Kháng sinh B-lactamin
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1 MB, 68 trang )
1
KHAÙNG SINH
β-LACTAMIN
Azetidin = β-lactamin
2
PHAÂN LOAÏI
3
PENAM = PENICILLIN
HN
S
azetidine-2-on
NH
Thiazolidine
N
S
Penam
+
O
O
N
S
COOH
H
HN
O
O
R
H
H
1
2
3
4
5
6
7
Penicillin
4
DAÃN CHAÁT PENAM
Penem : Khung penam, C
2
=C
3
Carbapenem : Khung penam, S Æ CH
2
, C
2
=C
3
Oxapenam : Khung penam, S Æ O (clavam)
N
O
COOH
H
HN
O
O
R
H
H
1
2
3
4
5
6
7
Oxapenam (clavan)
N
H
2
C
COOH
HN
O
O
R
H
H
1
2
3
4
5
6
7
Carbapenem
N
S
COOH
HN
O
O
R
H
H
1
2
3
4
5
6
7
Penem
5
CEPHEM = CEPHALOSPORIN
azetidine-2-on
NH
+
O
HN
S
dihydrothiazine
N
O
S
cephem
NH
N
O
O
R
1
H
H
1
5
S
3
4
6
7
COOH
R
2
6
DAÃN CHAÁT CEPHEM
Cephamycin : khung cephem, H
7
Æ OCH
3
Carbacephem : khung cephem, S
5
Æ C
Oxacephem : khung cephem, S
5
Æ O
N
NH
O
O
R
1
OCH
3
H
1
3
4
5
6
7
S
COOH
R
2
Cephamycin
N
NH
O
O
R
1
R
3
H
1
3
4
5
6
7
O
COOH
R
2
Oxacephem
N
NH
O
O
R
1
H
H
1
3
4
5
6
7
H
2
C
COOH
R
2
Carbacephem
7
MONOBACTAM
Voøng azetidin-2-on ñöùng rieâng reõ
N
NH
O
O
R
1
H
R
2
1
SO
3
H
R
3
8
CAÙC THUOÁC CHÍNH
Penicillins: penicillin G; penicillin V
methicillin; oxacillin
ampicillin; amoxicillin;
carbenicillin; ticarcillin
Cephalosporins: I: cephalexin; cephalothin
II: cefoxitin; cefaclor
III: cefotaxime; cefoperazone;
ceftriaxone
IV: cefepime
Mono β-lactam: imipenem; aztreonam
β-Lactamase inhibitors: sulbactam; clavulanic acid
9
HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN
N
O
COOH
H
HN
O
O
R
H
H
1
2
3
4
5
6
7
Penicillin
Hoạt tính kháng khuẩn của kháng
sinh họ β lactamin phụ thuộc vào:
Sự hiện diện của một chức có
tính acid trên N hoặc C
2
.
Sự hiện diện của một chức amid
khác có N gắn ở vòng azetidinon
Cấu dạng của 2 hoặc nhiều
carbon bất đối.
N
NH
O
O
R
1
H
H
1
3
4
5
6
7
S
COOH
R
2
N
NH
O
O
R
H
R
1
SO
3
H
R
2
10
HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN
Các kháng sinh họ β lactamin thể hiện tác động
diệt khuẩn do:
Ức chế những enzym tham gia vào quá trình
tổng hợp peptidoglycan (thành phần chính của
vách tế bào vi khuẩn).
Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi trùng,
gây tổn thương và giết chết vi trùng
11
CÔ CHEÁ KHAÙNG KHUAÅN
12
13
14
15
CÔ CHEÁ KHAÙNG KHUAÅN
16
CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
Vi khuẩn đề kháng β lactamin theo các cơ chế sau:
Đề kháng enzym:
vi khuẩn tiết ra β-lactamase, thủy phân vòng beta
lactam tạo những dẫn chất không hoạt tính.
Đề kháng không enzym:
thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào (VKgram
âm)
biến mất hoặc biến đổi các PBP (VK gram dương)
17
1. NHOÙM PENICILLIN
18
1.2. ĐẠI CƯƠNG
1929, Flemming ly trích benzyl penicillin (PNC-G)
1949, PNC-G được đưa vào sử dụng trong lâm sàng.
1957, thu 6APA, mở đầu cho các PNC bán tổng hợp.
19
DANH PHÁP
Danh pháp IUPAC
Amid- 6 của acid (2S, 5R, 6R-amino-6-dimethyl-3,3-
oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic.
Danh pháp thông dụng
Penicillin như là những amid của acid 6-amino
penicillanic (6- APA).
20
2.2. ĐIỀU CHẾ
2.2.1. Phương pháp sinh học
Từ nấm Penicillium notatum.
9 Penicillin G,
9 Penicillin V
Ngày nay bằng phương pháp đột biến (dùng tia X
hoặc tia cực tím), người ta có thể tạo được những
chủng Penicillium cho năng suất cao hơn so với
chủng cổ điển.
21
2.2. ĐIỀU CHẾ
2.2.2. Phương pháp bán tổng hợp
Từ 1950: BTH kháng được β lactamase, phổ rộng hơn.
22
Quá trình bán tổng hợp thường gồm 2 giai đoạn:
1. Giai đoạn tạo 6-APA:
Thủy phân benzyl penicillin bằng acylase
Thủy phân bằng hóa học dưới tác động của
dimethyl-diclorosilan (CH
3
)
2
SiCl
2
ở -40
o
C, tiếp
theo là sự thủy giải với n-butanol ở -40
o
C và thủy
giải nhanh ở 0
o
C.
2. Giai đoạn acyl hóa 6-APA
acyl hóa bằng acid clorid tương ứng có sự hiện diện
của triethylamin
23
N
S
COOH
H
HN
O
O
R
H
H
1
2
3
4
5
6
7
Penicillin
N
S
COOH
H
H
2
N
O
H
H
1
2
3
4
5
6
7
6-aminopenicillinic acid
B-condition = 1. Me
2
SiCl
2
2. n-Bu-OH, -40
o
C
3. H
2
O, 0
o
C
A- condition
B-condition
A-condition = Aclylase
N
S
COOH
H
HN
O
O
R
1
H
H
1
2
3
4
5
6
7
Penicillin
N
S
COOH
H
H
2
N
O
H
H
1
2
3
4
5
6
7
6-aminopenicillinic acid
R'COCl
,
Et
3
N
24
Tính chất hóa học
Tính acid
Tạo muối natri và kali
Tan trong nước, pha tiêm
Tạo muối với các amin:
Procain penicillin: tác động kéo dài 24-48 h,
Benethamin penicillin: tác động kéo dài 3-7 ngày,
Benzathin penicillin: tác động kéo dài 2-4 tuần.
Tạo thành những este, tiền chất của PNC có khả
năng phóng thích trở lại các kháng sinh này invivo.
25
Tính chất hóa học
Tính không bền của vòng beta lactam
N
S
O
NH
CH
3
COOH
H
CH
3
CR
O
OH
N
S
NH
CH
3
COOH
H
CH
3
CR
O
O
O
H
HN
S
C
NH
CH
3
COOH
H
CH
3
CR
O
O
O
-
CO
2
NHCR
O
CH
2
CH
3
H
COOH
CH
3
S
HN
Acid peniciloiic acid penilloic
pH ≥ 8: Ỉ mở vòng lactam tạo thành acid penicilloic,
tiếp tục quá trình decarboxyl để tạo acid penilloic.
