Baứi giaỷng vi sinh
Phaùm Huứng Vaõn
KHNG SINH
c chkhỏng
Enzyme phá huỷ
kháng sinh
Biến đổi cấu trúc đích
đối với kháng sinh
Thay đổi tính thấm
với kháng sinh
Thay đổi con
đường biến dưỡng
Đề kháng bằng tiết men phá
huỷ hay biến đổi kháng sinh
Men β-lactamase ở vi khuẩn Gram [+]
Tiết men β-lactamase ra ngoại bào
Chính vì vậy,
vi khuẩn Gram
[+] tiết β-
lactamse có
thể bảo vệ vi
khuẩn không
tiết β-lactamse
đồng nhiễm
với nó;
Vd điều trò
Penicillin thất
bại viêm họng
do liên cầu
Men β-lactamase ở vi khuẩn Gram [+]
 Có thể cảm ứng hay sản xuất liên tục

 Không kháng được các cephalosporin thế
hệ 2, các β-lactamase inhibitor
Men β-lactamase ở vi khuẩn Gram [-]
Vi khuẩn Gram [-]
kháng β-lactam
bằng cách tiết
men β-lactamase
vào khoảng giữa
màng ngoài và
vách peptidoglycan
Các lớp phân tử β-lactamases
Lớp Vi khuẩn β-lactamases
A
Bacteroides,
Klebsiella spp.,
Proteus vulgaris
Staphylococcal penicillinase
TEM, SHV penicillinases và các biến
thể ESBL của chúng,
CTX-M, PER và GES ESBLs
KPC, IMI và SME carbapenemases
B
S. maltophilia L1
Các flavobacteria
và Aeromonas spp.
IMP, VIM, SPM and GIM
carbapenemases
C Hầu hết Enterobacteriaceae
cảm ứng & đột biến giải ép
trong Enterobacter spp.,

C. freundii, M. morganii,
Serratia spp., kể cả P.
aeruginosa
CMY, LAT, FOX
D
Aeromonas spp., lam tràn ở
mức độ vết trong các vi khuẩn
không lên men
Các type OXA
Sửù tieỏn hoaự cuỷa -lactamases
β-lactams không tác động trên Gram [-]
Ampicillin tác động trên Gram [-]
Cephalosporin 2
nd
, 3
rd
, 4
th
β-lactamase
cổ điển (TEM-1..)
β-lactamase
AmpC giải ép
Kháng cephalosporin 3
rd
Kháng β-lactamase inhibitors
Nhạy với Cephalosporin 4
th
β-lactamase
AmpC cảm ứng
Kháng

cephalosporin 2
nd
ESBL
Kháng cephalosporin 3
rd
Nhạy β-lactamase inhibitors
Kháng cephalosporin 4
th
1960
1961
70’s
80’s
Cabapenems
• Trước 1960, các β-lactams không tác động được
trên Gram [-] vì không thấm qua kênh porin màng
ngoài
• Năm 1961, Ampicillin được sản xuất và có tác
động trên trực khuẩn Gram [-] vì qua được kênh
porin màng ngoài. Nhưng Ampicillin lại chọn lọc vi
khuẩn tiết TEM-1 (đến 1964 thì TEM-1 đã lan tràn
đến 30-60% trong E. coli và tỷ lệ nhỏ hơn ở các
loài khác)
• Thập niên 70 và 80, các β-lactams bền với
β-lactamase ra đời (cephalosporin 2
nd
rồi 3
rd
,
cephamycins, ức chế β-lactamase, carbapenems)
• Xuất hiện nhanh chóng β-lactamases lớp C có

thể cảm ứng được trên nhiễm sắc thể (AmpC)
và kháng cephalosporin 2
nd
.
• Các cephalosporin thế hệ 3 là chất cảm ứng yếu
cho AmpC và không bò AmpC thuỷ giải nên vẫn
còn tác dụng
• Sử dụng cephalosporin 3
rd
lại chọn lọc các đột
biến AmpC giải ép không cảm ứng (nguy cơ lên
đến 20% đối với nhiễm khuẩn huyết do
Enterobacter được điều trò bởi cephalosporin 3
rd
)
tạo ra các β-lactamases kháng được
cephalosporin 3
rd
.
• Đặc điểm các β-lactamase của đột biến AmpC
giải ép là: (1) kháng cephalosporin 3
rd
, (2) kháng
β-lactamase inhibitors, (3) nhạy cephalosporin 4
th
,
(4) nhạy với carbapenems
• Carbapenems gây cảm ứng mạnh cho AmpC
nhưng không bò AmpC phá huỷ và không chọn lọc
các đột biến AmpC giải ép không cảm ứng và

cũngkhôngbòβ-lactamase AmpC giải ép phá huỷ
• Cephalosporins 3
rd
tiếp tục chọn lọc vi khuẩn đột
biến gen β-lactamase kinh điển sản xuất β-
lactamase phổ rộng kháng cả cephalosporin 3
rd
và 4
th
Các lớp ESBL
Lớp Nguồn gốc Biến thể
TEM (A) Các đột biến TEM penicillinase,
nguồn gốc không rõ;
Các thay thế 1–7 amino-acid
Trên 100
SHV (A) Các đột biến SHV penicillinase,
ở K. pneumoniae thì xuất phát từ nhiễm sắc
thể; thay thế ≥ 1 amino-acid
Trên 50
CTX-M (A)
Ở Kluyvera spp. hầu hết hay tất cả các phân
lớp đều xuất phát từ nhiễm sắc thể, rồi được
chuyển động nhờ các trình tự chèn
Trên 40,
trong 5
phân lớp
VEB (A) Không rõ 3
PER (A) Không rõ 2
OXA-15 (D) Đột biến OXA-2, được biết từ lâu là
penicillinase có nguồn gốc không rõ

1
OXA-11, 14,
15, 16, 17 (D)
Đột biến OXA-10 (=PSE-2), được biết từ lâu là
penicillinase có nguồn gốc không rõ
Trên 5
ESBL – Nguồn gốc
(1) Gene trên plasmid, đột biến từ các gen sản
xuất β-lactamase kinh điển (TEM-1, SHV-1..)
(2) Còn nhạy với các β-lactamase inhibitors như
clavulanic acid, tazobactam
ESBL – Khaùng 3
rd
cephalosporin
MIC (mg/L)
ESBL
Cefotaxim Ceftazidim Imipenem
TEM – 1 0.12 0.25 0.25
TEM – 3 64 64 0.25
TEM – 10 0.5 16 0.25
TEM – 12 2 128 0.25
SHV – 1 0.12 0.25 0.25
SHV – 2 8 4 0.25
SHV – 5 64 128 0.25
CTX – M – 3 512 16 0.25
CTX – M – 15 512 256 0.25
Bush 1995, Poiret 2002
ESBL – Kháng 3
rd
và 4

th
cephalosporin trong điều trò
(1) In – vitro có chủng sản xuất ESBL còn nhạy
với một 3
rd
hay 4
th
cephalosporin nào đó
(2) Trong thực tế điều trò, hầu như thất bại khi
dùng 3
rd
hay 4
th
cephalosporin dù in – vitro
cho kết quả nhạy cảm
ESBL – Các kháng sinh khác
(1) Nhạy với carbapenems, cephamicins,
temocillin (cấu trúc gần giống nhau)
(2) Đi kèm với kháng Fluoroquinolones,
aminoglycosides và các kháng sinh khác
Bản chất của ESBL
(1) Gene trên plasmid, đột biến từ các gen sản
xuất β-lactamase kinh điển (TEM-1, SHV-1..)
(2) Do cephalosporins 3
rd
cảm ứng sản xuất ra
(3) Kháng tất cả β-lactams kể cả cephalosporin
3
rd
và 4

th
, aztreonam
(4) Đi kèm với kháng Fluoroquinolones,
aminoglycosides và các kgáng sinh khác
(5) Còn nhạy với β-lactamase inhibitor
(6) Nhạy với carbapenems, cephamicins,
temocillin (cấu trúc gần giống nhau)
β-lactamase inhibitors
(1)
9 Clavulanic acid, tazobactam, và
sulbactam. Sulbactam là yếu hơn hai loại
trên
9 Tất cả đều ức chế được β-lactamase của
vi khuẩn Gram [+].
9 Có hiệu quả thay đổi trên các β-lactamase
của vi khuẩn Gram [-]. Có thể ức chế được
ESBL, nhưng có một số ESBL kháng được
β-lactamase inhibitors
(2)
Clavulanic acid
 Kháng aminoglycoside bằng phosphorylation,
acetylation, adenylation
Streptomycin và kanamycin không còn tác dụng trên
VK Gram [-] vì sự đề kháng này
Trên các vi khuẩn, Amikacin là aminoglycoside
kháng được cơ chế này. Tuy nhiên P. aeruginosa
vẫn có thể kháng được amikacin bằng cơ chế trên.
 Kháng Chloramphenicol bằng acetyl
transferase. Kháng Erythromycin và kháng
Tetracycline vẫn có cơ chế của men biến đổi

kháng sinh
Taực ủoọng cuỷa men bieỏn ủoồi aminoglycosides
Đề kháng bằng biến đổi
cấu trúc đích
đối với kháng sinh
Có thể tạo nên ra kháng thuốc 1 cấp nếu chỉ
có 1 gen chòu trách nhiệm
Staphylococci kháng methicillin chòu trách nhiệm
do gen MecA, do vậy đã kháng Methicillin là
kháng các β-lactam khác, và kháng cả β-lactam+
β-lactamase inhibitor.
Có thể tạo ra kháng thuốc nhiều cấp nếu có
nhiều gen chòu trách nhiệm.
S. pneumoniae kháng penicillin là đề kháng nhiều
cấp: kháng thấp (PISP), khánng cao (PRSP). Vẫn
có thể dùng PNC liều cao để điều trò các trường
hợp nhiễm PISP nhẹ.
Đề kháng bằng thay đổi
đường biến dưỡng