7

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ TUYẾT

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
NHŨ TƢƠNG CURCUMIN SỬ DỤNG
CYCLODEXTRIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ TUYẾT
MÃ SINH VIÊN: 1401669

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

NHŨ TƢƠNG CURCUMIN SỬ DỤNG
CYCLODEXTRIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Dƣơng Thị Hồng Ánh
Nơi thực hiện :
1. Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành khóa luận này, đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và chân
thành nhất tới:
TS. Dƣơng Thị Hồng Ánh
Là người thầy đã tận tình hướng dẫn, động viên và tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình thực hiện khóa luận.
Và tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô, Ban giám hiệu nhà trường Đại
học Dược Hà Nội, những người đã dạy dỗ và chỉ bảo tôi tận tình trong suốt 5 năm học
tập tại trường.
Xin cảm ơn các thầy cô, anh chị kĩ thuật viên ở bộ môn Bào chế trường Đại học
Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa
luận.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị, bạn bè đã
luôn ở bên động viên, giúp đỡ tôi những lúc khó khăn trong quá trình học tập và
nghiên cứu để tôi có thể hoàn thành tốt khóa luận này.
Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 5 năm 2019
Sinh viên
Nguyễn Thị Tuyết


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .............................................................................................. 2
1.1. Tổng quan về curcumin .......................................................................................... 2
1.1.1. Nguồn gốc ....................................................................................................... 2
1.1.2. Công thức ........................................................................................................ 2
1.1.3. Tính chất vật lý, hóa học ................................................................................ 2
1.1.4. Độ ổn định ...................................................................................................... 3
1.1.5. Định tính, định lượng .................................................................................... 3
1.1.6. Tác dụng dược lý ............................................................................................ 4
1.1.7. Sinh khả dụng ................................................................................................. 4
1.2. Tổng quan về nhũ tƣơng ......................................................................................... 4
1.2.1. Định nghĩa ...................................................................................................... 4
1.2.2. Thành phần nhũ tương .................................................................................. 4
1.3. Một số hƣớng nghiên cứu bào chế nhũ tƣơng gần đây ........................................ 5
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................ 13
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị ........................................................................................ 13
2.1.1. Nguyên liệu ................................................................................................... 13
2.1.2. Thiết bị .......................................................................................................... 13
2.2. Nội dung nghiên cứu.............................................................................................. 13
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ...................................................................................... 14
2.3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa độ hấp thụ và
nồng độ dung dịch curcumin ................................................................................. 14
2.3.2. Phương pháp bào chế ................................................................................... 14


2.3.3. Phương pháp đánh giá đặc tính hệ nhũ tương curcumin sử dụng và
không sử dụng cyclodextrin ................................................................................... 17
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ...................................... 20
3.1. Kết quả xây dựng đƣờng chuẩn biểu thị mối tƣơng quan giữa độ hấp thụ
quang và nồng độ dung dịch curcumin ...................................................................... 20
3.1.1. Kết quả xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa độ hấp thụ

quang và nồng độ dung dịch curcumin trong EtOH tuyệt đối ............................. 20
3.1.2. Kết quả xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa độ hấp thụ
quang và nồng độ dung dịch curcumin trong dung dịch EtOH: nước tỷ lệ
7:3(tt/tt) .................................................................................................................... 21
3.2. Kết quả khảo sát xây dựng công thức nhũ tƣơng trắng .................................... 23
3.2.1. Bào chế nhũ tương trắng sử dụng β-cyclodextrin không sử dụng chất
diện hoạt .................................................................................................................. 23
3.2.2. Bào chế nhũ tương trắng sử dụng chất diện hoạt không sử dụng
cyclodextrin ............................................................................................................. 24
3.2.3. Bào chế nhũ tương trắng sử dụng chất diện hoạt và β-cyclodextrin ......... 24
3.3. Kết quả khảo sát xây dựng công thức nhũ tƣơng curcumin ............................. 25
3.3.1. Bào chế nhũ tương curcumin sử dụng chất diện hoạt không sử dụng
cyclodextrin ............................................................................................................. 25
3.3.2. Bào chế nhũ tương curcumin sử dụng chất diện hoạt và β- cyclodextrin. 25
3.3.3. Bào chế nhũ tương curcumin sử dụng chất diện hoạt và -cyclodextrin . 36
3.4. Đánh giá một số đặc tính của hệ nhũ tƣơng curcumin sử dụng cyclodextrin
với công thức đƣợc lựa chọn ........................................................................................ 39
3.4.1. Kết quả hình thái và kích thước nhũ tương với công thức được lựa chọn
bằng kính hiển vi điện tử truyền qua Tem (Transmission electron microscope) 39
3.4.2. Kết quả đo KTTP và PDI của công thức lựa chọn ..................................... 40
3.4.3. Kết quả đo độ nhớt........................................................................................ 40
3.4.4. Kết quả định lượng hàm lượng dược chất toàn phần ................................ 40


3.4.5. Kết quả đánh giá khả năng giải phóng in vitro của curcumin trong nhũ
tương với công thức được lựa chọn....................................................................... 40
ĐỀ XUẤT VÀ KIẾN NGHỊ
PHỤ LỤC



DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Curcumin

CUR

Cyclodextrin

CD

Cyclodextrin-curcumin

CDC

Chất diện hoạt

CDH

Dầu trong nước

D/N

Dầu trong nước

N/D

Methanol

MeOH


Ethanol

EtOH

Thể tích/ thể tích

tt/tt

Khối lượng/ khối lượng

kl/kl

Khối lượng/thể tích

kl/tt

Vừa đủ

vđ

Kích thước tiểu phân

KTTP

Kích thước tiểu phân trung bình

KTTPTB

Polydiversity index – chỉ số đa phân tán


PDI

Tween 80

Tw


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Thành phần công thức cơ bản nhũ tương trắng ............................................15
Bảng 2.2. Thành phần công thức cơ bản bào chế nhũ tương CUR ............................... 15
Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của các dung dịch chuẩn CUR trong môi trường EtOH
tuyệt đối ......................................................................................................................... 21
Bảng 3.2. Độ hấp thụ quang của các dung dịch chuẩn CUR trong dung dịch EtOH:
nước tỷ lệ 7:3 (tt/tt) ........................................................................................................22
Bảng 3.3. Thành phần các công thức nhũ tương trắng sử dụng β-CD không sử dụng
chất diện hoạt .................................................................................................................23
Bảng 3.4. Thành phần công thức nhũ tương trắng sử dụng chất diện hoạt không sử
dụngCD .......................................................................................................................... 24
Bảng 3.5. Thành phần công thức nhũ tương trắng sử dụng CDH và β-CD và nhũ tương
trắng sử dụng CDH ........................................................................................................24
Bảng 3.6. Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng CDH không sử dụng CD..25
Bảng 3.7. Thành phần công thức nhũ tương curcumin sử dụng β-cyclodextrin với các
loại pha dầu khác nhau ..................................................................................................26
Bảng 3.8. Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng β-CD với pha dầu là dầu
thực vật sử dụng nồng độ Tw khác nhau .......................................................................27
Bảng 3.9. Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng β-CD với pha dầu là dầu
hướng dương sử dụng nồng độ Tw khác nhau .............................................................. 29
Bảng 3.10. Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng β-CD với pha dầu là dầu
lạc sử dụng nồng độ Tw khác nhau ...............................................................................30
Bảng 3.11. Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng β-CD với pha dầu là dầu

thực vật sử dụng nồng độ β-CD khác nhau ...................................................................31
Bảng 3.12. Kết quả đo độ nhớt của nhũ tương CUR với các nồng độ β-CD khác nhau
.......................................................................................................................................32
Bảng 3.13. Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng β-CD với pha dầu là dầu
hướng dương sử dụng nồng độ β-CD khác nhau .......................................................... 34
Bảng 3.14. Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng β-CD với pha dầu là dầu
lạc sử dụng nồng độ β-CD khác nhau ...........................................................................35
Bảng 3.15. Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng -CD với pha dầu là dầu
thực vật sử dụng nồng độ Tw khác nhau .......................................................................36


Bảng 3.16. Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng -CD với pha dầu là dầu
thực vật sử dụng nồng độ -CD khác nhau ...................................................................37
Bảng 3.17. Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng -CD hoặc β-CD ...........38
Bảng 3.18. Thành phần và khối lượng của công thức nhũ tương CUR được lựa chọn 39


DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của curcumin ....................................................................2
Hình 1.2. Dạng hỗ biến ceto-enol của curcumin ............................................................ 3
Hình 1.3. Các loại nhũ tương (a) Nhũ tương quy ước (b) Nhũ tương nhiều lớp (c) Nhũ
tương ổn định nhờ chất rắn dưới dạng hạt nhỏ (d) Nhũ tương nano kích thước 50-200
nm. ...................................................................................................................................7
Hình 1.4. Sơ đồ mô tả sự ổn định của nhũ tương D/N phụ thuộc vào nồng độ của CDs
trong pha nước .................................................................................................................8
Hình 1.5. Hình thái của phức hợp cộng hợp -CD–tetradecan (I) và β-CD–tetradecan
(II) được quan sát bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM)................................................9
Hình 1.6. Cấu trúc hình cầu của phức hợp cộng hợp -CD- tetradecan (a) Quá trình
hình thành các cấu trúc hình cầu (b) Cùng một mẫu sau 15 phút trên lam kính. ..........10
Hình 1.7. Hình ảnh siêu nhỏ của nhũ tương (a) n- dodecan/-CD trong nước, (b) ndodecan/β-CD trong nước, (c) n- dodecan/-CD trong nước. .......................................12

Hình 3.1. Phổ hấp thụ UV – VIS của dung dịch curcumin trong EtOH tuyệt đối .......20
Hình 3.2. Đồ thị thể hiện mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ của dung dịch
CUR trong EtOH tuyệt đối ............................................................................................ 21
Hình 3.3. Phổ hấp thụ UV – VIS của dung dịch curcumin trong dung dịch EtOH:
nước tỷ lệ 7:3 (tt/tt) ........................................................................................................22
Hình 3.4. Đồ thị thể hiện mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ của dung dịch
CUR trong dung dịch EtOH: nước tỷ lệ 7:3 (tt/tt) ......................................................... 23
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI của các mẫu nhũ tương với loại pha dầu
khác nhau ....................................................................................................................... 26
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi KTTPTB của nhũ tương curcumin bào chế với
các loại pha dầu khác nhau ............................................................................................ 26
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI của các mẫu nhũ tương bào chế với nồng
độ CDH khác nhau sử dụng pha dầu là dầu thực vật. ...................................................28
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI của các mẫu nhũ tương bào chế với nồng
độ CDH khác nhau với pha dầu là dầu hướng dương. ..................................................29
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI của các mẫu nhũ tương với nồng độ CDH
khác nhau với pha dầu là dầu lạc. ..................................................................................30


Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI của các mẫu nhũ tương có nồng độ βCD khác nhau với pha dầu là dầu thực vật ....................................................................31
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi về KTTPTB của nhũ tương CUR với nồng độ
β-CD khác nhau trong một tháng ở điều kiện thường ...................................................32
Hình 3.12. Phần trăm giải phóng dược chất của mẫu nhũ tương CUR sử dụng và
không sử dụng β-CD......................................................................................................33
Hình 3.13. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI có nồng độ β-CD khác nhau với pha dầu
là dầu hướng dương .......................................................................................................34
Hình 3.14. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI của nhũ tương có nồng độ β-CD khác
nhau với pha dầu là dầu lạc ........................................................................................... 35
Hình 3.15. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI của nhũ tương sử dụng -CD với nồng
độ Tw khác nhau với pha dầu là dầu thực vật. .............................................................. 36

Hình 3.16. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI của nhũ tương với nồng độ - CD khác
nhau với pha dầu là dầu thực vật ...................................................................................37
Hình 3.17. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi về KTTPTB của nhũ tương CUR hoặc sử
dụng -CD hoặc β-CD trong một tháng ở điều kiện thường ........................................38
Hình 3.18. Hình thái nhũ tương bào chế theo công thức được lựa chọn qua kính hiển
vi điện tử truyền qua TEM. ........................................................................................... 40
Hình 3.19. KTTP và PDI của công thức lựa chọn....................................................... 40
Hình 3.20. Phần trăm giải phóng dược chất của mẫu nhũ tương CUR công thức được
lựa chọn ......................................................................................................................... 41


ĐẶT VẤN ĐỀ
Curcumin là một chất polyphenol có trong tinh bột nghệ (Curcuma longa) cùng
với ba dạng khác là demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin và cyclocurcumin
được gọi chung là curcuminoid, là một trong những Dược phẩm được nghiên cứu rộng
rãi và đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng được thực hiện chứng minh hiệu quả tiềm
năng của nó [20], [34], [18]. Mặc dù curcumin có hiệu quả chống lại một số bệnh tiềm
năng, tuy nhiên gặp phải một số thách thức để đạt được những lợi ích tiềm năng đó [5].
Độ ổn định hóa học của curcumin phụ thuộc vào môi trường phân tử, sự phân hủy hóa
học xảy ra nhanh hơn trong môi trường nước so với môi trường dầu, trong môi trường
kiềm và trung tính so với môi trường acid [24], [34]. Vì thế các nhà khoa học đã chỉ ra
rằng nhũ tương giúp cải thiện độ ổn định và sinh khả dụng của curcumin thân dầu [5].
Nhũ tương sử dụng chất rắn dưới dạng hạt nhỏ là các nhũ tương không có chất hoạt
động bề mặt, được ổn định bởi các hạt chất rắn [39], [12]. Vì vậy nhũ tương ổn định
nhờ chất rắn dưới dạng hạt nhỏ thu hút được nhiều sự chú ý do chất hoạt động bề mặt
thường gây ra tác dụng phụ (dị ứng, tan máu, vấn đề môi trường) [12]. Ngoài ra, một
trong những ưu điểm chính của nhũ tương sử dụng chất rắn dưới dạng hạt nhỏ là ổn
định hơn các loại khác nhũ tương khác vì sự hấp phụ của các hạt rắn trên ở bề mặt
phân cách hai pha không thuận nghịch [37]. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng
cyclodextrin có thể hình thành phức hợp hoạt động hoặc vi tinh thể lắp ráp tại bề mặt

phân cách pha nước dầu để ổn định nhũ tương. Mặc dù số lượng bằng sáng chế chứng
minh cyclodextrin có tác dụng ổn định trong nhũ tương, nhưng có rất ít bài báo khoa
học trình bày kĩ lưỡng về chủ đề này [11].
Vì vậy đề tài “Nghiên cứu bào chế nhũ tương curcumin sử dụng
cyclodextrin ”được thực hiện với những mục tiêu sau:
1. Xây dựng công thức nhũ tương curcumin sử dụng cyclodextrin.
2. Đánh giá các đặc tính của nhũ tương curcumin sử dụng cyclodextrin.

1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về curcumin
1.1.1. Nguồn gốc
Curcumin, hay diferuloylmethan, là một chất polyphenol hoạt động sinh học
trong rễ của cây Curcuma longa (nghệ) và trong các loài Curcuma spp. Khác[4].
Trong tự nhiên, curcumin là thành phần chính của curcuminoid. Curcuminoid là hỗn
hợp gồm 3 thành phần trong đó curcumin chiếm khoảng 77%, demethoxycurcumin
chiếm khoảng 17% và bisdemethoxycurcumin chiếm khoảng 3% [36].
1.1.2. Công thức
 Công thức phân tử: C12H20O6
 Khối lượng phân tử: 368,38
 Tên khoa học: 1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion.
 Công thức cấu tạo:

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của curcumin
1.1.3. Tính chất vật lý, hóa học
 Đặc tính lý học
 Hình thức: bột kết tinh hoặc vô định hình màu vàng.
 Độ tan: curcumin ít tan trong nước (độ tan 11 ng/ml trong môi trường pH 5,5)

[32], tan một phần trong MeOH, tan tốt trong aceton, dimethylsulfoxyd, EtOH
và cloroform [36].
 Nhiệt độ nóng chảy 183ºC [17].
 Dạng thù hình: curcumin kết tinh ở ba dạng thù hình, dạng 1 tồn tại dạng cấu
trúc tinh thể đơn tà, dạng 2 và 3 tồn tại ở dạng cấu trúc tinh thể trục thoi. Về
hình thái tiểu phân, tiểu phân curcumin dạng đơn tà có hình kim, còn dạng trục
thoi có hình thái tiểu phân giống hạt gạo hoặc hình cầu. Ngoài ra, curcumin còn
có thể ở dạng vô định hình [38].
2


 Dung dịch curcumin trong MeOH hấp thụ ánh sáng cực đại tại bước sóng 430
nm và dung dịch curcumin trong aceton hấp thụ ánh sáng cực đại tại bước sóng
khoảng 425-420 nm [1].
 Đặc tính hóa học
 Curcumin có tính acid, pKa của curcumin lần lượt là 7,8; 8,5 và 9,0 [33].
 Dung dịch curcumin có màu vàng tại pH 2,5 – 7 và màu đỏ ở pH > 7 [17].
 Curcumin là một hợp chất tautome tồn tại ở hai dạng enol và ceton (hình 1.6).
 Sự chuyển dạng phụ thuộc vào pH. Dạng bis-ceto tồn tại chủ yếu trong môi
trường acid và trung tính, còn dạng enol chiếm ưu thế trong môi trường kiềm
[36].

Hình 1.2. Dạng hỗ biến ceto-enol của curcumin
1.1.4. Độ ổn định
Tại pH kiềm, curcumin kém ổn định. Trong môi trường acid, sự phân hủy của
curcumin chậm hơn, khoảng dưới 20% curcumin phân hủy trong 1 giờ [36].
Khi tiếp xúc với ánh sáng, curcumin bị phân hủy và thoái hóa thành anilin, acid
vanillic, aldehyde ferulic và acid ferulic [36].
1.1.5. Định tính, định lượng
Theo chuyên luận “Curcuminoids” của Dược điển Mỹ USP 39, để định tính, có

thể dựa vào vị trí và màu sắc của các vết curcumin, demethoxycurcumin và
bisdemethoxycurcumin so với chuẩn trong phương pháp sắc ký lớp mỏng hoặc căn cứ
vào vị trí của các pic sắc ký trong phương pháp HPLC. Hàm lượng các thành phần
curcumin, demethoxycurcumin và bisdemethoxycurcumin trong nguyên liệu
curcuminoid và trong chế phẩm bào chế chứa curcuminoid có thể định lượng bằng
phương pháp HPLC [30].
Riêng đối với curcumin, hàm lượng curcumin trong các chế phẩm bào chế và
trong môi trường thử độ hòa tan, thử giải phóng có thể định lượng bằng phương pháp
quang phổ hấp thụ UV- VIS hoặc HPLC [31].
3


1.1.6. Tác dụng dược lý
Trong một số nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy CUR có tác dụng
chống oxi hóa, chống viêm và chống ung bướu...Ngoài ra, CUR còn có tác dụng tiềm
năng với hầu hết bệnh mạn tính bao gồm cả ung thư, thần kinh, tim mạch, bệnh phổi
[8] [35].
1.1.7. Sinh khả dụng
Curcumin có SKD đường uống thấp, và là nguyên nhân chính dẫn đến việc bị
hấp thu kém, bị chuyển hóa và đào thải nhanh. Trong nghiên cứu trên chuột nhắt trắng
của Yang và các cộng sự, nồng độ tối đa curcumin trong huyết tương chuột cống sau
khi uống liều 500 mg/kg là 0,06 ± 0,01 μg/ml, chứng tỏ SKD đường uống chỉ khoảng
1% [41].
Thách thức chính trong việc vận chuyển curcumin hiệu quả trong cơ thể con
người là CUR là một hợp chất có tính thân dầu cao, sự hấp thu hạn chế. Ngoài độ tan
trong nước kém, tỷ lệ thoái hóa chuyển hóa tương đối cao trong cơ thể người, sản
phẩm cuối cùng của quá trình trao đổi chất không có hoạt tính và đào thải nhanh khỏi
cơ thể làm giảm khả dụng sinh học của curcumin [7]. Để vượt qua những thách thức
này và cải thiện khả dụng sinh học của curcumin khi ăn, nhiều nghiên cứu đã cố gắng
gói gọn curcumin sử dụng các hệ thống phân phối, chẳng hạn như hydrogel [19], hạt

nano [10] và liposome [21]. Đặc biệt, các nhà khoa học đã chỉ ra rằng nhũ tương có thể
là khuôn mẫu dễ dàng để gói gọn curcumin thân dầu và cải thiện độ ổn định và sinh
khả dụng của nó [5].
1.2. Tổng quan về nhũ tƣơng
1.2.1. Định nghĩa
Nhũ tương là một hệ phân tán cơ học vi dị thể được hình thành từ hai chất lỏng
không đồng tan, trong đó một chất lỏng là pha phân tán (pha nội, pha không liên tục)
được phân tán vào chất lỏng thứ hai là môi trường phân tán (pha ngoại, pha liên tục)
dưới dạng các tiểu phân cơ học có kích thước từ 0,1 đến hàng chục micromet [2].
1.2.2. Thành phần nhũ tương
Thành phần của tất cả nhũ tương nói chung và nhũ tương thuốc nói riêng gồm
hai pha: pha phân tán và môi trường phân tán. Các nhũ tương có tỷ lệ pha phân tán so
với môi trường phân tán rất thấp, chỉ cần phối hợp pha phân tán và môi trường phân
tán với lực gây phân tán rất nhỏ cũng có thể tạo nhũ tương. Nhưng đối với các nhũ
4


tương thuốc (và các loại nhũ tương khác- mỹ phẩm, thực phẩm...) trong thực tế, tỷ lệ
pha phân tán rất cao muốn hình thành được nhũ tương và giữ được độ ổn định của
chúng trong thời gian ấn định, ngoài hai pha của nhũ tương cần phải có thành phần thứ
ba, là các chất nhũ hóa- ổn định [2].
1.3. Một số hƣớng nghiên cứu bào chế nhũ tƣơng gần đây
Trên thế giới có rất nhiều công trình nghiên cứu bào chế các chế phẩm dưới
dạng nhũ tương để ổn định dược chất. Một số hướng nghiên cứu bào chế nhũ tương
gần đây cụ thể như sau.
Nhũ tƣơng quy ƣớc: Nhũ tương quy ước có bán kính giọt trung bình trong
khoảng 0,2- 100m (Hình 1.3a). Chúng là hệ không ổn định về nhiệt động và có xu
hướng bị đục hoặc mờ đục khi chúng tán xạ ánh sáng vì kích thước giọt tương tự bước
sóng ánh sáng. Kích thước giọt chủ yếu được xác định bởi pha dầu, vì độ dày của lớp
phân cách pha (1-15nm) nhỏ hơn nhiều so với bán kính (r) của giọt dầu (δ << r). Lớp

phân cách pha thường được tạo thành từ các chất hoạt động bề mặt (ví dụ: Tween (este
polyethoxylated sorbitan hoặc polysorbates), Spans (este sorbitan), polyoxyetylen
(sorbitan monolaurat, monooleat và monopalmitat) hoặc một lớp của biopolyme (ví
dụ: protein sữa (casein, whey protein), protein thực vật (protein đậu, protein đậu nành
và polysacarid). Phương pháp bào chế nhũ tương quy ước thường sử dụng thiết bị trộn
cắt tốc độ cao hoặc đồng nhất hai giai đoạn để đồng nhất hóa hai pha không tan vào
nhau [5].
Nhũ tƣơng nhiều lớp: Một nhũ tương nhiều lớp bao gồm các giọt nhũ tương
tĩnh điện ổn định bằng các lớp chất nhũ hóa tích điện xen kẽ (Hình 1.3b). Trong những
năm gần đây, đã có mối quan tâm ngày càng tăng trong việc sử dụng phương pháp
lắng đọng tĩnh điện từng lớp để hình thành cấu trúc nhũ tương đa lớp. Trong phương
pháp này, nhiều chất điện phân tích điện được hấp thụ qua lực hút tĩnh điện lên bề mặt
giọt tích điện trái dấu. Nhiều lớp có thể được hình thành bởi sự hấp phụ xen kẽ của các
chất điện phân tích điện trái dấu hoặc các chất nhũ hóa tích điện dẫn đến hình thành
cấu trúc nhiều lớp tại bề mặt phân cách [15].
Nhũ tƣơng nano: Bán kính giọt nhũ tương trung bình trong khoảng từ 50 đến
200 nm (Hình 1.3c). Chúng có xu hướng trong suốt hoặc hơi đục và có độ ổn định tốt
hơn so với nhũ tương quy ước do kích thước giọt rất nhỏ. Nhìn chung, thành phần chủ
yếu của các giọt nhũ tương được cấu thành bởi lớp chất nhũ hóa vì độ dày của lớp chất
5


nhũ hóa tương tự như bán kính của giọt dầu [29]. Phương pháp chế tạo các hạt nano
nhũ tương thường được phân loại là phương pháp sử dụng năng lượng cao và năng
lượng thấp, bao gồm hai giai đoạn: giai đoạn tiền nhũ hóa và nhũ hóa. Phương pháp sử
dụng năng lượng cao bao gồm sử dụng một thiết bị khuấy trộn tốc độ cao, thiết bị
đồng nhất áp suất cao...[29]. Những thiết bị cơ học này có khả năng tạo ra lực phá vỡ
dữ dội phá vỡ pha dầu thành những giọt nhỏ. Các phương pháp sử dụng năng lương
thấp bao gồm phương pháp đảo pha và pha trộn dung môi [29]. Trong các phương
pháp này, sự hình thành tự phát của những giọt dầu nhỏ trong hệ thống nhũ hóa hỗn

hợp dầu- nước được hình thành, khi điều kiện môi trường bị thay đổi.
Nhũ tƣơng sử dụng chất rắn dƣới dạng hạt nhỏ: Nhũ tương được ổn định
bởi các hạt rắn được hấp phụ không thuận nghịch vào bề mặt phân cách pha dầu-nước
(Hình 1.3c) [6], [13], [14]. Các hạt này tập trung tại bề mặt phân cách pha nên có kích
thước trung bình nhỏ hơn ít nhất 10 đến 100 lần so với kích thước giọt nhũ tương để
đạt được độ ổn định. Cơ chế ổn định nhũ tương sử dụng chất rắn dạng hạt nhỏ khác
với cơ chế tạo nhũ nhũ tương quy ước. Trong một nhũ tương quy ước, chất hoạt động
bề mặt hoặc biopolyme với tính chất lưỡng tính tạo sự ổn định động học cho các giọt
bằng cách giảm sức căng bề mặt và bằng cách tạo ra lực đẩy tĩnh điện hoặc cản trở
không gian giữa các giọt. Khi so sánh với nhũ tương quy ước, sự hấp phụ không thuận
nghịch của các hạt tạo ra một hàng rào cơ học trong nhũ tương sử dụng chất rắn dưới
dạng hạt nhỏ, điều đó tạo ra sự ổn định vật lý lâu dài chống lại sự kết hợp và hiện
tượng Ostwald ripening. Các hạt rắn trong nhũ tương sử dụng chất rắn dưới dạng hạt
nhỏ thể hiện tính thấm một phần với cả pha dầu và nước. Tùy thuộc vào mức khả năng
thấm của chúng trong một trong các pha và vị trí tại bề mặt phân cách pha được xác
định bởi góc tiếp xúc của hạt (θ), chúng có thể ổn định tạo nhũ tương D/N hoặc nhũ
tương N/D [13], [14], [15]. Nếu góc tiếp xúc nhỏ hơn 90º (θ <90º) hạt sẽ thấm tốt
hơn bởi pha nước, thuận lợi cho sự hình thành của D/N nhũ tương và ngược lại. Nhũ
tương sử dụng chất rắn dạng hạt nhỏ có một số ưu điểm so với nhũ tương ổn định bởi
chất hoạt động bề mặt. Những ưu điểm này là (1) tránh hoặc giảm ô nhiễm môi trường
do một số chất hoạt động bề mặt, (2) ảnh hưởng tối thiểu của pH, muối hoặc nhiệt độ
đến độ ổn định nhũ tương, (3) dễ dàng kiểm soát độ nhớt [3]. Khái niệm về nhũ tương
sử dụng chất rắn dưới dạng hạt nhỏ đã có mặt trong các sản phẩm của ngành thực
phẩm từ lâu, như dưới dạng nhũ tương sữa đồng nhất và hoàn nguyên (dầu trong nước
6


(D/N) được ổn định bởi micell casein) [14], nhưng chỉ gần đây số lượng nghiên cứu về
các tính chất của các hạt tại bề mặt phân cách trong nhũ tương D/N ngày càng tăng [5].


Hình 1.3. Các loại nhũ tương (a) Nhũ tương quy ước (b) Nhũ tương nhiều lớp (c) Nhũ
tương ổn định nhờ chất rắn dưới dạng hạt nhỏ (d) Nhũ tương nano kích thước 50-200
nm.
Cyclodextrin tự nhiên là một oligome tuần hoàn của α-D-glucopyranose, được
đặt tên là α-, β- và -CD tương ứng với số lượng đơn vị glucopyranose chúng có trong
cấu trúc. Một phân tử CD thường có hình dạng hình nón cụt nông với các nhóm
hydroxyl glucose đối diện với phần cuối bên ngoài của phân tử và khoang kỵ nước lớn
có thể đóng vai trò là vật chủ của các phân tử hòa tan trong nước [25]. CD không chỉ
tương thích sinh học và không độc hại, CD còn là một chất ổn định nhũ tương với tiềm
năng sử dụng trong thực phẩm, Dược phẩm, và chăm sóc da. Các nghiên cứu trước
đây đã chỉ ra rằng CDs có thể hình thành phức hợp hoạt động hoặc các vi tinh thể được
lắp ráp tại bề mặt phân cách pha nước dầu để ổn định nhũ tương sử dụng chất rắn dưới
dạng hạt nhỏ [27]. Việc sử dụng cyclodextrin trong công thức nhũ tương cho phép
giảm một lượng lớn chất diện hoạt cần thiết thông thường để ổn định nhũ tương.

7


Hình 1.4. Sơ đồ mô tả sự ổn định của nhũ tương D/N phụ thuộc vào nồng độ của CDs
trong pha nước
Mặc dù có một số lượng bằng sáng chế về độ ổn định của nhũ tương khi sử
dụng CD, nhưng có rất ít bài báo khoa học trình bày kĩ lưỡng về chủ đề này [11].
Baghali G. Mathapa và Vesselin N. Paunov tiến hành nghiên cứu hệ tự lắp ráp
phức hợp cộng hợp của dầu và cyclodextrin tại bề mặt phân cách pha dầu nước. Mặc
dù -CD và β-CD không có khả năng hoạt động trên bề mặt phân cách pha, nhưng
chúng tạo thành các phức hợp cộng hợp với các phân tử dầu mạch thẳng tại bề mặt
phân cách pha dầu- nước có vai trò tương tự như chất hoạt động bề mặt. Bằng phương
pháp đo sức căng bề mặt dầu- nước và sức căng giữa nước- không khí, các tác giả
chứng minh khả năng hoạt động bề mặt thực sự đã được hình thành tại bề mặt phân
cách D/N khi có sự xuất hiện của CD trong dung dịch nước. Các tinh thể hình que

giống như tinh thế được hình thành ở nồng độ CD cao (10 mM) [28].
Các tác giả đã tạo ra các vi tiểu phân hình que này bằng cách phân tán 10 mL
tetradecan trong 10 mL dung dịch nước của -CD hoặc β-CD tại nồng độ 10 mM. Sau
đó, đồng nhất hóa hai pha lỏng ở tốc độ 11 000 vòng/ phút trong 20 giây với Ultra
Turrax. Hình thái của tinh thể hình que CD–tetradecan (- và β-) được quan sát bằng
hình ảnh kính hiển vi điện tử quét đã cho thấy sự khác biệt hình dạng và kích thước
của các vi tinh thể này phụ thuộc vào loại CD được sử dụng. Hình thái của phức hợp
-CD–tetradecan có dạng lamela giống hình tấm và que trong khi phức hợp β-CD–
tetradecan ngắn hơn và không hình thành cấu trúc tấm.

8


Hình 1.5. Hình thái của phức hợp cộng hợp -CD–tetradecan (I) và β-CD–tetradecan
(II) được quan sát bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM)
Tóm lại, các tác giả đã chứng minh được sự tự hình thành của mật độ lớn các
lớp hấp phụ vi tinh thể phức hợp cộng hợp CD- tetradecan tại bề mặt phân cách pha
dầu- nước. Với nhũ tương chứa pha dầu có tỷ lệ lớn, hiện tượng này dẫn đến hình
thành nhũ tương D/N sử dụng chất rắn dưới dạng hạt nhỏ ổn định bởi các tinh thể trên,
trong khi tỷ lệ pha dầu thấp, pha dầu sẽ hòa tan hoàn toàn ở dưới dạng phức hợp vi
tinh thể [28].
Cũng trong nghiên cứu này, Baghali G. Mathapa và cộng sự đã nghiên cứu ảnh
hưởng của nhiệt độ đến các tinh thể hình que của -CD-tetradecan. Tiến hành phân tán
10 l tetradecan trong 10 ml dung dịch -CD nồng độ 10 mM. Sau đó, chia mẫu vừa
bào chế thành 4 ống, mỗi ống sau đó được ngâm và đun nóng trong 15 phút trong một
bể điều nhiệt nhiệt độ cụ thể 30, 50, 65 và 85ºC và quan sát sự thay đổi hình thái bằng
kính hiển vi quang học truyền qua, những tinh thể hình que tan rã khi nhiệt độ tăng lên
do phá vỡ liên kết hydro. Trên 80ºC, các tinh thể gần như tan hoàn toàn. Tuy nhiên,
ngay sau khi hạ xuống nhiệt độ phòng, quan sát thấy một số các thanh siêu nhỏ tự lắp
ráp thành hình cầu trên lam kính. Sau 15 phút, cấu trúc hình cầu đã lớn hơn so với

trước đó hình 1.6.

9


Hình 1.6. Cấu trúc hình cầu của phức hợp cộng hợp -CD- tetradecan (a) Quá trình
hình thành các cấu trúc hình cầu (b) Cùng một mẫu sau 15 phút trên lam kính.
Vì vậy, việc sử dụng nhiệt để chuyển cấu trúc dạng tấm sang hình cầu của CD đã mở ra một con đường mới trong việc tạo ra các ứng dụng mới khi sử dụng CD như chất hoạt động bề mặt [28].
Năm 2007, Kaname HASHIZAKI cùng cộng sự đã bào chế và nghiên cứu cơ
chế hình thành nhũ tương n-alkanol /nước sử dụng -cyclodextrin (-CD) làm chất
nhũ hóa. Nhũ tương đã được chuẩn bị như sau: các nồng độ -CD (nồng độ: 2,5-10,0
kl/tt %) và n-alkanol được đặt trong các ống nghiệm có nắp vặn và bịt kín. Các ống
nghiệm được làm ấm ở 25°C trong 10 phút và trộn kỹ trong 4 phút tại 2500 vòng/phút
bằng máy trộn Votex. Từ những kết quả thu được, các tác giả đề xuất hai điều kiện cần
thiết để ổn định nhũ tương bằng phức hợp kết tủa n-alkanol/-CD. Thứ nhất, các phức
hợp kết tủa n-alkanol/ -CD sẽ hấp thụ lên bề mặt phân cách pha dầu nước và tạo
thành một màng dày đặc trên bề mặt pha phân tán. Thứ hai các phức hợp kết tủa nalkanol/-CD cần hình thành cấu trúc mạng ba chiều trong pha phân tán [22]. Binks
cùng cộng sự đã kết luận mối quan hệ giữa góc tiếp xúc (ow) của các hạt rắn và loại
nhũ tương (D/N hoặc N/D). Đó là, các hạt rắn có ow thấp (ow < 90 °) sẽ được có xu
hướng ổn định nhũ tương D/N. Mặt khác, các hạt rắn có ow cao (90 ° < ow) ổn định
nhũ tương N/D [9]. Trong nghiên cứu này, góc tiếp xúc của kết tủa phức hợp nalkanol/ -CD không được đo, nhưng tác giả cho rằng các góc tiếp xúc của các phức
10


chất kết tủa nhỏ hơn 90° vì nhũ tương loại D/N đã hình thành trong tất cả trường hợp.
Tác giả đã kết luận rằng các nhũ tương n-alkanol/ nước mà sử dụng -CD là một loại
nhũ tương sử dụng chất rắn dưới dạng hạt nhỏ [22].
Motoki Inoue và cộng sự đã nghiên cứu bào chế và đặc tính nhũ tương của nankan / nước được ổn định bởi cyclodextrin. Những tác giả này đã so sánh sự ổn định
của các nhũ tương ổn định bởi ba loại CD bằng cách đo góc tiếp xúc của các kết tủa
với bề mặt phân cách pha. Tất cả ba kết tủa CD cho thấy các góc tiếp xúc nhỏ hơn 90º

trong đó giảm dần theo thứ tự β-CD> -CD

≫

-CD. Thực tế, các hạt có góc tiếp xúc

gần với 90º nhất thấp phụ tại giao diện dầu nước mạnh nhất. Điều này cho thấy các kết
tủa có nguồn gốc từ β-CD và -CD có ái lực cao hơn với bề mặt phân cách pha dầunước so với bề mặt phân cách pha có nguồn gốc từ -CD.
Cũng trong nghiên cứu này, sức căng bề mặt của dung dịch n-alkan/ CD đã
được đo, kết quả thể hiện mối quan hệ giữa nồng độ CD với sự hình thành và ổn định
nhũ tương sử dụng chất rắn dưới dạng hạt nhỏ. Sức căng bề mặt của n-dodecan/ nước
giảm khi tăng nồng độ CD. CD với nồng độ thấp tạo ra phức hợp hòa tan n-dodecan/
nước, nồng độ này không đủ hình thành nhũ tương. Tuy nhiên khi β-CD và -CD được
sử dụng với nồng độ cao, phức hợp trên bị kết tủa vì những hạn chế khả năng hòa tan
trong nước và một lớp kết tủa hình thành tại bề mặt phân cách pha dầu- nước (Hình
1.8b, hình 1.8c). Mặt khác tác giả nhận thấy phức hợp -CD chìm xuống đáy điều đó
cho thấy khả năng hấp phụ của phức hợp -CD đối với bề mặt phân cách pha ndodecan/ nước là cực kỳ yếu so với hai loại CD còn lại [23]. Các kết quả chỉ ra rằng sự
hấp phụ của kết tủa lên bề mặt dầu-nước là cần thiết cho sự hình thành của một nhũ
tương ổn định.

11


Hình 1.7. Hình ảnh siêu nhỏ của nhũ tương (a) n- dodecan/-CD trong nước, (b) ndodecan/β-CD trong nước, (c) n- dodecan/-CD trong nước.
Yallapu Murali Mohan đã nghiên cứu phát triển một hệ tự lắp ráp cyclodextrincurcumin (CDC) để tăng cường hiệu quả của curcumin trong điều trị ung thư tuyến
tiền liệt. Hệ tự lắp ráp CDC được tạo ra bằng cách hòa tan 40mg CD trong 8ml nước
khử khoáng, các khối lượng curcumin khác nhau phân tán trong 500ml aceton với máy
khuấy từ (không đậy nắp để aceton bay hơi). Dung dịch được khuấy qua đêm, ly tâm ở
1000 vòng /phút trong 5 phút và một chất nổi trên bề mặt là phức hợp cộng hợp CDC
có độ hòa tan trong nước cao. Phức hợp được phục hồi bằng cách sấy đông khô. Sự

hình thành phức hợp được chứng minh bằng quang phổ, nhiễu xạ tia X, nhiệt, kính
hiển vi điện tử. Trong nghiên cứu này, các tác giả đã báo cáo một phương pháp hóa
học siêu phân tử để ổn định hoặc hòa tan curcumin. Cách tiếp cận này đã tạo ra
curcumin ổn định trong các khoang cyclodextrin (bột mịn màu vàng nhạt) từ CUR (bột
màu vàng đậm) và hợp chất gốc CD (bột trắng) có thời gian bảo quản dài hơn CUR tự
do. Hơn thế nữa, công thức này đã chứng minh hiệu quả điều trị mạnh mẽ hơn trong
các tế bào ung thư tuyến tiền liệt so với CUR tự do [40].
Dựa vào các công trình nghiên cứu trên thế giới, kết hợp với điều kiện thực tế
tại phòng thí nghiệm, đề tài tiến hành nghiên cứu bào chế nhũ tương CUR sử dụng CD
như một chất rắn dưới dạng hạt nhỏ có tác dụng ổn định nhũ tương và pha dầu được
lựa chọn là các loại dầu dùng trong ngành thực phẩm và có thể bào chế các dạng bào
chế như nhũ tương, hỗn dịch.

12


CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
STT

Tên nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Curcumin


Trung Quốc

Nhà sản xuất

2

Dầu thực vật

Trung Quốc

Nhà sản xuất

3

Dầu hướng dương

Trung Quốc

Nhà sản xuất

4

Dầu lạc

Việt Nam

Nhà sản xuất

5

6

Tween 80
EtOH tuyệt đối

Trung Quốc
Việt Nam

USP 38
Nhà sản xuất

7

β- Cyclodextrin

Trung Quốc

Nhà sản xuất

8
9
10

- Cyclodextrin
Nước tinh khiết
Túi thẩm tích

Trung Quốc
Nhà sản xuất
Việt Nam

DĐVN V
Membrane Cel, Chicago, IL, USA

2.1.2. Thiết bị


Máy khuấy từ RH basic – IKA (Đức).



Máy đồng nhất bằng siêu âm Q sonica Q500, công suất tối đa 500W, tần số
20kHz (Mỹ).



Cân phân tích Sartorius (Đức).



Máy xác định phân bố kích thước tiểu phân Zetasizer Nano ZS90 Malvern (Anh).



Máy thử hòa tan Erweka (Hàn Quốc).



Tủ sấy tĩnh Memmert ULM – 500 (Đức).




Máy đo quang phổ UV – VIS U – 5100 Spectrophotometer Hitachi (Nhật).



Cân kĩ thuật Sartorius (Đức).



Các dụng cụ thủy tinh (cốc có mỏ, pipet, bình định mức, lọ thủy tinh ...).



Máy đo độ nhớt DVE VIScometer Brookfield (Mỹ).



Máy li tâm Z 200 A Hermle (Đức).



Bể điều nhiệt WB-22 ( Hàn Quốc).



Kính hiển vi điện tử truyền qua phân giải cao (HR-TEM) - JEM2100 (Nhật Bản).

2.2. Nội dung nghiên cứu
1. Xây dựng công thức trong quy trình bào chế nhũ tương curcumin sử dụng
cyclodextrin.

13


2. Đánh giá một số đặc tính của hệ nhũ tương curcumin sử dụng cyclodextrin bào
chế được.
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ
dung dịch curcumin
2.3.1.1. Quét phổ hấp thụ dung dịch curcumin trong dung môi EtOH tuyệt đối
 Cách tiến hành:
Chuẩn bị dung dịch mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 0,01 g curcumin hòa tan
vừa đủ trong 100 ml dung môi EtOH tuyệt đối được dung dịch chuẩn gốc nồng độ 100
µg/ml. Pha loãng dung dịch chuẩn gốc 100 lần bằng EtOH tuyệt đối được dung dịch
chuẩn nồng độ 1 µg/ml. Tiến hành quét phổ dung dịch chuẩn 1 µg/ml từ bước sóng
200 – 600 nm và xác định bước sóng hấp thụ cực đại của curcumin.
 Xây dựng đường chuẩn:
Từ dung dịch chuẩn gốc pha loãng thành các dung dịch có nồng độ trong
khoảng 1-5 µg/ml và tiến hành đo độ hấp thụ tại bước sóng cực đại. Xây dựng đường
chuẩn thể hiện mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch curcumin.
2.3.1.2. Quét phổ hấp thụ dung dịch curcumin trong dung môi EtOH: nước tỷ lệ 7:3
(v/ v)
 Cách tiến hành
Chuẩn bị dung dịch mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 0,01g curcumin hòa tan
vừa đủ trong 100 ml dung môi EtOH: nước (tỷ lệ 7:3 tt/tt) được dung dịch chuẩn gốc
nồng độ 100 µg/ml. Pha loãng dung dịch chuẩn gốc bằng EtOH: nước (7:3 tt/tt) được
dung dịch chuẩn nồng độ 3 µg/ml. Tiến hành quét phổ dung dịch chuẩn 3 µg/ml từ
bước sóng 200 – 600 nm và xác định bước sóng hấp thụ cực đại của curcumin.
 Xây dựng đường chuẩn
Từ dung dịch chuẩn gốc pha loãng thành các dung dịch có nồng độ trong
khoảng 1-5 µg/ml và tiến hành đo độ hấp thụ tại bước sóng cực đại. Xây dựng đường

chuẩn thể hiện mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch curcumin.
2.3.2. Phương pháp bào chế
2.3.2.1. Phương pháp bào chế nhũ tương trắng
Qua tham khảo tài liệu và kết hợp với các điều kiện thực tế tại phòng thí
nghiệm, hệ nhũ tương trắng được bào chế với công thức cơ bản ở bảng 2.1 dưới đây
14