MACROLID VÀ CÁC KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG
1. ĐẠI CƯƠNG
Nhóm này bao gồm các chất kháng sinh có phổ kháng khuẩn và cơ chế tác động giống nhau,
về cấu trúc gồm 3 nhóm chủ yếu sau:
- Nhóm Macrolid thực sự
- Nhóm Synergistin hoặc Streptogramin
- Nhóm Lincosamid
Macrolid
Vòng lacton 14
nguên tử
Erythromycin
Oleandromycin
Troleandomycin
Roxithromycin
Clarythromycin
Flurithromycin
Dirythromycin
Azithromycin *

Vòng lacton 16
nguyên tử
Spiramycin
Josamycin
Tylosin (thú y)

Synergistin

Lincosamid

Pristinamycin
Virginamycin

Lincomycin
Clindamycin

* 15 nguyên tử
1.1. Hoạt tính kháng khuẩn
Hoạt phổ của macrolid và các kháng sinh tương đồng hẹp, giới hạn ở những mầm sau:
- Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus
- Trực khuẩn gram dương: Listeria, Corynebacterium (diphteria , acnes), Bacillus anthracis
- Cầu khuẩn gram âm: Neisseria (menigococcus, gonococcus)
- Trực khuẩn gram âm: Legionella (pneumophilla) và Campylobacter nhạy cảm vừa phải với
Macrolid, Haemophilus nhạy cảm với Lincosamid và Synergistin.
- Vi khuẩn yếm khí: Clostridium perfringens, Propionobacterium, Bacteriodes fragilis.
1.2. Cơ chế tác động
Macrolid kết hợp với tiểu thể 50S của ribosom vi khuẩn, ngăn cản quá trình giải mã di truyền
trong quá trình tổng hợp protein, do vậy sự tổng hợp tự nó bò ức chế.
Kết hợp này xảy ra ở mức độ thấp nên quá trình tổng hợp protein vẫn có thể xảy ra, do đó
các thuốc thuộc nhóm này chỉ có tác dụng kìm khuẩn ở các nồng độ trò liệu, diệt khuẩn ở
nồng độ cao.
Macrolid kết hợp với ribosom của vi khuẩn gram dương và gram âm ở mức tương đương, tuy
nhiên tác động mạnh hơn trên gram dương do tính thấm qua màng tế bào gram dương tốt hơn.
macrolid không kết hợp với các ribosom của động vật có vú.
2. MACROLID


1


2.1 Đònh nghóa:
Macrolid là những kháng sinh được sản xuất bỡi các nấm Streptomyces, hoặc bán tổng hợp từ

các sản phẩm thiên nhiên. Đây là những heterosid thân dầu, aglycon là một vòng lacton lớn
được hydroxy hóa. Phần đường gồm những đường trung tính đặc biệt và các đường amino,
làm cho các phân tử nầy có tính base và một số tính chất tương tợ như các alkaloid.
- Phần đường (2 hoặc 3 đường), mà ít nhất một đường là:
+ osamin (mycaminose hoặc 4-desoxy-mycaminose)
HO
HO

N(CH3)2
HO
OH
CH3
HO

O

N(CH3)2
O

CH3

mycaminose
4-desoxy-mycaminose
+ desoxyose (L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose)
OH

OCH3

O


OH

CH3
OH

OH

OCH3
OH

OH
CH3
OH

O
CH3
CH3
L-cladinose
L-oleandrose
L-mycarose
- Aglycon: vòng lacton 14, 16 hoặc 17 nguyên tử
Khoảng 37 phân tử trong nhóm này đã được tìm thấy, tuy nhiên quan trọng nhất là
erythromycin và các dẫn chất của erythromycin (roxythromycin, clarithomycin, azithromycin)
ứng dụng rộng rãi trong lâm sàng. Các kháng sinh khác như mitasamycin, oleandomycin,
troleandomycin ít phổ biến hơn do gây nhiều tương tác thuốc.
2.2 Tính chất lý hóa
Dạng base ít tan trong nước (khoảng 1/1000), tan trong dung môi hữu cơ ngoại trừ CCl4 và các
ankan, ngược lại dạng muối tan nhiều trong nước.
Một vài macrolid thể hiện phổ hấp thu UV, nhóm mang màu carbonyl cho hấp thu yếu ở bước
sóng khoảng 280 nm.

Phản ứng màu với xanthydrol, anisaldehyd, p-dimethylamino benzaldehyd, HCl hoặc H2SO4;
phản ứng với xanthydrol và HCl hoặc H2SO4 xảy ra do phần đường 2-desoxy.
2.3 Liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lực
- Nói chung tính chất thân dầu tăng hoạt lực cho chế phẩm còn các tính chất khác không đáng
kể.
- Đối với các dẫn chất thế ở vò trí 10 và các este 2’, 4’, 12 và 13, cũng như các đường và đặc
biệt nhóm N(CH3)2 của đường amino thể hiện hiệu quả xác đònh đối với sự gắn kết trên
ribosom.
- Chức lacton rất cần thiết, nếu mở vòng chế phẩm mất tác dụng.
- Trường hợp erythromycin, sự thay đổi ớ vài vò trí hoặc nhóm chức có thể thuận lợi về mặt
tác dụng như: vò trí 7,9,11 (khử hóa, hydroxyl hóa), 13 (O-alkyl hóa), 4’ (este hóa, oxy hóa),
mạch carbon phân nhánh ở 14, và đường L-cladinose ở vò trí 4.



CH3

O

2


- Nhóm carbonyl vò trí 10, không thể thiếu nhưng có thể có những dẫn chất có lợi như các dẫn
chất thế oxim hoặc sự thay thế 1 chức amin tự do hoặc amin thế ví dụ như nhóm Narylsulfonyl.
- Ngược lại sự thay đổi ở 4 và 6 (cắt phần đường), 11 và 12 (dehydrat hóa) sẽ hạn chế tác
dụng, cũng như glucosyl hóa ở 2 cũng có thể tạo sản phẩm không hoạt tính kháng khuẩn.
2.4 Macrolid vòng 14 nguyên tử
2.4.1 Erythromycin
CH3
O

10

CH3

8

11

HO
R1

9

7

CH3

12

OH

13

CH3
C2H5

O

N(CH3)2
OH

'
CH3
O 3
'
5' 6
1'
Erythromycin A
D desoxamin
Erythromycin B
Erythromycin C
Erythromycin D
OR

6
5

14

O1

4
2

CH3

3

O

CH3


2'

HO

O

2

2''

1''

O

3''
5''

R1

R2

OH
H
OH
H

CH3
CH3
H

H

CH3
OH

CH3
L cladinose

Erythromycin là chất đầu tiên chiết từ môi trường nuôi cấy Streptomyces erytheus, có 4 loại
ký hiệu A, B, C, D trong đó loại A được sử dụng chủ yếu cho điều trò.
Erythromycin dùng dưới dạng base, muối, este hoặc muối este:
−
este: E. propionat laurylsulfat, E. ethyl succinat
−
muối: E. lactobionat, E. stearat (không tan, không đắng)
−
muối este: E. estolat, acistrat (tan trong nước dùng pha tiêm)
2’ ester
R
Muối
Acistrat
COCH3
CH3(CH2)16COOH
Estolat
COCH2CH3
C12H25OSO3H
Erythromycin tiêu chuẩn (C33H67NO13.2H20) chứa 1 mg hoạt tính /1.053 mg chế phẩm
2.4.1.1 Tính chất
Tinh thể không màu hoặc bột trắng đến trắng có ánh vàng sáng. Không mùi, vò đắng ít tan
trong nước, tan nhiều trong etanol và các dung môi hữu cơ. Dung dòch base trong nước ở 4 o C

tương đối ổn đònh, mất hoạt tính nhanh ở 20 o C trong môi trường acid. Tính base yếu nên
không tạo muối với acid, có tính tả triền.
2.4.1.2 Kiểm nghiệm
Đònh tính:


3


− Với acid sulfuric tạo dung dòch màu nâu đỏ
− Với acid hydrocloric / aceton: màu cam xuất hiện sau đó chuyển nhanh hồng đậm.
− Sắc ký lớp mỏng: hệ dung môi methanol - cloroform (1-1), thuốc thử phát hiện: panisaldehyd
Đònh lượng:
− Phương pháp khuếch tán trong môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử nghiệm
Staphylococcus aureus ATCC 6538 P.
2.4.1.3 Dược động học
Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt ở phần trên của ruột non. Thức ăn làm giảm sự hấp
thu của thuốc. Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bò phân hủy bỡi acid dòch vò nên cần
bào chế dưới dạng viên bao film tan trong ruột. Các dẫn chất muối và ester tương đối bền với
acid hấp thu khá tốt. Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua đường uống nhưng có tác dụng phụ
gây suy giảm chức năng gan.
OH

O
H3C

10

H
9


CH3

8

HO

H

H3C

CH3
7

Erythromycin A

10

H

9

H3C
H
_H O
2
CH3

CH3


8

O
Hemicetal

CH3
O

7

8

CH3
7

Didehydro erythromycinA

Sự phân hủy của erythromycin A trong môi trường acid

Thuốc phân phối rộng rãi ở các cơ quan như gan, thận, tuyến tiền liệt, qua được nhau thai và
sữa mẹ, nhưng không qua hàng rrào máu não và dòch não tủy.
Chuyển hóa chủ yếu ở gan dưới dạng demetyl hóa mất tác dụng.
Thải trừ chủ yếu đường gan mật (phân), tái hấp thu theo chu trình gan ruột. Chỉ khoảng 2 %
(dùng đường uống) và 20 % (dùng đường tiêm) bài xuất qua thận dưới dạng còn hoạt tính, do
vậy không cần giảm liều khi suy thận.
2.4.1.4 Phổ kháng khuẩn và chỉ đònh
- Erythromycin là thuốc được lựa chọn để trò các nhiễm trùng do Campilobacter jejuni,
Clamidia trachomatis (viêm phổi, viêm đường tiểu hoặc viêm vùng chậu), Corynerbacterium
diphtheriae hoặc minutissinum, Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella
pneumophyla, Mycoplasma pneumoniae và Ureoplasma ureolyticum

- Các nhiễm trùng tại chỗ còn nhạy cảm với thuốc: chốc lở, vết thương, phỏng, eczema
nhiễm trùng, acne vulgaris và sycosis vulgaris
- Do khả năng tạo thành chủng đề kháng thuốc nhanh của streptocci, staphylococci cần tránh
sử dụng eythromycin một cách bừa bãi.
2.4.1.5 Tác dụng phụ
Đây là kháng sinh ít độc tính nhất, tuy nhiên có thể gây một số tác dụng ngoại ý như:


4


- Rối loạn tiêu hóa buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy và viêm miệng có thêå xảy ra đặc biệt khi
dùng lượng lớn.
- Các trường hợp độc tính nghiêm trọng rất hiếm thấy và không có chống chỉ đònh tuyệt đối
ngoại trừ trường hợp quá mẫn, phát ban, sốt, tăng eosinophil có thể xảy ra.
- Sự suy giảm chức năng gan kèm theo chứng vàng da hoặc không vàng da xảy ra ở một số
bệnh nhân dùng thuốc, đặc biệt dạng estolat kéo dài do vậy cần thận trọng cho bệnh nhân bò
suy chức năng gan.
2.4.1.6 Tương tác thuốc
- Làm tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc: theophylin, caffein, digoxin,
corticosteroid, carbamazebin, cyclosporin, warfarin và bilirubin do ức chế chuyển hóa các
chất trên.
- Phối hợp có hiệu quả với sulfamid trong điều trò Hemophylus influenza
- Với astemizol, terfenadin có nguy cơ gây xoắn đỉnh. Không nên phối hợp.
- Với Warfarine tăng nguy cơ xuất huyết do ức chế chuyển hóa warfarin ở gan. Điều chỉnh
liều thuốc uống chống đông trong thời gian điều trò với macrolid.
- Ngoại trừ dạng estolat, các macrolid nói chung có thể dùng cho phụ nữ có thai nếu thấy cần
thiết.
2.4.2 Các dẫn chất bán tổng hợp của erythromycin
Sinh khả dụng kém của erythromycin đã dẫn đến việc tìm kiếm các dẫn chất bán tổng hợp

bền hơn trong môi trường acid và sự hấp thu tại ruột không làm biến đổi tính chất kháng
khuẩn. Nhiều sản phẩm đang được nghiên cứu, một số đã được đưa vào sử dụng trong điều
trò. Các dẫn chất bán tổng hợp được điều chế bằng cách biến đổi vòng macrolacton.
CH3
O
H3C
HO

10

9
7

OH
CH3
O

R

OHH C
3

CH3
Các điểm yếu trên cấu trúc của erythronolid A



5



H3C

N
O

10N

N
azalid
(azithromycin)

R

10

alkyl hóa

10

OR'

roxithromycin

khử hóa

10

O

erythromycylamin


điểm yếu
10

dirithromycin
Các con đường biến đổi có thể được sử dụng để tạo các dẫn chất bán tổng hợp
2.4.2.1 Roxithromycin
O

CH2

O

CH2

CH2 OCH3

N
H3C

CH3

HO

OH
OH
H3C
O

H3C

CH3CH2

CH3

OH
OH

O

O
CH3

OCH3
OH
H3C
H
HO
CH3

H

O

N

CH3
CH3

H
CH3

H

Roxythromycin là dẫn chất oxim bán tổng hợp của erythromycin. So với erythromycin, chất
nầy bền hơn trong môi trường acid, sự tạo thành những cetal nội bò cản trở, nhưng hoạt tính
kháng khuẩn bò giảm bớt.
Tên khoa học: (-)-(E)-10 (2-methoxyethoxy) methoxyiminoerythromycin (đồng phân Z không
có tác dụng)
Tính chất



6


Bột kết tinh trắng. Không mùi vò đắng. Tan nhiều trong ethanol và aceton, tan trong methanol
và ete, không tan trong nước.
Kiểm nghiệm
Đònh tính:
− Với acid sulfuric tạo dung dòch màu nâu đỏ
− Với acid hydrocloric / aceton: màu cam xuất hiện sau đó chuyển nhanh hồng đậm.
− Sắc ký lớp mỏng: hệ dung môi toluen - cloroform và diethylamin (50-40-7), thuốc thử
phát hiện là acid phosphomolybdic, Rf = 0,4
Đònh lượng:
Phương pháp khuếch tán trong môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử nghiệm Bacillus
subtilis ATCC 6633.
Phổ kháng khuẩn
Các vi khuẩn nhạy cảm với Erythromycin cũng nhạy với Roxithromycin như : Streptococcus
A, Ngoài ra còn tác động trên Streptococcus mitis, sanguis, agalactiae, Staphylococcus nhạy
cảm với meticillin, Pneumococcus, Meningococcus, Gonococcus, Corynebacterium
diphteriae, Clostridium, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylori, Haemophylus

influenzae, Vibrio..
Dược động học
Hấp thu nhanh bằng đường uống, ổn đònh trong môi trường acid dòch vò. Do thời gian bán thải
dài (10-12 giờ) nên dùng thuốc mỗi 12 giờ.
Phân phối tốt ở phổi, amidan, tiền liệt tuyến. ít qua sữa. Chuyển hóa chủ yếu ở gan, đào thải
qua phân rất ít qua thận do vậy không cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận
Chỉ đònh: nhiễm trùng tai- mũi- họng, phế quản – phổi, da, sinh dục (trừ gonococci).
Tác dụng phụ:
Sự giảm liều sử dụng làm hạn chế những biểu hiện không dung nạp ở dạ dày, nhưng vẫn
chống chỉ đònh trong trường hợp suy gan.
2.4.2.2 Clarithromycin
O
H3C

CH3

HO

OCH3
OH
H3C
O

H3C
CH3CH2
O

CH3

O

CH3



OCH3
OH
H3C
H
HO
CH3

OH

N

CH3

CH3
H
OH
CH3
O
H
H

7


Đây là dẫn chất bán tổng hợp bằng cách methyl hóa nhóm 7-hydroxyl của erythromycin: 7-Omethylerythromycin (C38H69NO13)
Tính chất

Bột kết tinh trắng. không mùi và có vò đắng. Tan trong aceton và cloroform, tan kém trong
methanol, trong ethanol và ether, không tan trong nước.
Kiểm nghiệm
Đònh tính:
− Với acid sulfuric tạo dung dòch màu nâu đỏ
− Với acid hydrocloric / aceton: màu cam xuất hiện sau đó chuyển nhanh hồng đậm.
− Sắc ký lớp mỏng: hệ dung môi cloroform - methanol và amoniac đậm đặc (100-5-1),
thuốc thử phát hiện: acid sulfuric đậm đặc, Rf = 0,6
Đònh lượng:
− Phương pháp khuếch tán trong môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử nghiệm
Staphylococcus aureus ATCC 6538 P.
Phổ kháng khuẩn
Có tác dụng trên các vi khuẩn nhạy cảm với Erythromycin, mạnh hơn trên tụ cầu khuẩn
(staphylococci) và liên cầu khuẩn (streptococci). Ngoài ra còn tác dụng trên Toxoplasma
gondii, loài Cryptosporidium...và các vi khuẩn kháng với erythromycin.
Dược động học
Hấp thu: tốt qua ruột, không làm mất hoạt tính trong môi trường acid, không làm ảnh hưởng
đến tạp khuẩn ruột.
Phân bố: tập trung ở phổi, tai, mũi, họng, trong dòch đàm, nước bọt, nước mũi... Thời gian bán
thải dài.
Đào thải qua gan
Chỉ đònh:
Trò các bệnh do nhiễm khuẩn: phổi, tai, mũi, họng, răng miệng và đường tiểu, sinh dục, các
nhiễm trùng ngoài da. Đặc biệt được dùng trò loét dạ dày do H. pylori.
Kháng sinh này cùng azithromycin được dùng đêå trò các nhiễm trùng cơ hội và khó trò ở bệnh
nhân bò AIDS (như nhiễm Mycobacterium avium intracellulare)
2.4.2.3 Azithromycin




8


H3C
HO

CH3

N

OH
OH
H3C
O

H3C
CH3CH2

CH3

O

O

OCH3
OH
H3C
H
HO
CH3


CH3

OH

N

CH3

CH3
H
OH
CH3
O
H
H

Đây là methyl-aza-11desoxo-10 homoerythromycin A, với một nguyên tử N trong vòng
macrocyl mở rộng (15 nguyên tử) ở vùng carbonyl. Chất nầy có được bằng phương pháp
chuyển vò Beckman của oxim erythromycin.
Phổ kháng khuẩn tương tợ erythromycin nhưng mở rộng sang các vi khuẩn gram âm như các
enterobacterie. Bền trong môi trường acid nên sử dụng tốt hơn erythromycin.
Azithromycin kháng lại cầu khuẩn gram dương kém so với erythromcin, nhưng mạnh hơn đối
với H. Influenza và các vi khuẩn gram âm khác.
Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, bền trong môi trường acid dòch vò, hấp thu giảm do thức ăn,
nên uống xa bữa ăn.
Phân bố trong mô nhiều hơn trong huyết tương, tập trung ở tai, mũi, họng, răng miệng.
Đào thải qua gan, nên thận trọng cho người suy gan. T1/2 từ 12 - 14 giờ
Chỉ đònh, chống chỉ đònh tương tự clarithromycin, ít tác dụng phụ hơn erythromycin.
2.4.2.4 Dirithromycin

CH3OCH2CH2OCH2

NH

H3C

CH3

HO

OH
O
H3C
O

H3C
CH3CH2
O

O
CH3



CH3

OCH3
OH
H3C
H

HO
CH3

OH

N

CH3

CH3
H
OH
CH3
O
H
H

9


Đây là dẫn chất oxazin heterocyl có được từ erythromycinlamin.
Hydrogen hóa oxim của erythromycin thu được erythromycinlamin, sau đó ngưng tụ với 2methoxy-ethoxy-acetaldehyd se thu được dirithromycin.
Tác dụng tương tợ erythromycin nhưng nửa đời sống sinh học dài nên sử dụng mỗi ngày một
lần.
2.4.2.5 Flurithromycin: Fluoro 9 erythromycin A
O

F

H3C


CH3

HO

OH
OH
H3C
O

H3C
CH3CH2
O

CH3

OH

CH3
H
OH
CH3
O
H
H

O
CH3

Flurithromycin


N

CH3

OCH3
OH
H3C
H
HO
CH3

Chất nầy bền hơn erythromycin A trong môi trường acid. Điều nầy có thể được giải thích như
sau:
OH

O
H3C

10

F
9

CH3

8

HO


H

CH3
7

Flurithromycin

H3C

10

F

9

CH3

8

O

H

không phản ứng

CH3
7

bán cetal


2.5 Macrolid vòng 16 nguyên tử



10


CH3
R2O
10

9

CHO

8

11

CH2 HO
O

7

12

6

13


5
1

15
16

O

CH3

3

2

OH

O
2''

1''

O

OR1

3''
5''

CH3
'' OR3


4

CH3
6''
L-mycarose

O
R1

Spiramycin I H
Spiramycin II COCH3
Spiramycin III COCH2CH3
Josamycin
Midecamycin

3'

CH3
6'
'
5
1'
D-mycaminose
O

OCH3

4


14

N(CH3)2

2'

C OCH3
C OCH2CH3

R2
(CH3)2N

H
H

R3
O
" CH3
"

H
H
H

( C H3 )2CHCH2CO
C O C H2 C H3

2.5.1 Spiramycin
Spiramycin là macrolid thiên nhiên được ly trích từ Streptomyces ambofaciens. Đây là một
hỗn hợp gồm 3 heterosid (vòng lacton có 16 nguyên tử C) có cấu trúc rất gần nhau:

Spiramycin I (63%), Spiramycin II (24%), Spiramycin III (13%).
Bột màu trắng đến trắng hơi vàng. Vò đắng, rất tan trong methanol, ethanol, aceton và rất ít
tantrong nước.
- Hoạt tính kháng khuẩn: phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin, ngoài ra còn tác động trên
Toxoplasma gonddii, Staphylococcus nhạy cảm với meticillin,
- Hấp thu: nhanh bằng đường uống, nhưng không hoàn toàn, sự hấp thu không bò ảnh hưởng
bỡi thức ăn.
- Phân bố: rất tốt vào nước bọt và các mô: phổi, amidal, xương và các xoang bò nhiễm trùng.
Không vào dòch não tủy nhưng qua sữa mẹ
- Chuyển hóa: chậm tại gan, các chất chuyển hóa chưa được biết rõ.
- Thải trừ chủ yếu qua mật, khoảng 10 % thải trừ qua đường tiểu
- Chỉ đònh:
Nhiễm trùng tai, mũi, họng, phế quản - phổi, nhiễm trùng da, sinh dục (đặc biệt tuyến tiền
liệt), xương. Có thể phối hợp spiramycin với metronidazol để điều trò nhiễm trùng ở khoang
miệng do tác động tốt trên chủng yếm khí.



11


Dùng phòng ngừa viêm màng não do meningococcus ở bệnh nhân đã trò lành bệnh (không
dùng điều trò), ngừa tái phát thấp tim dạng cấp ở bệnh nhân dò ứng với penicillin.
Trò nhiễm Toxoplasma ở phụ nữ mang thai
Dạng adipat của spiramycin được dùng dưới dạng dung dòch tiêm và tọa dược.
- Tác dụng phụ:
Buồn nôn ói mửa, tiêu chảy, dò ứng da.
Đây là kháng sinh dùng an toàn cho phụ nữ mang thai. Do thuốc qua được sữa mẹ nên
khuyên ngưng cho con bú khi đang dùng thuốc.
2.5.2 Josamycin

Josamycin được sản xuất bởi streptomyces nabonensis varjosamyceticus. cấu trúc josamycin
gần giống cấu trúc của spiramycin II, nhưng không chứa đường amino ở vò trí 10; mặt khác
mycarose của biosid bò ester hóa ở vò trí 4” bởi acid isovaleric. Đôi khi người ta cũng sử dụng
dạng ester propionat ở vò trí 2’ trên mycamynose.
Tính chất lý hóa và sinh học rất gần với spiramycin. Dùng bằng đường uống, chỉ đònh của nó
cũng giống như chỉ đònh của erythromycin đặc biệt trong nhiễm trùng do tụ cầu.
2.5.3 Midecamycin
Midecamycin được sản xuất bởi streptomyces mycarofacien, cấu trúc và tính chất rất gần với
josamycin. Hoạt tính, cách sử dụng và chỉ đònh giống hệt josamycin.

DƯC ĐỘNG HỌC CỦA MỘT SỐ MACROLID
Dẫn chất

Biệt dược

Erythromycin
Josamycin
Spiramycin
Roxithromycin
Clarithromycin
Azithromycin

ERYTHROCINE
JOSACINE
ROVAMYCINE
RULID
KLAZID
AZITHROMAX




Tỉ lệ gắn
Protein %
65-70
Ï15
10-15
96

Chuyển
hóa %
50
40-50
kém

T 1 /2
giờ
1,5
2
2
10,5
3-7
68

Liều lượng
g/24 h
1-2
1-2
1,2- 1,6
0,3
0,25-0,5

0,25

12


STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN
Nhóm nầy gồm khoảng 12 kháng sinh, trong đó có 2 chất hiện còn được sử dụng đó là
Pristinamycin (Pyostacin) và Virginamycin (Staphylomycin). Nhóm nầy cũng còn được gọi
dưới tên Synergistin vì mỗi chất được cấu tạo gồm 2 nhóm sản phẩm cấu trúc khác nhau
nhưng hoạt tính kháng khuẩn thì đồng vận. Tính chất lý hóa, sinh học, và việc sử dụng chúng
thì tương đương nhau.
Cấu trúc
Nhóm I
14

17

HN

19

OC
N

12
10

N15

O


O

13

Nhóm II

8

O
R1
O
CH3 O
N
21 O 1
3

NH

22

O

CH3

R2

CH2

H3C


6

N
5

O

H3C

O

O
CH3

OH

N
H
O
22

13

O
N

20

CH3

N

15

O

O

OH

R1

R2

Pristinamycin I A

C2H5

N(CH3)2

Pristinamycin I B

C2H5

NH(CH3)

Pristinamycin IC

CH3


N(CH3)2

Virginamycin S

C2H5

H

Pristinamycin IIA
= Virginamycin M1
Pristinamycin IIB
= Virginamycin M2

Pristinamycin được ly trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces pristinaespiralis bao gồm 5
chất từ 2 nhóm với tỉ lệ khác nhau.
Nhóm I : pristinamycin IA, IB và IC
Nhóm II: “
IIA và IIB
Virginamycin ly trích từ Streptomyces virginiae chủ yếu là một hỗn hợp của Virginamycin S
có quan hệ họ hàng với nhóm I của Pristinamycin, và Virginamycin M 1 và M2 giống hệt với
Pristinamycin II (chứa khoảng 75% M1 và 5% S).
Cấu trúc của những chất cấu thành nhóm I thì giống nhau, cũng như là những chất cấu thành
nhóm II. Cấu trúc chung của mỗi nhóm thì khác nhau mặc dù có chung một vòng macrocyl
lacton như trong trường hợp các macrolid. Các synergistin không chứa các nhóm đường.



13



Cấu trúc nhóm I
Gồm một vành peptid (cyclohexadepsipeptid) 22 mắc xích đóng lại bằng một chức lacton.
Người ta tìm thấy ở đây những chuổi 6 acid amin mà 3 vòng thơm ở phía ngoài vòng
macrocyle. Cấu trúc mang tính chất thân lipid.
Pristinamycin I và Virginamycin S khác nhau bởi bản chất của hai nhóm thế ở vò trí 17 và
trên một trong các nhân thơm.
Cấu trúc nhóm II
Vòng macrocyl (peptolid) cũng được đóng bởi một chức lacton và bất bảo hòa, nó không thực
sự là vòng peptid, nhưng nó bao gồm những mắc xích nitơ trong đó có một nhóm lactam và 2
dò vòng (pyrol và oxazol).
Pristinamycin IIA và Virginamycin M1 thì gống nhau cũng như Pristinamycin IIB và
Virginamycin M2. Hai phân tử nầy chỉ khác nhau bởi một liên kết đôi trên vòng pyrol trong
Pristinamycin IIA. Sự bất bão hoà nầy là mấu chốt của hoạt tính kháng sinh, cũng giống như
nhóm hydroxyl ở vò trí 13. Do đó Pristinamycin IIA có hoạt tính hơn dẫn chất IIB của nó.
Điều chế
Synergistin có được bằng sự lên men, sử dụng dòch chiết trực tiếp bởi những dung môi trên
dòch lên men.
Tính chất lý hóa
Những chất nầy ít tan trong nước, hòa tan trong các dung môi hữu cơ và có vò đắng.
Phổ UV đặc trưng với hấp thu tối đa ở 257 và 305nm đối với nhóm I và 215nm đối với nhóm
II. Những thành phần của nhóm I thì phát quang (λkích thích 342nm, λphát xạ 430nm).
Năng suất quay cực của nhóm I là -50 0. Ngược lại Pristinamycin IIA có năng suất quay cực
cao rõ rệt (-2040), cao hơn năng suất quay cực của dẫn chất IIB (-360)
Các synergistin bền ở môi trường acid.
Sự mở vành lacton ở p H > 8 cho những sản phẩm không hoạt tính
Kiểm nghiệm
Những dẫn chất nhóm I sau khi bò thủy giải cho các acid amin cấu tạo ra nó, có thể được đặc
trưng hóa tùy theo các phương pháp sử dụng thông thường.
Dược động học
Synergistin hấp thu kém trong ruột, nhất là nhóm II, nhưng sinh khả dụng của chúng không

được biết chính xác do khó khăn trong việc đònh lượng trong huyết tương. Những chất nầy
không qua được dòch não tủy. Thải trừ ở mật và phân, thải trừ yếu ở thận(<10%).
Hoạt tính trò liệu
Phổ kháng khuẩn tương tợ phổ kháng khuẩn của macrolid, nhưng rất tốt trên tụ cầu chủ yếu
đối với nhóm I, rất ít sự đề kháng được biết.
Một sự bổ sung đồng vận thể hiện giữa các synergystin và các aminosid hay rifampicin nhất
là trên streptococcus, rất có lợi trong những nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện.
Chỉ đònh chính của synergistin là nhiễm trùng tụ cầu, nhất là ở da và xương khớp, ngoại trừ
viêm màng não. Nó cũng được sử dụng trong viêm họng do streptococcus, các nhiễm trùng
phổi…
Dạng sử dụng: viên uống; dạng tiêm của Pristinamycin II đang được nghiên cứu.



14


Tác dụng phụ
Những chất nầy dung nạp tốt, hầu như chỉ thể hiện sự không dung nạp ở dạ dày khi dùng liều
cao. Hệ vi khuẩn ruột hầu như không nhạy cảm, không bò biến đổi.
Các dẫn chất của pristinamycin
Pristinamycin I có thể được tách từ pristinamycin II bằng sự kết tinh phân đoạn. Những thử
nghiệm được thực hiện trên mỗi chất để giảm tính không tan trong nước, làm cản trở việc sử
dụng bằng đường tiêm. Điều nầy được thực hiện ví dụ bằng sự ghép những chuỗi ankylamin
hay thioankylamin. Vài chất trong những dẫn chất nầy đang được phát triển.
LINCOSAMID
Nhóm kháng sinh nầy bao gồm lincomycin ly trích vào năm 1962 từ Streptomyces
lincolnensis (Lincocin) và dẫn chất bán tổng hợp clor hóa clindamycin (Dalacin)
Cấu trúc
Cấu trúc của Lincomycin có thể được xem như kết quả của sự amid hóa một acid amin vòng

acid hygric hay propyl 4 prolin bởi một đường amino chứa lưu huỳnh (amino -6 methylthio –1
dideoxy –6,8 – D-erythro-α-D-galacto-octapyranosid). Sự hiện diện của chức amin bậc 4 trên
phần acid amin làm cho phân tử mang tính base.
X
C3H7
4'

N 1'

CH3

Lincomycin
(7R)
X

CO NH CH
HO
4

5
O
OH
3

2

6(R)
1

Clindamycin

(7S)

CH3
HO

CH ( 7)
CH3

( 7) CH

Cl

S CH3
OH

Clindamycin là kết quả của sự thay thế nhóm hydroxyl ở vò trí 7 bằng clor vơí sự biến đổi cấu
dạng của nguyên tử C mang nó. Cũng mang tính base như lincomycin, chất nầy được sử dụng
ở dạng HCl. Ngoài ra còn có 2 ester phosphat và palmitat của hydroxyl ở vò trí 2 của đường.
Các đồng phân ở vò trí 7 là những tạp chất của bào chế phẩm cũng có hoạt tính nhưng không
được sử dụng.
Phần alkylprolinamid 6R thì cần thiết cho hoạt tính cũng như nhóm thioglycolic ở vò trí 1,2;
nhóm OH ở vò trí 4 hướng axial, chuỗi ankyl ở vò trí 4’ va nhóm N ankyl ở vò trí 1.
Tính chất lý hóa
Ở dạng base, lincomycin và clindamycin khá tan trong nước, alcol và đa số các dung môi hữu
cơ. Muối HCl rất tan trong nước. Chúng là những chất quay cực phải (dung môi nước).
Kiểm nghiệm
Có thể đònh tính hai kháng sinh nầy bằng màu tím cho bởi natri nitroprussiat dưới sự hiện diện
của Na2CO3 sau khi thủy phân bằng acid clohydric.
Phát hiện những chất lạ thực hiện bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng hoặc bằng HPLC
Đònh lượng bằng phương pháp vi sinh.




15


Dược động học
Lincomycin được hấp phụ một phần ở ống tiêu hóa, sự hiện diện của thức ăn làm ảnh hưởng
đến sự hấp thu. Clindamycin HCl được bắt giữ ở màng nhày ruột tốt hơn và nhanh hơn nhiều,
không bò ảnh hưởng bởi thức ăn. Hai kháng sinh nầy phân phối tốt trong đa số các mô nhất là
mô xương. Các chất nầy không vào được dòch não tủy.
Thải trừ chủ yếu ở mật, nhưng cũng đào thải qua thận.
Clindamycin được chuyển thành dẫn chất N demethyl (norclindamycin) hoạt tính trên vi
khuẩn tốt hơn và thành dẫn chất sulfoxid kém hoạt tính hơn.
Hoạt tính kháng khuẩn
Tác động gần giống tác động của macrolid, cùng cơ chế tác động trên thụ thể ở phần 50S của
ribosom, với sự ức chế giai đoạn đầu của sự tổng hợp protein.
Những kháng sinh nầy không tác động trên Clostridium difficile, chúng cũng không tác động
trên Neisseria, trên H. influenzae, Streptococcus faecalis, trong khi sự đề kháng đối với
Staphylococcus cũng đáng để ý (>20% chủng). Trong khi đó người ta ghi nhận clindamycin
có hoạt tính trên nhóm Bacteroides fragilis.
Clindamycin thường được sử dụng trong nhiễm trùng yếm khí nguồn gốc ruột hay sinh dục.
Người ta kết hợp với aminosid để mở rộng hoạt phổ sang trực khuẩn gram âm.
Các lincosamid cũng còn là một trò liệu thay thế để điều trò nhiễm trùng da hay xương bởi cầu
khuẩn gram dương ở những bệnh nhân dò ứng với beta lactam.
Clindamycin cũng được khuyên dùng trò sốt rét đề kháng cloroquin nhưng nó không sử dụng
trong những dạng cấp trừ khi kết hợp với quinin.
Dạng sử dụng: Lincomycin HCl: dạng viên, tiêm
Clindamycin HCl, Phosphat: viên, tiêm.
Tác dụng phụ, chống chỉ đònh

Các lincosamid dung nạp tốt, hầu như chỉ gây những rối loạn tiêu hóa nhẹ hoặc vài biểu hiện
dò ứng. Tuy vậy có sự xuất hiện những trường hợp viêm ruột màng giả nặng ở những người
điều trò với lincosamid (0,01-10% theo thống kê). Loạt tai biến nầy do độc tố của Clostridium
dificile, mầm không nhạy cảm và phát triển do sự mất cân bằng của hệ tạp khuẩn ruột.
Không sử dụng kháng sinh nầy trong dự phòng phẫu thuật ruột-trực tràng.
TRIỂN VỌNG
Nói chung nhóm macrolid mang lại sự đóng góp quan trọng trong kháng sinh trò liệu hiện nay
nhất là đối với những mầm gram dương và yếm khí. Hiện nay người ta đang nghiên cứu để có
được những dẫn chất bán tổng hợp mà sinh khả dụng được cải thiện rõ ràng.



16