MACROLID &
KHAÙNG SINH TÖÔNG ÑOÀNG

Gồm các chất có phổ kháng khuẩn và cơ chế tác động giống
nhau:

Chủ yếu trên vi khuẩn gram (+)

Về cấu trúc gồm 3 nhóm:

Macrolid
Erythromycin, roxithromycin, clarithromycin, azithromycin

Lincosamid
Lincomycin, clindamycin

Synergistin (Streptogramin)
Pristinamycin, virginamycin
Đònh nghóa

Macrolid
Synergistin Lincosamid
14 15 nguyeõn tửỷ 16 nguyeõn tửỷ
Erythromycin
Oleandromycin
Troleandomycin
Roxithromycin
Clarithromycin
Flurithromycin
Dirithromycin

Azithromycin (15
nguyeõn tửỷ)
Spiramycin
Josamycin
Tylosin (thuự y)
Pristinamycin
Virginamycin
Lincomycin
Clindamycin
MACROLID & KHANG SINH TệễNG ẹONG

PHỔ KHÁNG KHUẨN
Hoạt phổ hẹp, chủ yếu trên VK gram (+), ít trên Gram
(-):
VK gram (+):

Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus

Listeria, Corynebacterium (diphteri, acnes), Bacillus anthracis.
VK gram (-):

Neisseria (menigococcus, gonococcus)

Legionella (pneumophilla) và Campylobacter: Macrolid,

Haemophilus: Lincosamid và Synergistin.
Vi khuẩn yếm khí:

Clostridium perfringens, Bacteriodes fragilis.


CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Macrolid kết hợp với tiểu thể 50S trên ribosom của vi
khuẩn, ngăn cản quá trình giải mã di truyền.

Toång hôïp Protein


Kìm khuẩn ở nồng độ thấp, diệt khuẩn ở nồng độ
cao.

Khả năng kết hợp của kháng sinh nhóm Macrolid
với ribosom của vi khuẩn gram dương và gram
âm ở mức tương đương,

Tác động mạnh hơn trên gram dương do tính
thấm qua màng tế bào gram dương tốt hơn.

Macrolids không kết hợp với các ribosom của
động vật có vú.

SỰ ĐỀ KHÁNG

Đề kháng tự nhiên:
Trực khuẩn gram âm đề kháng tự nhiên (không qua
porin trên thành tế bào).

Đề kháng thu nhận:
Cầu khuẩn Gram (+) Streptococcus, Staphylococcus và
Pneumococcus:


Giảm tính thấm của thành vi khuẩn đối với thuốc

Thay đổi vò trí gắn kết đối với thuốc (receptor)

Vi khuẩn đường ruột (Enterbacteriaceae) tiết ra esterase thủy giải
cấu trúc của các macrolids.

Có sự đề kháng chéo xảy ra giữa các kháng sinh trong cùng nhóm,
nhất là các macrolids cổ điển.

MACROLID
Đònh nghóa

Được sản xuất từ Streptomyces,

Bán tổng hợp từ Erythromycin

Là những heterosid thân dầu:

Aglycon là một vòng lacton (14-
16 nguyên tử) được hydroxy hóa.

Phần đường gồm các đường
amino
O
O
O

•

osamin (mycaminose hoaëc 4-desoxy-mycaminose)
•
desoxyose (L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose)
Caùc ose

Các macrolid thiên nhiên chính
Vòng
lacton
Tên thông
dụng
Năm tìm ra Vi sinh vật
(S: Streptomyces)
12 Methymycine 1953
S. Venezuelae
14 Picromycin
Erythromycin
Oleandomycin
Lankamycin
1950
1952
1955
1960
S. felleus
S. erythreus, S. griseoplanus,
S.olivochromogenes
S. antibioticus, S. griseoplanus
16 Leukomycin
Spiramycin
Josamycin
Midecamycin

Tylosin
Lakacidin
1953
1955
1967
1969
1961
1960
S. kitasatoensis
S. ambofaciens
S. narbonensis, josamyceticus
S. mycarofaciens
S. fradiae
S. violaceoniger

LIÊN QUAN CẤU TRÚC – HOẠT TÍNH

Tính thân dầu  tăng hoạt lực cho chế phẩm

Nhóm N(CH
3
)
2
của đường amino cần thiết với sự gắn kết
trên ribosom.

Chức lacton rất cần thiết, nếu mở vòng chế phẩm mất
tác dụng.

C=O vò trí 10, không thể thiếu, các dẫn chất thế oxim

hoặc thay thế = chức amin (N-arylsulfonyl)  hoạt tính
tốt

Cắt phần đường ở C4 và C6, dehydrat hóa ở C11 và C12
 sẽ hạn chế tác dụng,

Glucosyl hóa ở C2 cũng có thể tạo sản phẩm không có
hoạt tính kháng khuẩn.

DƯC ĐỘNG HỌC

Hấp thu khá tốt qua hệ tiêu hóa (nhất là ruột non).

Trong môi trường H
+
thuốc mất tác dụng.

Thức ăn giảm hấp thu thuốc (macrolidcổ điển).

Tỉ lệ kết hợp với huyết tương khoảng 70 %.

Phân phối rộng rãi ở các cơ quan, không qua hàng rào
máu não và dòch não tủy. Nồng độ thuốc cao tại phổi và
TMH

Tái hấp thu theo chu trình gan ruột.

Chuyển hóa ở gan dưới dạng demethyl hóa mất tác dụng.

Thải trừ chủ yếu qua mật, một phần nhỏ qua đường tiểu.


TƯƠNG TÁC THUỐC

Tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc, do ức
chế men gan (giảm chuyển hóa), giảm bài tiết:

Theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid,
carbamazepine, cyclosporin, warfarin và bilirubin,

Các macrolid (\Spiramycin), nói chung khi phối hợp với
ergotamin có thể gây hoại tử đầu chi (hội chứng
ergotisme)

Với astemizol, terfenadin có nguy cơ gây xoắn đỉnh.

Riêng đối với troleandomycin có thể thêm tương tác với
các estrogen, thuốc ngừa thai gây viêm gan ứ mật.

TÁC DỤNG PHỤ VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Tác dụng phụ thường gặp như buồn nôn, nôn, đau bụng.

Đôi khi gây viêm gan ứ mật nhất là khi dùng erythromycin hoặc troleandomycin.

Chống chỉ đònh đối với người suy gan nặng, người có tiền sử dò ứng với macrolid.

Không phối hợp astemizol, terfenadin…

ERYTHROMYCIN
O

OR
2
CH
3
OH
CH
3
O
O
O
CH
3
CH
3
C
2
H
5
CH
3
CH
3
OH
CH
3
R
1
HO
CH
3

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
O
O
HO
OH
N(CH
3
)
2
CH
3
O
3
'
1
'
2

'
5
'
D desoxamin
Erythromycin A OH CH
3
Erythromycin B H CH
3
Erythromycin C OH H
Erythromycin D H H
R
1
R
2
6
'
1
''
2
''
3
''
5
''
L cladinose


Erythromycin là macrolid đầu tiên chiết từ môi trường
nuôi cấy Streptomyces erythreus, chủ yếu là erythromycin
A.


Erythromycin dùng dưới dạng base, muối, este hoặc
muối este:

Muối: E. propionat laurylsulfat, E. ethyl succinat

Este: E. lactobionat, E. stearat (không tan, không đắng)

Muối este: E. estolat, acistrat (tan trong nước dùng pha
tiêm)
Cấu trúc


Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt ở phần trên của
ruột non.

Thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc.

Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bò phân hủy bỡi
acid dòch vò nên cần bào chế dưới dạng viên bao phim tan
trong ruột.

Các dẫn chất muối và ester tương đối bền với acid, hấp
thu khá tốt.

Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua đường uống nhưng
có tác dụng phụ gây suy giảm chức năng gan.
Dược động học



Thuốc phân phối rộng rãi ở các cơ quan như gan, thận, tuyến
tiền liệt, qua được nhau thai và sữa mẹ, nhưng không qua hàng
rrào máu não và dòch não tủy.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan dưới dạng demetyl hóa mất tác
dụng.

Thải trừ chủ yếu đường gan mật (phân), tái hấp thu theo chu
trình gan ruột.

Chỉ khoảng 2 % (dùng đường uống) và 20 % (dùng đường tiêm)
bài xuất qua thận dưới dạng còn hoạt tính, do vậy không cần
giảm liều khi suy thận.
Dược động học

O
CH
3
CH
3
H
H
3
C
HO
7
8
9
10
10

9
8
7
CH
3
CH
3
H
H
3
C
OH
8
7
H
H
_
H
2
O
O
H
3
C
CH
3
CH
3
O
Sửù phaõn huỷy cuỷa erythromycin A trong moõi trửụứng acid

Erythromycin A Hemicetal Didehydro erythromycinA


Erythromycin là thuốc được lựa chọn để trò:
Campilobacter jejuni, Clamydia trachomatis (viêm phổi,
viêm đường tiểu hoặc viêm vùng chậu),
Corynerbacterium diphtheriae hoặc minutissinum,
Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella
pneumophila, Mycoplasma pneumoniae và Ureoplasma
ureolyticum

Các nhiễm trùng ngoài da: chốc lở, vết thương, phỏng,
eczema nhiễm trùng, Acne vulgaris và Sycosis vulgaris

Do bò đề kháng nhanh bỡi Streptoccus, Staphylococcus
cần tránh sử dụng eythromycin một cách bừa bãi.
Chỉ đònh

Đây là kháng sinh ít độc tính nhất

Tuy nhiên có thể gây một số tác dụng ngoại ý như: rối
loạn tiêu hóa buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy và viêm
miệng có thêå xảy ra đặc biệt khi dùng lượng lớn.

Các trường hợp độc tính nghiêm trọng rất hiếm thấy và
không có chống chỉ đònh tuyệt đối ngoại trừ trường hợp
quá mẫn, phát ban, sốt, tăng eosinophil có thể xảy ra.

Sự suy giảm chức năng gan kèm theo chứng vàng da
hoặc không vàng da xảy ra ở một số bệnh nhân dùng

thuốc, đặc biệt dạng estolat kéo dài. Do vậy cần thận
trọng cho bệnh nhân bò suy chức năng gan.
Tác dụng phụ


Erythromycin làm tăng nồng độ trong huyết tương của một số
thuốc: ergotamin, theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid,
carbamazebin, cyclosporin, warfarin và bilirubin do ức chế
chuyển hóa các chất trên.

Phối hợp có hiệu quả với sulfamid trong điều trò H. influenza

Với astemizol, terfenadin có nguy cơ gây xoắn đỉnh.

Với warfarin tăng nguy cơ xuất huyết do ức chế chuyển hóa
chất nầy ở gan. Điều chỉnh liều thuốc uống chống đông trong
thời gian điều trò với macrolid.

Ngoại trừ dạng estolat, các macrolid nói chung có thể dùng cho
phụ nữ có thai khi cần thiết.
Tương tác thuốc

CÁC DẪN CHẤT BÁN TỔNG HP CỦA
ERYTHROMYCIN
Tìm các dẫn chất bán tổng hợp:

bền hơn trong môi trường
acid

hấp thu tốt tại ruột không

PP: Biến đổi vòng lacton
Kết quả:

Roxithromycin

Clarithromycin

Azithromycin
9
10
7
O
R
O
H
3
C
OHHO
CH
3
H
3
C
CH
3
OH
CH
3
Các điểm yếu trên cấu trúc của erythronolid A


O
điểm yếu
N
O R
N
OR'
NH
2
10
10
10
10
alkyl hóa
khử hóa
roxithromycin
erythromycylamin
dirithromycin
N
H
3
C
10
azalid
(azithromycin)
Các con đường biến đổi có thể được sử dụng để tạo các dẫn chất bán tổng hợp
Bán tổng hợp