TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN







NGUYỄN LÊ NGỌC HIỀN






XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH
PHƢƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM
THUỐC XỊT MŨI NASONEX







LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH HÓA DƢỢC

CẦN THƠ – 2013


TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN





NGUYỄN LÊ NGỌC HIỀN




XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH
PHƢƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM
THUỐC XỊT MŨI NASONEX



LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH: HÓA DƢỢC





CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
ThS. NGUYỄN ĐỨC TUẤN
Ts. NGUYỄN TRỌNG TUÂN




CẦN THƠ – 2013


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Năm học 2013-2014
ĐỀ TÀI:
XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƢƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM
THUỐC XỊT MŨI NASONEX
LỜI CAM ĐOAN
Tôi tên là Nguyễn Lê Ngọc Hiền, là tác giả của Luận văn xin xác nhận Luận
văn đã đƣợc chỉnh sửa hoàn chỉnh theo những ý kiến và góp ý của Thầy, Cô phản
biện và những thành viên trong Hội đồng chấm Bảo vệ luận văn.
Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Sinh viên thực hiện




Nguyễn Lê Ngọc Hiền
Luận văn tốt nghiệp đại học
Chuyên ngành: Hóa dƣợc
Đã bảo vệ và đƣợc duyệt

Hiệu trƣởng:………………………….

Trƣởng Khoa:………………………….
Trƣởng Chuyên ngành Cán bộ hƣớng dẫn



Ths. Nguyễn Đức Tuấn TS. Nguyễn Trọng Tuân


Trƣờng Đại học Cần Thơ CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Khoa Khoa học Tự nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc
Bộ môn Hóa học 
NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
Cán bộ hƣớng dẫn: ThS. Nguyễn Đức Tuấn
TS. Nguyễn Trọng Tuân
Đề tài: Xây dựng và thẩm định phƣơng pháp kiểm nghiệm thuốc xịt mũi
Nasonex
Sinh viên thực hiện: Nguyễn Lê Ngọc Hiền MSSV: 2102445
Lớp: Hóa dƣợc Khóa: 36
Nội dung nhận xét:
a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:


b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:

 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:


 Những vấn đề còn hạn chế:


c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:


d. Kết luận, đề nghị và điểm:


Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ hƣớng dẫn



Nguyễn Đức Tuấn Nguyễn Trọng Tuân



Trƣờng Đại học Cần Thơ CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Khoa Khoa học Tự nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc
Bộ môn Hóa học 
NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN
Cán bộ chấm phản biện:
Đề tài: Xây dựng và thẩm định phƣơng pháp kiểm nghiệm thuốc xịt mũi
Nasonex
Sinh viên thực hiện: Nguyễn Lê Ngọc Hiền MSSV: 2102445
Lớp: Hóa dƣợc Khóa: 36

Nội dung nhận xét:
a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:


b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:


 Những vấn đề còn hạn chế:


c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:


d. Kết luận, đề nghị và điểm:


Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ chấm phản biện







i

LỜI CẢM ƠN
Khoảng thời gian hai tháng rƣỡi thực hiện đề tài tại công ty Cổ phần xuất

nhập khẩu y tế Domesco đối với tôi là khoảng thời gian vô cùng quý giá, giúp tôi
có cơ hội học hỏi thêm nhiều kinh nghiệm thực tế cũng nhƣ những kiến thức bổ
ích cho công việc sau này.
Đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến anh Lê Văn Nhã Phƣơng,
anh Nguyễn Đức Tuấn cùng toàn thể các anh chị tại phòng QC – RD thuộc công
ty Cổ phần xuất nhập khẩu y tế Domesco đã nhiệt tình giúp đỡ, chỉ dẫn, chia sẻ
những kinh nghiệm thực tế quý báu và tạo điều kiện thuận lợi để tôi có thể hoàn
thành đề tài của mình.
Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Nguyễn Trọng Tuân, cô Tôn Nữ
Liên Hƣơng cùng các Thầy, Cô trong bộ môn Hóa – Khoa Khoa học Tự nhiên đã
tận tình dạy dỗ, truyền đạt những kiến thức hữu ích và giúp đỡ, động viên tôi
trong thời gian qua.
Tôi cũng xin đƣợc cảm ơn các bạn lớp Hóa dƣợc K36 đã ủng hộ, động viên
và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Sau cùng, tôi xin cảm ơn gia đình đã luôn là nguồn động viên tinh thần to
lớn, vững chắc giúp tôi có thể vƣợt qua những khó khăn để thực hiện đề tài.
Chân thành cảm ơn!
Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Sinh viên thực hiện



Nguyễn Lê Ngọc Hiền
ii

TÓM TẮT
Đối với mỗi loại chế phẩm, việc xây dựng một phƣơng pháp kiểm nghiệm
phù hợp với công thức bào chế cũng nhƣ điều kiện thực tiễn của mỗi phòng thí
nghiệm là điều cần thiết. Đề tài “Xây dựng và thẩm định phương pháp kiểm
nghiệm thuốc xịt mũi Nasonex” đƣợc thực hiện nhằm nghiên cứu phƣơng pháp

kiểm nghiệm thành phẩm Nasonex 0,05% chứa hoạt chất Mometasone furoate và
thẩm định phƣơng pháp kiểm nghiệm đã xây dựng.
Đề tài sử dụng phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng và sắc ký lỏng hiệu năng cao
(HPLC) cho phép thử định tính, phƣơng pháp HPLC để định lƣợng hoạt chất
Mometasone furoate trong thành phẩm. Kết quả đã xây dựng đƣợc phƣơng pháp
kiểm nghiệm thành phẩm Nasonex và thẩm định quy trình định lƣợng
Mometasone furoate với độ đặc hiệu tốt, hệ số tƣơng quan r = 0,9999, độ lặp lại
với RSD = 0,77%, độ đúng với tỉ lệ phục hồi 100,52%, giới hạn phát hiện LOD =
0,29 g/mL và giới hạn định lƣợng LOQ = 0,89 g/mL.
Kết quả thu đƣợc cho thấy phƣơng pháp kiểm nghiệm thành phẩm Nasonex
đã xây dựng đáng tin cậy, khả thi, có thể ứng dụng vào kiểm nghiệm.
Từ khóa: Nasonex, Mometasone furoate, HPLC, kiểm nghiệm.
iii

ABSTRACT
For each type of final product, it is necessary to determine suitable testing
methods for the preparation formula as well as the reality condition of each
laboratory. The thesis “Determining and validating testing method for
Nasonex nasal spray” was conducted to research on the method for testing
Nasonex 0,05 % which contains active compound is Mometasone furoate and
validating testing method has been built.
Using Thin Layer Chromatography (TLC) and High Performance Liquid
Chromatography (HPLC) to identify, uses HPLC to quantify Mometasone furoate
in Nasonex. As a result, the testing method for Nasonex nasal spray was
established and the quantitative process of Mometasone furoate was validated
with good specificity, the correlation coefficient r = 0,9999, repeatability with
RSD = 0,77 % , accuracy with the recovery rate 100,52 %, limit of detection
LOD = 0,29 g/mL and limit of quantitation LOQ = 0,89 g/mL.
The obtained result shows that the established testing method for Nasonex is
reliable and applicable for testing.

Key words: Nasonex, Mometasone furoate, HPLC, testing.

iv

Trƣờng Đại học Cần Thơ
Khoa Khoa học Tự Nhiên
Bộ môn Hóa học

Năm học 2013-2014
ĐỀ TÀI:
XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƢƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM
THUỐC XỊT MŨI NASONEX
CAM KẾT KẾT QUẢ
Tôi xin cam đoan luận văn này đƣợc hoàn thành dựa trên các kết quả nghiên
cứu của tôi và các kết quả nghiên cứu này chƣa đƣợc dùng cho bất cứ luận văn
cùng cấp nào khác.
Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Sinh viên thực hiện



Nguyễn Lê Ngọc Hiền

Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

v

MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN i

TÓM TẮT ii
ABSTRACT iii
CAM KẾT KẾT QUẢ iv
DANH MỤC BẢNG viii
DANH MỤC HÌNH ix
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xi
Chƣơng 1: GIỚI THIỆU 1
1.1 Đặt vấn đề 1
1.2 Mục tiêu và nội dung nghiên cứu 2
1.2.1 Mục tiêu nghiên cứu 2
1.2.2 Nội dung nghiên cứu 2
Chƣơng 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
2.1 Giới thiệu chung các bệnh về mũi 4
2.1.1 Các bệnh về mũi thƣờng gặp và triệu chứng 4
2.1.2 Nguyên nhân gây ra các bệnh về mũi 4
2.1.3 Điều trị các bệnh về mũi 5
2.2 Giới thiệu chung về hoạt chất Mometasone furoate và thành phẩm
Nasonex 6
2.2.1 Hoạt chất Mometasone furoate 6
2.2.2 Thành phẩm Nasonex 7
2.3 Phƣơng pháp định lƣợng Mometasone furoate 9
2.3.1 Giới thiệu phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) 9
2.3.2 Nguyên tắc, cấu tạo hệ thống máy HPLC 10
2.3.3 Định lƣợng Mometasone furoate bằng HPLC 11
2.4 Thẩm định quy trình phân tích 11
2.4.1 Tầm quan trọng của việc thẩm định 11
2.4.2 Các chỉ tiêu trong thẩm định quy trình phân tích 12
Chƣơng 3: PHƢƠNG TIỆN VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16
3.1 Phƣơng tiện nghiên cứu 16
3.1.1 Địa điểm và thời gian thực hiện 16

Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

vi

3.1.2 Phƣơng tiện thực hiện 16
3.1.3 Đối tƣợng nghiên cứu 18
3.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 19
3.2.1 Kiểm nghiệm nguyên liệu Mometasone furoate 19
3.2.2 Kiểm nghiệm thành phẩm Nasonex 23
3.2.3 Thẩm định quy trình phân tích thành phẩm Nasonex bằng HPLC
25
Chƣơng 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29
4.1 Kiểm nghiệm nguyên liệu Mometasone furoate 29
4.1.1 Cảm quan 29
4.1.2 Tính tan 29
4.1.3 Định tính 29
4.1.4 Điểm chảy 32
4.1.5 Góc quay cực riêng 32
4.1.6 Mất khối lƣợng do làm khô 33
4.1.7 Định lƣợng 33
4.1.8 Tạp chất liên quan 33
4.2 Kiểm nghiệm thành phẩm Nasonex 36
4.2.1 Cảm quan 36
4.2.2 Định tính 37
4.2.3 Định lƣợng 38
4.3 Thẩm định quy trình phân tích thành phẩm Nasonex bằng HPLC 39
4.3.1 Khảo sát tính đặc hiệu của Mometasone furoate 39
4.3.2 Khảo sát tính tuyến tính theo nồng độ Mometasone furoate 40
4.3.3 Khảo sát độ lặp lại của phƣơng pháp 41
4.3.4 Khảo sát độ đúng của phƣơng pháp 42

4.3.5 Xác định giới hạn phát hiện (LOD) của phƣơng pháp 43
4.3.6 Xác định giới hạn định lƣợng (LOQ) của phƣơng pháp 44
Chƣơng 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45
5.1 Kết luận 45
5.2 Kiến nghị 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO 47
PHỤ LỤC 49

Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

vii

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 3.1 Chuẩn bị mẫu khảo sát tính tan của Mometasone furoate 19
Bảng 3.2 Chuẩn bị mẫu khảo tính tuyến tính theo nồng độ Mometasone furoate
26
Bảng 3.3 Chuẩn bị mẫu khảo sát độ đúng của phƣơng pháp 27
Bảng 4.1 Tính tan của nguyên liệu Mometasone furoate 29
Bảng 4.2 Kết quả đo điểm chảy của nguyên liệu Mometasone furoate 32
Bảng 4.3 Kết quả đo góc quay cực riêng của nguyên liệu Mometasone furoate
32
Bảng 4.4 Khối lƣợng bị mất do làm khô của nguyên liệu Mometsone furoate 33
Bảng 4.5 Kết quả định lƣợng nguyên liệu Mometasone furoate 33
Bảng 4.6 Tạp chất liên quan của nguyên liệu Mometasone furoate 35
Bảng 4.7 Tóm tắt kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu Mometasone furoate 36
Bảng 4.8 Kết quả định lƣợng thành phẩm Nasonex 38
Bảng 4.9 Tóm tắt kết quả kiểm nghiệm thành phẩm Nasonex 39
Bảng 4.10 Kết quả khảo sát tính tuyến tính theo nồng độ Mometasone furoate
41

Bảng 4.11 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phƣơng pháp 42
Bảng 4.12 Kết quả khảo sát độ đúng của phƣơng pháp 43
Bảng 4.13 Kết quả xác định giới hạn phát hiện (LOD) của phƣơng pháp 43
Bảng 4.14 Kết quả xác định giới hạn định lƣợng (LOQ) của phƣơng pháp 44


Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

viii

DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 2.1 Công thức cấu tạo dạng phẳng của Mometasone furoate 6
Hình 2.2 Công thức cấu tạo dạng không gian của Mometasone furoate 6
Hình 2.3 Một số thành phẩm Nasonex trên thị trƣờng 7
Hình 2.4 Hệ thống máy sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) 10
Hình 3.1 Máy đo điểm chảy 17
Hình 3.2 Phân cực kế tự động 17
Hình 3.3 Máy quang phổ hồng ngoại 17
Hình 3.4 Máy quang phổ UV-Vis 17
Hình 3.5 Máy sắc ký lỏng UFLC 17
Hình 3.6 Mometasone furoate (nguyên liệu) 18
Hình 3.7 Nasonex 0,05% 18
Hình 4.1 Phổ hồng ngoại (IR) của Mometasone furoate chuẩn 29
Hình 4.2 Phổ hồng ngoại (IR) của nguyên liệu Mometasone furoate 30
Hình 4.3 Sắc ký đồ của Mometasone furoate quan sát dƣới UV 254 nm 30
Hình 4.4 Sắc ký đồ của Mometasone furoate sau khi phun thuốc thử sulfuric acid
20% trong ethanol, quan sát dƣới ánh sáng ban ngày 31
Hình 4.5 Sắc ký đồ của Mometasone furoate sau khi phun thuốc thử sulfuric acid
20% trong ethanol, quan sát dƣới UV 366 nm 31

Hình 4.6 Sắc ký đồ mẫu trắng xác định tạp chất liên quan của nguyên liệu
Mometasone furoate (HPLC) 34
Hình 4.7 Sắc ký đồ dung dịch đối chiếu xác định tạp chất liên quan của nguyên
liệu Mometasone furoate (HPLC) 34
Hình 4.8 Sắc ký đồ dung dịch thử xác định tạp chất liên quan của nguyên liệu
Mometasone furoate (HPLC) 35
Hình 4.9 Sắc ký đồ định tính thành phẩm Nasonex, quan sát dƣới UV 254 nm
37
Hình 4.10 Sắc ký đồ dung dịch chuẩn định tính thành phẩm Nasonex (HPLC) 37
Hình 4.11 Sắc ký đồ dung dịch thử định tính thành phẩm Nasonex (HPLC) 38
Hình 4.12 Sắc ký đồ mẫu trắng khảo sát tính đặc hiệu của Mometasone furoate
(HPLC) 39
Hình 4.13 Sắc ký đồ dung dịch chuẩn khảo sát tính đặc hiệu của Mometasone
furoate (HPLC) 40
Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

ix

Hình 4.14 Sắc ký đồ dung dịch thử khảo sát tính đặc hiệu của Mometasone
furoate (HPLC) 40
Hình 4.15 Đồ thị khảo sát tính tuyến tính theo nồng độ Mometasone furoate 41


Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

x

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
BP British Pharmacopoeia: Dƣợc điển Anh
IR Infrared spectroscopy: Quang phổ hồng ngoại

HPLC High Performance Liquid Chromatography: Sắc ký lỏng hiệu năng cao
RSD Relative Standard Deviation: Độ lệch chuẩn tƣơng đối
SD Standard Deviation: Độ lệch chuẩn
LOD Limit of Detection: Giới hạn phát hiện
LOQ Limit of Quantitation: Giới hạn định lƣợng


Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

1

CHƢƠNG 1
GIỚI THIỆU
1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ
Sự ô nhiễm môi trƣờng ngày một gia tăng cùng những biến đổi thất thƣờng
của thời tiết là một trong những nguyên nhân quan trọng gây ra các bệnh về mũi.
Ngày nay, tỉ lệ bệnh nhân mắc các bệnh về mũi ngày càng tăng. Trên thế giới ƣớc
tính có khoảng 17-25% dân số mắc bệnh viêm mũi với 3 loại chính là viêm mũi
dị ứng, viêm mũi cấp tính và viêm xoang, trong khi đó ở Việt Nam tỉ lệ này là
khoảng 10-12%. Các bệnh về mũi thông thƣờng không nguy hiểm đến tính mạng.
Tuy nhiên, mũi là cơ quan quan trọng của hệ hô hấp, đóng vai trò làm ẩm và lọc
sạch không khí để thở nên khi mắc bệnh về mũi, các chức năng sinh lý khác của
cơ thể đều ít nhiều bị ảnh hƣởng, gây những khó chịu đáng kể cho ngƣời bệnh,
làm giảm chất lƣợng cuộc sống. Ngoài ra, nếu không đƣợc điều trị kịp thời sẽ dẫn
đến các bệnh về mũi mãn tính và một số biến chứng nghiêm trọng.
Để điều trị hiệu quả các bệnh về mũi, bên cạnh việc hạn chế tiếp xúc với các
nguyên nhân gây bệnh, xây dựng chế độ dinh dƣỡng và tập luyện hợp lý, việc kết
hợp với các loại thuốc trong quá trình điều trị là rất cần thiết. Hiện nay, một trong
những loại thuốc phổ biến và hiệu quả nhất đƣợc sử dụng để điều trị các bệnh về
mũi là thuốc chứa glucocorticoid dạng xịt hoặc uống. Glucocorticoid dùng đƣờng

uống hiệu quả nhƣng ít đƣợc sử dụng do những tác dụng phụ độc hại nhƣ giữ
nƣớc, gây loãng xƣơng, viêm loét dạ dày tá tràng, tăng huyết áp, suy tuyến
thƣợng thận, khi sử dụng điều trị trong thời gian dài. Bên cạnh đó, với những
ƣu điểm nhƣ tác dụng nhanh, hiệu lực điều trị cao, tƣơng đối an toàn khi sử dụng
lâu dài,… mà glucocorticoid dạng xịt đƣợc đa phần các bác sĩ và bệnh nhân lựa
chọn. Thành phẩm Nasonex là một trong những glucocorticoid dạng xịt có hiệu
quả trong điều trị các bệnh viêm mũi dị ứng, viêm xoang,…với thành phần chứa
hoạt chất Mometasone furoate.
Việc kiểm tra các chỉ tiêu chất lƣợng của dƣợc phẩm nhằm đảm bảo hiệu
quả điều trị và an toàn cho ngƣời sử dụng luôn luôn là một vấn đề rất đƣợc quan
tâm. Thông thƣờng, mỗi loại thuốc sẽ có phƣơng pháp kiểm nghiệm đƣợc quy
định chung tại các Dƣợc điển. Tuy nhiên, đối với mỗi loại chế phẩm thì việc khảo
sát lại để xây dựng một phƣơng pháp kiểm nghiệm phù hợp với công thức bào
chế cũng nhƣ điều kiện thực tiễn của mỗi phòng thí nghiệm là điều cần thiết. Do
Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

2

đó, đề tài “Xây dựng và thẩm định phƣơng pháp kiểm nghiệm thuốc xịt mũi
Nasonex” đƣợc lựa chọn để tiến hành, nhằm đƣa ra một phƣơng pháp kiểm
nghiệm phù hợp đối với thành phẩm Nasonex cũng nhƣ với điều kiện kiểm tra tại
Trung tâm Nghiên cứu và Phát triển thuộc công ty Cổ phần xuất nhập khẩu y tế
Domesco, sau đó tiến hành thẩm định lại phƣơng pháp đã xây dựng.
Bên cạnh đó, thuốc xịt mũi Nasonex hiện tại vẫn là một thuốc brand name
đƣợc đăng ký bản quyền cho đến tháng 07/2014 nên việc chọn Nasonex làm đối
tƣợng nghiên cứu phù hợp với chính sách phát triển của nền công nghiệp dƣợc ở
nhiều quốc gia trên thế giới, trong đó có Việt Nam, nghiên cứu sản xuất thuốc
generic từ thuốc brand name.
1.2 MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
1.2.1 Mục tiêu nghiên cứu

- Kiểm tra các chỉ tiêu chất lƣợng của nguyên liệu Mometasone furoate.
- Xây dựng phƣơng pháp kiểm nghiệm thành phẩm Nasonex.
- Thẩm định phƣơng pháp kiểm nghiệm đã xây dựng.
1.2.2 Nội dung nghiên cứu
- Kiểm nghiệm các chỉ tiêu của nguyên liệu Monetasone furoate:
+ Cảm quan
+ Tính tan
+ Định tính
+ Điểm chảy
+ Góc quay cực riêng
+ Mất khối lƣợng do làm khô
+ Định lƣợng
+ Tạp chất liên quan
- Kiểm nghiệm các chỉ tiêu của thành phẩm Nasonex:
+ Cảm quan
+ Định tính
+ Định lƣợng


Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

3

- Thẩm định quy trình phân tích thành phẩm Nasonex:
+ Khảo sát tính đặc hiệu
+ Khảo sát tính tuyến tính
+ Khảo sát độ lặp lại
+ Khảo sát độ đúng
+ Xác định giới hạn phát hiện
+ Xác định giới hạn định lƣợng



Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

4

CHƢƠNG 2
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1 GIỚI THIỆU CHUNG CÁC BỆNH VỀ MŨI
2.1.1 Các bệnh về mũi thƣờng gặp và triệu chứng
- Viêm mũi dị ứng: biểu hiện đầu tiên là hắt hơi liên tục (hay còn gọi là
nhảy mũi) kèm theo các triệu chứng nhƣ cơ thể mệt mỏi, chảy nƣớc mũi, nghẹt
mũi, ho, ngứa mũi, đau đầu nhẹ, đau mặt, giảm cảm giác về mùi và hƣơng vị,
cảm giác đầy và ù tai, đôi mắt sƣng lên và buồn ngủ [1].
- Viêm mũi cấp tính: biểu hiện ban đầu là ngứa mũi, hắt hơi, nặng đầu, đau
lƣng, mỏi chân tay và các khớp xƣơng; sau đó chảy nƣớc mũi, ngạt mũi, nhức
đầu, hơi sốt, ngƣời mệt mỏi,…[2]
- Viêm mũi xoang: thƣờng có các triệu chứng ho, ngạt mũi, sƣng nề xung
quanh xoang bị tổn thƣơng, chảy nƣớc mũi, cảm giác nặng vùng mặt và vùng
đầu, nƣớc mũi xanh hoặc vàng, đau vùng xung quanh má và răng hàm trên [2].
- Tắt mũi, ngạt mũi: biểu hiện chủ yếu là khó thở khiến bệnh nhân phải thở
bằng đƣờng miệng làm miệng khô rát, dễ dẫn đến viêm họng, ho kéo dài, giảm
khả năng phân biệt mùi của khứu giác hoặc mất khứu giác hoàn toàn [2].
- Cảm lạnh: là một bệnh nhiễm virus dẫn đến chảy nƣớc mũi, nghẹt mũi,
hắt hơi, đau họng, ho và đau đầu [1].
2.1.2 Nguyên nhân gây ra các bệnh về mũi [3]
- Môi trƣờng ngày càng ô nhiễm do nhiều yếu tố tác động.
- Sự gia tăng của các chất khí độc với số lƣợng và độ độc hại ngày càng tăng
thải vào môi trƣờng sống.
- Thƣờng xuyên tiếp xúc với môi trƣờng máy lạnh.

- Những tạp chất, dị vật trong không khí bị hít thở vào phải giữ lại ở mũi và
gây nên các bệnh viêm nhiễm.
- Thời tiết thay đổi thất thƣờng, không theo chu kỳ khiến con ngƣời khó
thích nghi tốt với những biến đổi ấy.
- Vệ sinh mũi không đúng cách, thƣờng xuyên ngoáy mũi khiến mũi bị viêm
nhiễm.
- Sức đề kháng của cơ thể yếu.
Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

5

2.1.3 Điều trị các bệnh về mũi [4]
Mục tiêu điều trị các bệnh lý về mũi là giảm đến mức tối thiểu các triệu
chứng và lựa chọn các thuốc vừa hiệu quả, vừa ít có tác dụng phụ độc hại. Có
nhiều nhóm thuốc trị bệnh lý về mũi và đƣợc phân ra 2 loại thuốc uống và thuốc
dùng tại chỗ (nhỏ hoặc phun xịt vào mũi) nhƣ sau:
 Loại thuốc uống
- Nhóm thuốc uống kháng histamine trị dị ứng: nhƣ clorpheniramine,
loratidine giúp giảm triệu chứng ngứa mũi, nhảy mũi, sổ mũi, chảy nƣớc mắt
nhƣng không có tác dụng đối với nghẹt (tắc) mũi.
- Nhóm thuốc uống cƣờng giao cảm gây co mạch: gồm ephedrine,
pseudoephedrine, phenylpropanolamine giúp thông mũi, trị nghẹt mũi tốt.
- Nhóm thuốc uống glucocorticoid: nhƣ prednisone, dexamethasone, chỉ
uống khi bị viêm mũi xoang nặng và mạn tính.
- Nhóm thuốc uống kháng sinh: dùng khi bệnh lý về mũi có liên quan đến
nhiễm khuẩn.
 Loại thuốc dùng tại chỗ (nhỏ hoặc phun xịt vào mũi)
- Thuốc co mạch nhỏ mũi: chứa dƣợc chất nhƣ naphtazoline,
oxymetazoline, có tác dụng thông mũi tốt nhƣng chỉ nên nhỏ mũi trong thời
gian ngắn 7 ngày. Lý do là nếu dùng lâu bị quen thuốc, bị hiệu ứng “dội” phải

tăng liều, nếu không tăng liều sẽ bị nghẹt mũi nặng hơn, đƣa đến vòng lẩn quẩn là
bị “viêm mũi do thuốc”. Đối với trẻ nhỏ, không nên dùng thuốc nhỏ mũi loại này
vì có thể gây choáng, tím tái.
- Thuốc glucocorticoid xịt mũi: thuốc hiệu quả trong trị viêm mũi dị ứng,
dùng lâu dài nhằm phòng ngừa viêm mũi dị ứng.
- Thuốc nhỏ mũi hoặc phun xịt NaCl 0,9% (chứa dung dịch còn đƣợc gọi là
nƣớc biển, nƣớc muối sinh lý): có tác dụng rửa mũi, giải tỏa dịch nhầy trong mũi
giúp thông thở và giảm sổ mũi. Nên dùng thuốc loại này cho trẻ em giúp thông,
sạch mũi.


Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

6

2.2 GIỚI THIỆU CHUNG VỀ HOẠT CHẤT MOMETASONE
FUROATE VÀ THÀNH PHẨM NASONEX
2.2.1 Hoạt chất Mometasone furoate
2.2.1.1 Tính chất của Mometasone furoate
- Bột màu trắng hoặc gần nhƣ trắng [5].
- Hầu nhƣ không tan trong nƣớc; tan trong acetone, trong methylene
chloride và trong chloroform; ít tan trong ethanol 96%, isopropanol; tan vô hạn
trong tetrahydrofuran [5,6].
- Hệ số phân bố octanol/nƣớc lớn hơn 5.000 [6].
- Điểm chảy khoảng 220C kèm theo sự phân hủy [5].
2.2.1.2 Công thức và danh pháp
- Công thức phân tử: C
27
H
30

Cl
2
O
6
.
- Công thức cấu tạo:
O
H
HO
Cl
CH
3
O
Cl
O
O
H
O

Hình 2.1 Công thức cấu tạo dạng phẳng của Mometasone furoate

Hình 2.2 Công thức cấu tạo dạng không gian của Mometasone furoate
- Danh pháp: 9,21-Dichloro-11-hydroxy-16-methyl-3,20-dioxopregna-
1,4-diene-17-yl furan-2-carboxylate.

Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

7

2.2.1.3 Công dụng và cơ chế tác dụng

Mometasone furoate là một glucocorticoid dùng ngoài với tính chất kháng
viêm tại chỗ ở các liều không có tác dụng toàn thân, đƣợc sử dụng trong điều trị
các rối loạn về da (nhƣ eczema và bệnh vảy nến), viêm mũi dị ứng, hen suyễn đối
với một số bệnh nhân không đáp ứng với các glucocorticoid có hiệu lực yếu hơn.
Mometasone furoate là tiền dƣợc của dạng Mometasone tự do, có hiệu lực
mạnh hơn hydrocortisone và yếu hơn dexamethasone. Nó làm giảm viêm bằng
cách gây ra một số tác dụng:
- Đảo ngƣợc sự kích hoạt các protein viêm.
- Kích hoạt sự bài tiết của các protein chống viêm.
- Ổn định màng tế bào.
- Giảm các dòng tế bào viêm.
Tuy nhiên cơ chế kháng viêm chính xác của Mometasone furoate vẫn chƣa
thật sự đƣợc biết.
2.2.2 Thành phẩm Nasonex
2.2.2.1 Dạng bào chế
Nasonex Aqueous Nasal Spray là bình xịt định liều chứa hỗn dịch
Mometasone furoate. Mỗi nhát xịt giải phóng khoảng 100 mg hỗn dịch
Mometasone furoate, chứa một lƣợng Mometasone furoate monohydrate tƣơng
đƣơng 50 g Mometasone furoate [7].

Hình 2.3 Một số thành phẩm Nasonex trên thị trƣờng

Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

8

2.2.2.2 Dƣợc lý học
 Dược lực học
Nó đã đƣợc chứng minh là có một loạt các hiệu ứng trên nhiều loại tế bào
(tế bào mast, bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, đại thực bào và tế bào

lympho) và chất trung gian (histamine, leukotriene và cytokine) có liên quan đến
viêm [6,8].
 Dược động học [7,10]
Mometasone furoate dạng xịt mũi có sinh khả dụng toàn thân không đáng kể
(< 1%), hầu nhƣ không phát hiện trong huyết tƣơng mặc dù sử dụng phƣơng pháp
định lƣợng có độ nhạy cao với giới hạn định lƣợng 50 pg/mL.
Hỗn dịch Mometasone furoate hấp thu rất kém từ đƣờng tiêu hóa, một lƣợng
nhỏ có thể đƣợc nuốt vào và hấp thu, trải qua chuyển hóa bƣớc đầu trƣớc khi
đƣợc đào thải chủ yếu dƣới dạng chất chuyển hóa qua mật và một phần qua nƣớc
tiểu.
Thời gian bán thải của Mometasone furoate là khoảng 5,8 giờ.
Những ảnh hƣởng của suy thận, suy gan, tuổi tác hay giới tính trên dƣợc
động học của Mometasone furoate đã không đƣợc nghiên cứu đầy đủ.
2.2.2.3 Chỉ định và chống chỉ định
Nasonex với hoạt chất Mometasone furoate đƣợc chỉ định:
- Điều trị các triệu chứng viêm mũi dị ứng theo mùa và viêm mũi dị ứng lâu
năm ở ngƣời lớn và trẻ em 2 tuổi trở lên [6,8].
- Điều trị polyp mũi và các triệu chứng liên quan nhƣ sung huyết và mất mùi
ở bệnh nhân 18 tuổi trở lên [9].
- Điều trị các triệu chứng liên quan đến viêm mũi xoang cấp ở bệnh nhân 12
tuổi trở lên [7,8].
- Điều trị hỗ trợ với kháng sinh trong các đợt viêm xoang cấp [9].
- Dự phòng các triệu chứng viêm mũi dị ứng theo mùa ở ngƣời lớn và trẻ em
từ 12 tuổi trở lên [6].
Nasonex chống chỉ định với các trƣờng hợp [9]:
- Có nhiễm khuẩn khu trú tại niêm mạc mũi không đƣợc điều trị.
Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

9


- Thận trọng với những bệnh nhân nhiễm lao thể hoạt động hoặc nhiễm
nấm, nhiễm vi khuẩn, nhiễm virus toàn thân chƣa đƣợc điều trị hoặc herpes
simplex ở mắt.
- Thận trọng với phụ nữ mang thai và ngƣời bị suy tuyến thƣợng thận.
2.2.2.4 Tƣơng tác thuốc
Nasonex sử dụng kết hợp với Loratadine không ảnh hƣởng đến nồng độ
trong huyết tƣơng của Loratadine và chất chuyển hóa của chính nó. Ngoài ra chƣa
có nghiên cứu sự tƣơng tác chính thức đƣợc thực hiện [9].
2.2.2.5 Tác dụng phụ
Các phản ứng phụ đƣợc báo cáo trong nghiên cứu lâm sàng bao gồm: chảy
máu cam, viêm họng, rát mũi, kích ứng mũi, hắt hơi, đau đầu,…[9]
2.3 PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG MOMETASONE FUROATE
Hiện nay, phƣơng pháp chủ yếu đƣợc sử dụng để định lƣợng Mometasone
furoate trong các dạng bào chế là phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
(HPLC).
2.3.1 Giới thiệu sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography, đôi
khi gọi là High Pressure Liquid Chromatography – HPLC) là một kỹ thuật sắc ký
sử dụng để phân tách một hay nhiều hợp chất trong một hỗn hợp hợp chất thuộc
lĩnh vực hóa phân tích và sinh hóa với mục đích định danh, định lƣợng từng thành
phần riêng lẻ trong hỗn hợp hợp chất. HPLC có nhiều ứng dụng trong y học,
trong nghiên cứu, trong sản xuất…[10]
Sắc ký lỏng hiệu năng cao là một phƣơng pháp tách hóa lý dựa vào ái lực
khác nhau của các chất khác nhau với hai pha luôn tiếp xúc và không trộn lẫn,
một pha động và một pha tĩnh. Trong đó pha động là chất lỏng chảy qua cột với
một tốc độ nhất định và pha tĩnh chứa trong cột là chất rắn đã đƣợc phân chia
dƣới dạng tiểu phân hoặc một chất lỏng phủ lên một chất mang rắn, hay một chất
mang đã đƣợc biến đối bằng liên kết hóa học với các nhóm chức hữu cơ. Quá
trình sắc ký lỏng dựa trên cơ chế hấp phụ, phân bố, trao đổi ion hay phân loại
theo kích cỡ (rây phân tử) [11,12].


Luận văn tốt nghiệp đại học Hóa dược K36

10

2.3.2 Nguyên tắc, cấu tạo hệ thống máy HPLC
Nguyên tắc: HPLC dựa trên áp lực của bơm cơ học lên một dung môi lỏng
để tải một hỗn hợp chất vào cột hóa học, qua đó quá trình phân tách xảy ra. Một
cột phân tách HPLC đƣợc làm đầy bởi các nguyên tử rắn (nhƣ silica gel, polymer
hay chất hấp phụ) và hỗn hợp mẫu đƣợc phân tích thành những hợp chất đơn giản
hơn sau khi tƣơng tác với các nguyên tử trong cột. Sự phân tách HPLC bị ảnh
hƣởng bởi điều kiện của các dung môi lỏng (nhƣ áp suất và nhiệt độ), tƣơng tác
hóa học giữa hỗn hợp mẫu và dung môi lỏng (nhƣ tính kỵ nƣớc, quá trình proton
hóa,…) và tƣơng tác hóa học giữa các hợp chất mẫu và nguyên tử đặc rắn bên
trong cột phân tích (nhƣ ái lực ligand, trao đổi ion,…) [10].
Để thực hiện việc tách một hỗn hợp chất bằng kỹ thuật phân tích HPLC thì
cần phải có hệ thống trang bị kỹ thuật này. Thông thƣờng, hệ thống HPLC gồm
các bộ phận chính sau:
- Bình chứa pha động
- Bơm cao áp
- Cột sắc ký
- Bộ phận tiêm mẫu
- Đầu dò (Detector)
- Bộ phận ghi nhận tín hiệu

Hình 2.4 Hệ thống máy sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)