BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI






NGUYỄN THỊ THÙY TRANG




NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NANG
GLIPIZID BẰNG PHƯƠNG PHÁP
ĐÔNG TỤ


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2013



BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI









NGUYỄN THỊ THÙY TRANG




NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NANG
GLIPIZID BẰNG PHƯƠNG PHÁP
ĐÔNG TỤ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ


Người hướng dẫn:
TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Công nghiệp Dược
2. Viện Công nghệ Dược phẩm
Quốc gia










HÀ NỘI - 2013


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự kính trọng và lòng biết ơn, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân
thành nhất tới: thầy giáo TS. Nguyễn Ngọc Chiến - Giảng viên bộ môn Công
nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội - người thầy đã luôn tận tình hướng
dẫn và giúp đỡ tôi trên con đường học tập, rèn luyện và nghiên cứu khoa học.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Hạnh Thủy cùng toàn thể các
thầy, cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công Nghiệp Dược - những
người đã luôn hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình
học tập và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này.


Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân và bạn
bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại
trường Đại học Dược Hà Nội.

Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2013
Sinh viên


Nguyễn Thị Thùy Trang













MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Tổng quan về glipizid 2

1.1.1.
Công thức 2
1.1.2. Tính chất lý hóa 2
1.1.3. Dược động học 2
1.1.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng 2
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, cách dùng 3
1.2. Tổng quan về dạng bào chế vi nang 3
1.2.1.
Khái niệm 3
1.2.2. Cấu tạo, thành phần: 4
1.2.3. Phân loại 5
1.2.4. Ứng dụng của vi nang 5
1.2.5. Phương pháp bào chế vi nang 6
1.3. Vài nét về natri alginat 11
1.4. Một số nghiên cứu liên quan về dạng bào chế vi tiểu phân glipizid 12
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị 16
2.1.1.
Nguyên liệu 16
2.1.2. Thiết bị 16
2.2. Nội dung nghiên cứu 16
2.2.1.
Xây dựng công thức bào chế vi nang glipizid bằng phương pháp đông
tụ tạo muối
16
2.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho vi nang bào chế được 17
2.3. Phương pháp thực nghiệm 17
2.3.1.
Xây dựng đường chuẩn của glipizid trong môi trường đệm phosphat 7,4


17
2.3.2. Phương pháp bào chế vi nang 18
2.3.3. Phương pháp đánh giá các chỉ tiêu 19
Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. Xây dựng đường chuẩn của dung dịch glipizid trong môi trường đệm
phosphat 7,4 23


3.1.1. Xác định bước sóng cực đại của dung dịch glipizid trong môi trường
đệm phosphat 7,4
23
3.1.2. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa mật độ quang và
nồng độ của dung dịch glipizid trong môi trường đệm phosphat pH 7,4
.
23
3.2. Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố công thức đến vi nang bào chế được 24
3.2.1.
Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược – dược chất đến vi nang 27
3.2.2. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch alginat đến vi nang 29
3.2.3. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch calci clorid đến vi nang 30
3.2.4. Ảnh hưởng của loại dung môi hòa tan alginat đến vi nang 32
3.3. Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố quy trình đến vi nang bào chế được
34
3.3.1.
Ảnh hưởng của thời gian ủ vi nang 34
3.3.2. Ảnh hưởng của tốc độ khuấy môi trường calci clorid 34
3.3.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ tạo vi nang 36
3.3.4. Ảnh hưởng của tốc độ nhỏ giọt vi nang 37
3.4. Khảo sát ảnh hưởng của Aerosil đến hình dạng của vi nang 38
3.5. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho vi nang bào chế được 39

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC










DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

D/N Dầu trong nước
DC Dược chất


DC/VN Dược chất trong vi nang
DCM Dicloromethan
DMSO Dimethylsulfoxid
DOSS Dioctylsulfosuccinat
GPZ Glipizid
HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
kl/tt Khối lượng trên thể tích
LMP Low methoxy pectin
N/D Nước trong dầu
PVA Polyvinyl alcol
RESS Dung dịch siêu tới hạn

SAS Dung môi đối kháng siêu tới hạn
S.E.M Kính hiển vi điện tử quét (scanning electron microscope)
TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất
TD Tá dược










DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ HÌNH VẼ
A- Bảng
Bảng
Tên bảng
Trang
Bảng 2.1.
Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
16
Bảng 3.1.
Giá trị mật độ quang đo được của dãy dung dịch GPZ
chuẩn
23


Bảng 3.2.
Bảng thiết kế công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá

dược – dược chất, nồng độ alginat, nồng độ CaCl
2
, loại
dung môi đến vi nang
26
Bảng 3.3.
Đặc tính vi nang bào chế được khi thay đổi tỷ lệ dược chất
– tá dược
27
Bảng 3.4.
Đặc tính vi nang bào chế được khi thay đổi nồng độ
alginat
29
Bảng 3.5.
Đặc tính vi nang bào chế được khi thay đổi nồng độ CaCl
2

31
Bảng 3.6.
Đặc tính vi nang bào chế được khi sử dụng các dung môi
khác nhau
32
Bảng 3.7.
Đặc tính vi nang bào chế được khi thay đổi thời gian ủ
34
Bảng 3.8.
Các công thức vi nang có tốc độ khuấy khác nhau của môi
trường
35
Bảng 3.9.

Đặc tính của vi nang bào chế được khi thay đổi tốc độ
khuấy môi trường
35
Bảng 3.10.
Công thức vi nang bào chế với các nhiệt độ môi trường
khác nhau
36
Bảng 3.11.
Đặc tính vi nang thu được khi thay đổi nhiệt độ môi
trường
36
Bảng 3.12.
Công thức bào chế các vi nang khảo sát tốc độ nhỏ giọt
37
Bảng 3.13.
Công thức bào chế mẫu vi nang thay đổi tỷ lệ Aerosil
38
Bảng 3.14.
Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho vi nang glipizid bào chế
được
40


B- Hình
Hình
Tên hình
Trang
Hình 1.1.
Cấu trúc của vi nang, vi cầu
4

Hình 1.2.
Một số hình ảnh vi nang
5
Hình 1.3.
Cấu trúc alginat
11


Hình 1.4.
Cấu trúc vỉ trứng của hạt gel calci alginat
12
Hình 3.1.
Đồ thị biểu diễn mối tương quang giữa mật độ quang và
nồng độ dung dịch GPZ trong môi trường đệm phosphat 7,4
tại bước sóng 223 nm
24

Hình 3.2.
% GPZ giải phóng từ các vi nang có tỷ lệ tá dược – dược
chất khác nhau
27

Hình 3.3.
% GPZ giải phóng từ các vi nang có nồng độ alginat khác
nhau
29
Hình 3.4.
% GPZ giải phóng từ các vi nang sử dụng nồng độ CaCl
2


khác nhau
31
Hình 3.5.
% GPZ giải phóng từ các vi nang sử dụng dung môi khác
nhau
33
Hình 3.6.
Hình chụp S.E.M của các mẫu vi nang có tỷ lệ Aerosil khác
nhau
38






1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường cũng như nhiều bệnh mạn tính khác đang
ngày càng gia tăng ở Việt Nam. Các chuyên gia cho rằng hiện có ít nhất hai triệu
người bị bệnh đái tháo đường ở Việt Nam, mặc dù hơn 60% trong số đó vẫn chưa
được chẩn đoán và không biết là mình bị bệnh. Nếu không được chữa trị, bệnh đái
tháo đường có thể dẫn đến những biến chứng đe dọa đến tính mạng như mù lòa, tổn
thương thần kinh nặng và bệnh lý tim mạch (đột quỵ, nhồi máu cơ tim). Ước tính
gánh nặng bệnh tật toàn cầu của WHO cho thấy năm 2008 Việt Nam có khoảng
17000 người chết vì các biến chứng của bệnh đái tháo đường.
Glipizid là thuốc điều trị đái tháo đường typ II nhóm sulfonylure dùng đường
uống, là một trong các thuốc chống đái tháo đường mạnh nhất [2]. Thuốc hấp thu
nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa nhưng có độ tan rất kém trong

nước (37,2 mg/L) và phụ thuộc pH nên có thể dẫn đến giảm khả năng giải phóng ra
khỏi dạng bào chế và khả năng hòa tan của dược chất làm thuốc hấp thu kém, ảnh
hưởng đến sinh khả dụng trong quá trình dùng thuốc.
Trên thực tế đã có nhiều dạng bào chế của glipizid được nghiên cứu như viên
nén giải phóng kéo dài, vi nang, vi cầu với các mục đích khác nhau. Bào chế
glipizid dưới dạng vi nang sử dụng tá dược alginat có nhiều ưu điểm như có diện
tích tiếp xúc bề mặt lớn, có thời gian lưu trong đường tiêu hóa hằng định, giảm sự
sai khác sinh khả dụng giữa các cá thể, ngoài ra vi nang alginat còn có thuộc tính
kết dính sinh học và khả năng kiểm soát giải phóng kéo dài giúp giảm số lần dùng
thuốc cho bệnh nhân.
Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế vi nang
glipizid bằng phương pháp đông tụ” với mục tiêu:
1. Nghiên cứu xây dựng được công thức bào chế vi nang glipizid giải phóng
kéo dài 7 tiếng bằng phương pháp đông tụ.
2. Đề xuất được tiêu chuẩn cơ sở cho vi nang bào chế được.
2


Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về glipizid
1.1.1. Công thức

+ Công thức phân tử: C
21
H
27
N
5
O
4

S
+ Phân tử khối: 445,536 g/mol
+ Tên khoa học: N-(4-[N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenethyl)-5-
methylpyrazine-2-carboxamide [10], [33].
1.1.2. Tính chất lý hóa
+ Lý tính: Bột kết tinh trắng hoặc gần trắng; thực tế gần như không tan trong
nước (37,2 mg/L), rất ít tan trong ethanol. Tan ít trong methylclorid, aceton,
methanol…, hòa tan tốt trong dung dịch kiềm và dimethylformanid [10].
+ Hóa tính: Có tính acid yếu, pKa=5,9 [10].
1.1.3. Dược động học
Glipizid (GPZ) hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn từ đường tiêu hóa, đạt
nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1-3 giờ sử dụng. Thuốc không bị giảm hấp thu
khi uống cùng thức ăn, thức ăn chỉ làm chậm hấp thu thuốc khoảng 40 phút, vì vậy
nên uống trước bữa ăn 30 phút để có hiệu quả hơn. GPZ liên kết cao với protein
huyết tương (khoảng 98-99% sau khi dùng 1 giờ kể cả đường uống lẫn tiêm tĩnh
mạch), không tích lũy trong huyết tương khi dùng liều nhắc lại. Thể tích phân bố là
11 lít sau khi tiêm tĩnh mạch. GPZ chuyển hóa chủ yếu ở gan và thải trừ qua nước
tiểu (khoảng < 10% dưới dạng không đổi). Thời gian bán thải (t
1/2
) khoảng 2-4 giờ
[2].
1.1.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng
GPZ là thuốc chống đái tháo đường thế hệ 2 loại sulfonylure dùng đường
uống, là một trong những thuốc chống đái tháo đường mạnh nhất, có thời gian bán
3

thải ngắn so với các sulfonylurea khác nên giảm nguy cơ gây hạ đường huyết trầm
trọng. Thuốc giảm nồng độ glucose huyết ở người bị và không bị đái tháo đường.
Thuốc này không có tác dụng khi cơ thể không còn khả năng tiết insulin.
Cơ chế tác dụng:

+ Kích thích trực tiếp tế bào đảo beta Langerhan của tuyến tụy tăng sản xuất
insulin làm giảm nồng độ glucose máu.
+ Làm tăng số lượng receptor của insulin ở các tế bào, đặc biệt là các tế bào mỡ,
hồng cầu, bạch cầu đơn nhân, do đó làm tăng tác dụng của insulin.
+ Ức chế nhẹ tác dụng của glucagon nên cũng gây hạ glucose máu [1], [2].
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, cách dùng
1.1.5.1. Chỉ định
Đái tháo đường typ II mà không kiểm soát được bằng điều chỉnh chế độ ăn
đơn độc [1], [2].
1.1.5.2. Chống chỉ định
+ Đái tháo đường nhiễm toan thể ceton hôn mê hoặc không hôn mê, suy gan.
+ Mẫn cảm với GPZ và đái tháo đường typ I.
+ Thận trọng với người suy thận [1], [2].
1.1.5.3. Liều dùng, cách dùng
+ Cách dùng: Uống 1 lần vào buổi sáng (30 phút trước khi ăn).
+ Liều dùng: Dựa vào kết quả kiểm tra glucose máu và nước tiểu, tùy từng
người bệnh để đạt hiệu quả. Liều thường dùng là 2,5-5 mg/ngày. Sử dụng với liều
15-20 mg/ngày có thể kiểm soát thỏa đáng nồng độ glucose trong máu suốt ngày đối
với người bệnh ăn theo lối thông thường. Sử dụng quá 15-20 mg/ngày phải chia
thành nhiều liều nhỏ trước các bữa ăn. Liều tối đa khuyến cáo là 15 mg/ngày [2].
1.2. Tổng quan về dạng bào chế vi nang
1.2.1. Khái niệm
Vi nang (microcapsule) là những tiểu phân hình cầu hoặc không xác định,
kích thước từ 0,1 micromet tới 5 mm (thông thường từ 100 đến 500 micromet). Các
vi nang được chế tạo bởi quá trình bao dược chất lỏng hoặc rắn bằng một màng bao
4

mỏng polyme liên tục [4]. Vi nang hóa là quá trình bao gói những giọt chất lỏng
nhỏ hoặc phân tử nhỏ bằng một lớp màng thích hợp [29]. Một số tài liệu xếp kích
thước vi nang nằm trong khoảng từ 1 micromet đến 1000 micromet [15], [29].

Xét về mặt hình thái học, có thể chia thành 2 loại:
+ Vi nang (microcapsule): hệ thống có cấu trúc kiểu “bình chứa” (reservoir),
gồm nhân và vỏ xác định. Nhân có thể ở dạng rắn, lỏng, khí. Vỏ là một màng
polyme (có thể một hoặc nhiều polyme) liên tục, cấu trúc xốp hoặc không [15].
+ Vi cầu (microsphere): cấu trúc đồng nhất hoặc nguyên khối tạo nên bởi chất
nền liên tục (một hoặc nhiều polyme hòa trộn với nhau), phân tử thuốc được phân
tán vào chất nền (matrix) [15].
Trên thực tế, sự phân biệt trên chỉ là tương đối [4], [5].

Hình 1.1. Cấu trúc của vi nang, vi cầu [5].
1.2.2. Cấu tạo, thành phần:
Vi nang được cấu tạo bởi hai thành phần:
 Phần nhân gồm một hoặc hai dược chất (ít khi nhiều dược chất). Dược chất
rất phong phú, đa dạng, có thể ở trạng thái rắn, lỏng hoặc dưới dạng một nhũ tương,
hỗn dịch, có thể thêm các chất phụ nhằm mục đích ổn định hoặc điều chỉnh tốc độ
giải phóng dược chất [4], [12], [15], [29].
 Phần vỏ thường là các hợp chất cao phân tử có nguồn gốc thiên nhiên hoặc
tổng hợp, có tác dụng tạo màng mỏng, bề dày từ 0,1 đến 200 micromet. Lớp vỏ này
xác định thuộc tính lý hóa của vi nang [4].
Tỷ lệ nhân và vỏ biến động trong một khoảng rất rộng, từ 1:99 đến 99:1.
Thông thường vỏ bao chiếm 70% khối lượng vi nang và quyết định phần lớn tính
chất của vi nang [4].
5

Tính chất của vật liệu làm vỏ nang (bám dính, tính thấm, khả năng hút ẩm,
khả năng hòa tan, độ ổn định) phải phù hợp với mục đích bào chế vi nang [29].
Ngoài ra trong vỏ vi nang có thể thêm chất màu, chất làm dẻo và các tá dược khác
nhằm cải thiện hoặc kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. Việc lựa chọn vật
liệu dùng làm vỏ vi nang phải căn cứ vào lý thuyết và thực nghiệm [4].
1.2.3. Phân loại

Vi nang được phân loại dựa vào hình thái và kích thước
+ Vi nang đơn nhân (nhân – vỏ) chứa lớp vỏ bao quanh lớp nhân.
+ Vi nang đa nhân gồm nhiều nhân (lõi) bao gói trong một lớp vỏ.
+ Vi nang dạng cốt: vật liệu chế tạo nhân được phân tán đồng nhất trong vật
liệu tạo vỏ [12], [15], [29].
Ngoài ra còn có loại đơn nhân và nhiều lớp vỏ, hoặc dạng kết tụ của nhiều vi
nang [15].

Hình 1.2. Một số hình ảnh vi nang [15].
1.2.4. Ứng dụng của vi nang
Vi nang và công nghệ vi nang hóa được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như
công nghiệp thực phẩm, dược phẩm, mỹ phẩm, nông nghiệp, thuốc thú y, công
nghiệp hóa chất, công nghiệp in, công nghệ sinh học, công nghệ nano… [12], [29].
Tuy rằng không phải dược chất nào cũng có thể bào chế dưới dạng vi nang,
hơn nữa vỏ vi nang rất khó đồng nhất và không gián đoạn, nhưng công nghệ vi nang
hóa đã là một trong những bước tiến bộ của ngành Dược, góp phần giải quyết
những vấn đề khó khăn trong lĩnh vực sản xuất dược phẩm [4]. Dược chất được đưa
vào vi nang với nhiều mục đích khác nhau, có thể kể đến như:
6

+ Bảo vệ dược chất trước ảnh hưởng của môi trường (ví dụ bào chế aspirin
kéo dài kháng acid dịch vị tốt) [29], bảo vệ các chất nhạy cảm với độ ẩm, ánh sáng,
chất oxi hóa (nifedipin, vitamin A, vitamin K) [15].
+ Chuyển các dược chất ở dạng lỏng thành các hệ chất rắn khô (giả rắn) thuận
lợi cho việc vận chuyển, bảo quản (eprazinon) [29], hoặc thành các dạng bột có độ
trơn chảy cao thuận lợi cho việc bào chế (dễ dàng đưa vào viên nén) [15].
+ Tách các phần tương kỵ với nhau (ví dụ để tăng độ ổn định của cặp tương
kỵ aspirin và clorpheniramin maleat bằng cách tạo thành vi nang của từng chất
trước khi trộn chung với nhau) [15], [29].
+ Giảm độc tính và tương tác với dịch vị (KCl, sắt sulfat…).

+ Che dấu mùi vị (paracetamol…) [15].
+ Bào chế dạng bao tan ở ruột đối với những thuốc cần hấp thu chọn lọc ở
dịch ruột hơn là ở dạ dày [15].
+ Hạn chế bay hơi (methol ) [4].
+ Kiểm soát sinh khả dụng của dược chất trong vi nang (tăng hoặc giảm khả
năng giải phóng hoặc hướng đến tác dụng tại đích). [4], [12], [29].
1.2.5. Phương pháp bào chế vi nang
Có nhiều phương pháp chế tao vi nang. Về nguyên tắc, phương pháp chung
chế tạo vi nang không bắt buộc phải có những thiết bị riêng. Việc lựa chọn phương
pháp chế tạo phụ thuộc vào điều kiện thực tế như độ tan, tính tương đồng, kích
thước vi nang…[4].
Có thể tạm phân chia như sau:
+ Phương pháp hóa lý: đông tụ (đơn giản, phức hợp); sử dụng các polyme không
tương thích; bốc hơi dung môi; đun chảy; tĩnh điện; sử dụng chất lỏng siêu tới hạn
+ Phương pháp cơ lý: ly tâm, bao tầng sôi, xát hạt tầng sôi quay tròn, nồi bao
viên thông thường, phun sấy…
+ Phương pháp hóa học: polyme hóa (tương tác các polyme, polyme hóa bề
mặt)… [12].
Chúng tôi chỉ xin trình bày một số phương pháp cụ thể sau:
7

1.2.5.1. Phương pháp tách pha đông tụ
Nguyên tắc: tách pha nhờ sự thay đổi nhiệt độ, thay đổi pH, sự hóa muối hoặc
khi thêm một dung môi thứ hai vào hệ tạo vi nang. Từ dung dịch keo trong một
dung môi thích hợp, tiến hành các tác động nhằm thay đổi độ tan của nó, kết quả là
một lượng đáng kể keo được tách ra thành pha mới. Như vậy hệ trở thành hai pha,
một pha có nồng độ cao chất keo được tách ra dưới dạng giọt nhỏ gọi là các giọt
đông tụ (coacervat). Sau đó các hạt coacervat dần kết dính lại với nhau hoặc hấp thụ
lên bề mặt chất cần bao gói tạo thành lớp màng vi nang [4], [6].
Có thể chia thành 2 nhóm cơ bản:

Đông tụ đơn giản là quá trình loại nước của các chất keo thân nước dùng
trong hệ, do đó làm giảm độ tan của chất keo. Trong phương pháp này thường chỉ
sử dụng một loại polyme (gelatin, polyvinyl alcol, carboxymethyl cellulose). Quá
trình làm giảm độ tan của chất keo có thể bằng các cách sau: thêm vào một dung
môi có thể trộn lẫn với nước (ethanol, aceton, isopropanol…); thêm vào một muối
vô cơ hay thay đổi nhiệt độ [28].
Đông tụ phức hợp là quá trình tương tác giữa các phân tử tích điện âm và tích
điện dương của hay hoặc nhiều hợp chất cao phân tử, có thể do sự thay đổi nồng độ
các chất tan cao phân tử hoặc thay đổi pH. Các polyme càng có sự khác nhau về
điểm đẳng điện càng dễ tạo thành hạt đông tụ.
Ví dụ điển hình cho phương pháp này là quá trình đông tụ phức hợp của
gelatin và gôm arabic. Quá trình này chỉ xảy ra khi pH nhỏ hơn điểm đẳng điện của
gelatin, khi đó gelatin trở thành chuỗi tích điện dương, trong khi gôm arabic vẫn
tích điện âm, hiện tượng đông tụ xảy ra [28]. Có thể khái quát phương pháp tiến
hành như sau: vật liệu lõi được nhũ hóa hoặc phân tán vào một trong hai dung dịch
(gelatin hoặc dung dịch gôm arabic), sau đó thêm dung dịch còn lại vào hệ, duy trì
nhiệt độ cao hơn nhiệt độ gel hóa của gelatin (35
o
C), pH được điều chỉnh nằm trong
khoảng 3,8 – 4,3 và tiếp tục khuấy trộn. Hệ được đưa về 50
o
C, quá trình đông tụ
xảy ra, màng bao cần được làm ổn định bằng liên kết chéo khi có mặt
glutaraldehyd, cuối cùng rửa và làm khô để thu được vi nang [4], [6].
8

Tách pha còn có thể được thực hiện do thêm vào một polyme khác không
tương đồng, do thêm vào hệ một dung môi thứ hai, do sự hóa muối (đông tụ thông
thường), hoặc do tương tác giữa các polyme (đông tụ phức hợp) [4].
 Tách pha do sự hóa muối (đông tụ thông thường)

Nguyên tắc: thêm dung dịch đậm đặc hoặc muối điện ly mạnh (muối vô cơ)
vào hệ chế tạo vi nang, sẽ tạo thành hai pha, kết quả là một pha trong đó sẽ trở nên
bão hòa các tiểu phân keo.
Kĩ thuật đông tụ hóa muối hay còn được biết đến là kĩ thuật ion hóa cố định
gel, ion hóa tạo gel (ionic gelation method, ionotropic gelation techniques) để tạo ra
các hạt gel không tan (hydrogel). Phương pháp này thường hay sử dụng các các
polyme có nguồn gốc tự nhiên, có tính tương thích sinh học cao như alginat,
chitosan, gôm gellan… Trong phương pháp này các polyanion như alginat kết hợp
với các ion đa hóa trị tạo thành các hạt gel có mạng lưới không gian ba chiều bao
gói lấy dược chất; hoặc có thể kết hợp tạo phức với các poly anion khác trên bề mặt
của hạt gel alginat để tạo lớp màng có độ bền cơ học cao hơn và ngăn thấm tốt hơn.
Hydrogel được bào chế bằng 2 kĩ thuật cơ bản là kĩ thuật nhỏ giọt và kĩ thuật phun
đông tụ (tùy thuộc vào kích cỡ dược chất bao gói).
Nhìn chung việc sử dụng alginat làm chất bao gói và kĩ thuật nhỏ giọt sử dụng
CaCl
2
có một số ưu điểm sau: đơn giản, dễ làm, không phải sử dụng đến dung môi
hữu cơ (đối với một số trường hợp), không gây độc cho môi trường, điều kiện tiến
hành không quá khó khăn…, tuy nhiên nó vẫn có nhược điểm là gây thất thoát dược
chất trong quá trình bào chế. Hơn nữa, cấu trúc mạng lưới hình thành rất thấm nước,
ít hoặc không kiểm soát giải phóng đối với các dược chất hòa tan, do đó hệ thuốc
này phù hợp hơn với các dược chất có độ tan thấp. Kĩ thuật nhỏ giọt thường cho các
vi nang có kích thước lớn. Đối với kĩ thuật phun đông tụ sử dụng hệ thống phun
dung dịch alginat dưới áp suất không khí tạo các giọt nhỏ và trở thành đông tụ khi
gặp môi trường có tác nhân liên kết chéo. Kĩ thuật này cho vi hạt có kích thước bé
(5 – 15 μm) nhưng yêu cầu bắt buộc là phải có thiết bị thích hợp, tốn kém, khả năng
tắc nghẽn cao [21].
9

Các yếu tố ảnh hưởng đến vi nang bào chế theo phương pháp đông tụ hóa

muối gồm: loại dược chất và đặc tính của nó; loại và nồng độ polyme sử dụng (tính
toán phù hợp với số đơn vị liên kết chéo); các chất thêm vào; tỷ lệ tá dược – dược
chất; thời gian ủ; loại, nồng độ, nhiệt độ tác nhân liên kết chéo; điều kiện làm
khô [22], [27].
Đã có nhiều nghiên cứu tìm hiểu về kĩ thuật này. Pay Khazaeli cùng cộng sự
đã tạo vi nang ibuprofen trên cơ sở nguyên tắc đông tụ do tạo muối (ion hóa tạo
gel). Thử nghiệm được tiến hành gồm các bước: tạo hỗn dịch đồng nhất của
ibuprofen (2%) trong dung dịch alginat nồng độ thích hợp; nhỏ giọt vào dung dịch
muối vô cơ của các kim loại hóa trị II khác nhau (Ca, Ba, Mn, Co, Sn, Pb) qua kim
21G tại nhiệt độ phòng; tiến hành ủ, gạn, sấy thích hợp thu được vi nang [17].
Trong nghiên cứu của mình, Polona Smrdel và cộng sự đã khảo sát ảnh hưởng
của các thông số: thời gian ủ, nhiệt độ và nồng độ dung dịch CaCl
2
, điều kiện sấy
đến hình dạng, kích thước của hạt alginat bào chế bằng phương pháp đông tụ tạo gel
với theophyllin là dược chất. Kết quả thu được cho thấy khi tiến hành với thời gian
ủ lâu và nhiệt độ dung dịch CaCl
2
cao sẽ cho hạt cầu và nhỏ; hạt được sấy theo
phương pháp đông khô cho hình dạng cầu nhất và kích thước lớn nhất nhưng tốc độ
giải phóng dược chất lại cao nhất [27].
1.2.5.2. Kĩ thuật hóa rắn nhũ tương
Vi nang có thể được tạo ra từ nhũ tương gồm hay hay nhiều chất lỏng không
đồng tan với nhau. Nhũ tương tạo thành có thể là loại dầu/nước (D/N) hoặc
nước/dầu (N/D) phụ thuộc vào độ tan của dược chất trong nước và polyme sử dụng.
Và dựa vào kĩ thuật hóa rắn nhũ tương mà có thể chia thành ba phương pháp: bốc
hơi dung môi, thay đổi dung môi và tạo liên kết chéo. Các thông số quá trình ảnh
hưởng lớn đến vi nang tạo thành (phương pháp phân tán, tỷ lệ bay hơi dung môi,
nhiệt độ, tốc độ khuấy…) [15], [28].
1.2.5.3. Phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn

Đây là một trong những phương pháp mới được dùng để chế tạo vi nang, cho
phép giảm tối thiểu dung môi hữu cơ và điều kiện chế tạo khắt khe nhờ tính chất
10

đặc biệt của chất lỏng siêu tới hạn (tính chịu nén và mật độ rất cao). Phương pháp
này được chia thành các phần: sự giãn nở nhanh chóng của các dung dịch siêu tới
hạn (RESS - rapid expansion of supercritical) trong đó sử dụng chất lỏng siêu tới
hạn làm dung môi cho polyme; sự kết tinh các dung môi đối kháng siêu tới hạn
(SAS - supercritical anti solvent crystallization) trong đó sử dụng chất lỏng như là
một dung môi đối kháng mà gây nên sự kết tủa polyme [28].
Theo nghiên cứu của Ana Rita C. Duarte và cộng sự về bào chế vi cầu
naproxen, sử dụng hai phương pháp: bốc hơi dung môi và sử dụng chất lỏng siêu tới
hạn. Trong đó, phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn tiến hành như sau:
chuẩn bị dung dịch ethyl cellulose và methyl cellulose trong dimethylsulfoxid
(DMSO) và dicloromethan (DCM), thêm chất đối kháng dung môi là aceton; hỗn
hợp tạo thành và dược chất được dẫn vào một thiết bị thích hợp qua một vòi phun
kích thước 100 μm, tốc độ phun 1 ml/phút, đồng thời CO
2
được bơm dưới áp suất
cao vào thiết bị với tốc độ thích hợp. Quá trình tạo vi cầu được diễn ra, tổng thời
gian khoảng 180 phút. Kết thúc quá trình áp suất trong thiết bị được đưa về áp suất
không khí và thu lấy vi nang [11].
1.2.5.4. Phương pháp phun sấy:
Trải qua các bước:
+ Phân tán dược chất vào dịch polyme vỏ nang
+ Phun hỗn dịch tạo thành vào dòng khí nóng, khi đó dung môi hòa tan polyme
làm vỏ nang sẽ bốc hơi và còn lại vi nang.
Các vi nang chế tạo theo phương pháp này thường có dạng hình cầu và có
đường kính trong khoảng từ 5-600 micromet. Cách chế tạo này thích hợp với dược
chất cần cải thiện mùi vị và giải phóng kéo dài [4]. Ngoài các yếu tố về nguyên liệu

thì các thông số quá trình cũng ảnh hưởng đến vi nang tạo thành như nhiệt độ khí
vào, tốc độ cấp khí, tốc độ cấp dịch, áp lực phun, kích thước đầu phun… [28].
Ming Guan Piao và cộng sự đã tiến hành bào chế vi nang piroxicam bằng
phương pháp phun sấy với tá dược bao là gelatin nhằm mục đích tăng sinh khả dụng
cho dược chất khó tan này. Đầu tiên, piroxicam được hòa tan hoàn toàn trong
11

ethanol (1 g/ 70 ml), dung dịch này cùng với natri laurylsulfat (0,6 g) được thêm
vào dung dịch gelatin đã chuẩn bị sẵn (4 g gelatin trong 30 ml nước), đun nóng đến
50
o
C. Dung dịch sau cùng đưa vào máy phun sấy để chế tạo vi nang. Các thông số
được kiểm soát gồm: kích thước đầu súng phun 0,7 mm, nhiệt độ đầu vào 105
o
C,
tốc độ cấp dịch 5 ml/phút, áp lực khí nén 5 kg/cm
2
[18].
1.3. Vài nét về natri alginat
 Cấu tạo:
Alginat là một trong các loại chuỗi polysaccharid anion được chiết tách từ loài
tảo nâu, bao gồm : acid β-1,4-D-mannuronic (chuỗi M) và α-1,4-L-guluronic (chuỗi
G) liên kết với nhau bằng liên kết 1,4 glycosid [19].

Hình 1.3. Cấu trúc alginat
 Đặc điểm, tính chất có liên quan đến bào chế vi nang:
+ Độ nhớt: khác nhau tùy số lượng nhánh của phân tử alginat. Độ nhớt thay
đổi phụ thuộc nồng độ, nhiệt độ, pH và sự có mặt của ion kim loại [24].
+ Sự gel hóa: dung dịch natri alginat có khả năng tạo gel khi phản ứng với
các ion kim loại hóa trị II, III. Sự tạo gel được giải thích qua mô hình vỉ trứng. Bình

thường trong dung dịch alginat tồn tại 2 block M là các dải hẹp và block G là các
dải gấp khúc, khi có mặt các ion kim loại đa hóa trị (Ca
2+
, Ba
2+
, Sr
2+
…) ở nồng độ
thích hợp thì sự tạo gel xảy ra. Các phân tử alginat sắp xếp lại song song nhau, các
phần gấp khúc tạo thành khoảng không gian giống như chỗ đặt trứng. Các ion Ca
2+

khớp vào các khoảng trống này tạo nên mạng lưới không gian ba chiều. Với cấu
trúc gel này, khi sử dụng làm màng bao, chúng có vai trò như một tấm chắn chống
12

lại những tác động bất lợi của môi trường và cho phép giải phóng vật liệu được bao
gói theo cách kiểm soát được [19].

Hình 1.4. Cấu trúc vỉ trứng của hạt gel calci alginat
 Ứng dụng trong vi nang
Natri alginat có ưu điểm là không độc, thích ứng sinh học và đặc biệt có khả
năng gel hóa nên được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như bất động tế bào, protein
hay vi khuẩn [19]. Trong dược phẩm, natri alginat được sử dụng trong các dạng bào
chế đường uống và bôi ngoài da (làm tá dược dính trong viên nén, tá dược độn
trong viên nang), ngoài ra còn được dùng trong các dạng bào chế giải phóng kéo
dài. Với các đặc tính của mình, nó đặc biệt được sử dụng nhiều trong dạng bào chế
vi nang [19], [24]. Ngoài ra, calci alginat tạo thành có tính trương nở trở lại phụ
thuộc vào pH môi trường nên có thể sử dụng để tạo các vi nang bảo vệ các dược
chất không bền trong môi trường pH dịch vị [21].

Điển hình như trong phương pháp đông tụ hóa muối đã được đề cập, natri
alginat là chất mang hay được sử dụng. Phương pháp dựa trên nguyên tắc tạo gel
calci alginat bao gói lấy dược chất bên trong (có tài liệu gọi là ion hóa cố định gel).
Các bước tiến hành được mô phỏng như sau: tạo hệ đồng nhất gồm natri alginat,
dược chất, tá dược (hỗn dịch, nhũ tương), sau đó được phun (nhỏ giọt) vào dung
dịch calci clorid, khi đó sẽ tạo thành hạt gel calci alginat và dược chất được bao gói
bên trong tạo thành vi nang, tiến hành ủ, gạn, rửa và sấy để thu được sản phẩm [8],
[25], [30], [31], [34].
1.4. Một số nghiên cứu liên quan về dạng bào chế vi tiểu phân glipizid
Đã có rất nhiều nghiên cứu bào chế các dạng vi tiểu phân của glipizid với
nhiều mục đích như để kiểm soát giải phóng, tạo khả năng kết dính sinh học…
13

Để chế tạo vi cầu glipizid bám dính sử dụng natri alginat bằng phương pháp
đông tụ thông thường (hóa muối) sử dụng CaCl
2
làm tác nhân tạo liên kết,
Yaswanth Allamneni đã tiến hành với 12 công thức khảo sát theo cùng một quy
trình: phân tán dược chất vào 50 ml dung dịch alginat trong đệm 7,4 tạo thành hỗn
dịch đồng nhất dưới tác dụng của khuấy từ ở tốc độ 400 rpm; hỗn dịch này được
bơm nhỏ giọt qua đầu kim cỡ 22G vào 100 ml dung dịch CaCl
2
nồng độ thích hợp
được khuấy ở 100 rpm (khoảng cách từ đầu kim đến bề mặt dung dịch muối Ca
được giữ cố định là 6 cm); các vi cầu tạo thành được ủ trong một thời gian thích
hợp và sau đó được lọc và sấy ở nhiệt độ 30 – 40
o
C. Kết quả vi cầu thu được là
riêng biệt, hình cầu, trơn chảy tốt. Vi cầu tạo ra được đánh giá ở các mặt: hiệu suất
vi cầu hóa, kích thước, khả năng giải phóng dược chất, thử nghiệm rửa trôi…

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các thay đổi về nồng độ alginat, thời gian ủ… ảnh hưởng
đến kích thước vi cầu, hiệu suất vi cầu hóa và tỷ lệ giải phóng cũng như thuộc tính
kết dính của vi cầu bào chế được. Cụ thể, khi tăng nồng độ alginat (1%, 2%, 3%,
4%, 5%) cùng với tăng thời gian tạo liên kết (thời gian ủ) sẽ ảnh hưởng tốt đến tính
chất của vi cầu và phần trăm giải phóng của thuốc. Công thức tốt nhất thu được với
nồng độ alginat 5% cho vi cầu trơn chảy tốt, hiệu suất lưu giữ cao và duy trì giải
phóng được đến 8h (trên 90%) [7].
Cũng có nhiều nghiên cứu liên quan đến bào chế vi nang, vi cầu glipizid bám
dính sinh học bằng phương pháp đông tụ thông thường (hay còn gọi là phương pháp
ion hóa cố định gel) và sử dụng các polyme kết dính sinh học như Carbopol 974P
và muối natri carboxymethylcellulose (SCMC) trong nghiên cứu của Sanap
Gajanan và cộng sự; hoặc dùng Carbopol 934, SCMC, hydroxypropyl
methylcellulose (HPMC), methylcellulose (MC) trong nghiên cứu của Chowdary
K.P.R. cùng cộng sự; hoặc dùng polycarbophil trong nghiên cứu của Hosmani AH.
và cộng sự. Trong các nghiên cứu trên, vi nang được bào chế theo một quy trình
chung như sau: alginat và các polyme kết dính được ngâm trương nở trong nước,
dược chất được phân tán vào trong dung dịch polyme tạo thành hỗn dịch, hỗn dịch
này được nhỏ giọt vào dung dịch CaCl
2
tạo thành các hạt gel, ủ trong thời gian thích
14

hợp, gạn, rửa, sấy thu được sản phẩm vi nang. Các vi nang thu được sẽ được đánh
giá về các chỉ tiêu: hình dạng, kích thước, hiệu suất bào chế, hiệu suất vi nang hóa,
khả năng giải phóng dược chất, tính trơn chảy, khả năng trương nở và khả năng kết
dính sinh học. Kết quả thu được cho thấy khi phối hợp với polyme là Carbopol hoặc
phối hợp với polycarbophil sẽ cho vi nang có khả năng giải phóng kéo dài và thuộc
tính bám dính tốt nhất [9], [13], [14].
Vi cầu bám dính glipizid còn được Kavitha Chindanooru và cộng sự bào chế
bằng LMP (low methoxyl pectin) và các polyme khác (HPMC K15, gôm guar, gôm

karaya) dựa trên phương pháp đông tụ thông thường sử dụng CaCl
2
làm tác nhân
tạo liên kết chéo. Vi cầu tạo ra được đánh giá về hình dạng, kích thước, hiệu suất
lưu giữ, khả năng giải phóng dược chất, khả năng kết dính… 12 công thức được bào
chế để khảo sát các loại polyme khác nhau, tỷ lệ phối hợp khác nhau và nồng độ
CaCl
2
khác nhau. Nghiên cứu chứng minh việc kết hợp giữa LMP và gôm guar cho
kết quả khả quan nhất (hiệu suất cao, trương nở tốt, giải phóng kéo dài, bám dính
tốt) [16].
Trong nghiên cứu của Sai Krishna Putta và cộng sự về bào chế và đánh giá vi
nang glipizid kết dính với tá dược alginat và gôm kondagogu, vi nang được bào chế
theo hai cách: đông tụ thông thường và gel hóa nhũ tương. Trong phương pháp thứ
nhất, dược chất được phân tán vào dung dịch của alginat và gôm để tạo hỗn dịch
đồng nhất, hỗn dịch này được nhỏ giọt vào dung dịch CaCl
2
, sau đó ủ, gạn, rửa, sấy
qua đêm ở nhiệt độ phòng để thu được vi nang. Ở phương pháp thứ hai, cũng tạo
hỗn dịch của dược chất trong dung dịch alginat và gôm, tiếp đó nhỏ giọt hỗn dịch
vào dung dịch dầu parafin trong điều kiện khuấy trộn nhằm tạo các giọt nhũ hóa,
một lượng dung dịch CaCl
2
được nhỏ vào và cũng tiếp tục giữ khuấy trộn liên tục
trong 15 phút để tạo thành các vi nang, vi nang được gạn, rửa với ether dầu hỏa và
làm khô trong máy sấy tầng sôi. Nghiên cứu cho thấy dược chất giải phóng chậm
khỏi vi nang và phụ thuộc vào tỷ lệ nhân – vỏ cũng như phương pháp bào chế. Kết
quả là phương pháp gel hóa nhũ tương phù hợp hơn với mục đích giải phóng kéo
dài, các vi nang thu được có tính bám dính tốt trong thử nghiệm rửa trôi [23].
15


Patel JK. cùng các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu công thức bào chế và
đánh giá tính chất của vi cầu glipizid kết dính sinh học với chitosan làm tá dược bao
cùng với glutaraldehyd làm tác nhân tạo liên kết chéo trong kỹ thuật hóa rắn nhũ
tương. Dược chất được phân tán vào dung dịch chitosan trong acid acetic tạo hỗn
dịch, nhỏ giọt hỗn dịch vào dung dịch dầu parafin (chứa 0,2% dioctylsulfosuccinat
(DOSS)) kèm khuấy trộn, sau đó thêm glutaraldehyd và tiếp tục khuấy trộn để tạo
liên kết chéo, cuối cùng gạn, rửa bằng ether dầu hỏa (loại parafin) và nước (loại
glutaraldehyd), sấy ở nhiệt độ phòng thu được vi cầu. Vi cầu được đánh giá về hình
dạng, kích thước, hiệu suất lưu giữ, khả năng giải phóng dược chất, độ trương nở và
khả năng kết dính sinh học. Kết quả cho thấy rằng thể tích của glutaraldehyd, thời
gian liên kết chéo, tỷ lệ polyme – dược chất cũng như tốc độ khuấy trộn ảnh hưởng
đến đặc tính của vi cầu tạo thành [20].
Trong nghiên cứu bào chế vi cầu glipizid với mục đích giải phóng kéo dài,
Mukul Sengupta và cộng sự đã bào chế với tá dược ethyl cellulose bằng phương
pháp bốc hơi dung môi. Thử nghiệm tiến hành qua các bước: tạo dung dịch ethyl
cellulose trong cloroform, phân tán dược chất tạo hỗn dịch dưới tác dụng của khuấy
trộn, hỗn dịch tạo thành được phun nhỏ giọt vào dung dịch SCMC và được khuấy
trộn ở tốc độ 1000 rpm để nhũ hóa tạo những giọt nhỏ, việc khuấy trộn được duy trì
ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ để dung môi bay hơi tạo các vi cầu, lọc, rửa bẳng
nước, sấy thu được vi cầu [26].
Đỗ Thanh Hà cũng đã tiến hành bào chế vi cầu glipizid bằng phương pháp
bốc hơi dung môi. Tác giả đã tiến hành bào chế vi cầu với Eudragit L100 và
Eudragit S100 từ hỗn nhũ tương N/D (pha nội là aceton, chất nhũ hóa sử dụng là
Span 80 và pha ngoại là dầu parafin) và bào chế vi cầu với Eudragit E100 từ hỗn
nhũ tương D/N (pha nội là dicloromethan, chất nhũ hóa sử dụng là dung dịch PVA
và pha ngoại là nước). Nghiên cứu đã sơ bộ đánh giá được ảnh hưởng của yếu tố
công thức và quy trình (tỷ lệ dược chất – polyme, nồng độ chất nhũ hóa, thời gian
khuấy) đến vi cầu bào chế được [3].
16



Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
STT
Tên nguyên liệu, hóa chất
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Glipizid
Ấn Độ
USP
2
Natri alginat
Trung Quốc
TCNSX
3
Aerosil
Trung Quốc
TCNSX
4
Calci clorid
Trung Quốc
TCNSX
5
Methanol
Trung Quốc
TCNSX

6
Natri hydroxid
Trung Quốc
TCNSX
7
Kali dihydro phosphat
Trung Quốc
TCNSX
8
Nước tinh khiết
Việt Nam
TCNSX
2.1.2. Thiết bị
+ Máy khuấy từ IKA RH Basic 1 (Đức).
+ Bơm nhu động Ismatec Ecoline VC 380.
+ Máy sấy tóc TURBODRY 1000 EH5235 (Thái Lan) .
+ Tủ sấy Memmert (Đức).
+ Cân xác định nhanh hàm ẩm Precisa XM 60 (Thụy Điển).
+ Máy siêu âm Ultrasonic LC 60H.
+ Máy ly tâm Hermle Labortechnik GmbH Z326K (Đức).
+ Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 60 (Đức).
+ Máy đo quang phổ UV-VIS Hitachi U-1900 (Nhật Bản).
+ Cân phân tích Sartorius TE 241S (Đức).
+ Cân kĩ thuật Sartorius TE 412 (Đức).
+ Bình định mức, rây, pipet chính xác các loại.
2.2. Nội dung nghiên cứu
2.2.1. Xây dựng công thức bào chế vi nang glipizid bằng phương pháp đông tụ
tạo muối
17


 Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố đến một số chỉ tiêu chất lượng của vi
nang bào chế được
+ Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố công thức đến các chỉ tiêu chất lượng của vi
nang bào chế được
 Tỷ lệ alginat – dược chất.
 Nồng độ dung dịch alginat.
 Nồng độ dung dịch CaCl
2.

 Loại dung môi ngâm trương nở alginat.
+ Khảo sát ảnh hưởng của thông số quá trình đến các chỉ tiêu chất lượng của
vi nang bào chế được
 Thời gian ủ vi nang.
 Nhiệt độ tạo vi nang.
 Tốc độ nhỏ giọt.
 Tốc độ khuấy dung dịch CaCl
2
trong quá trình nhỏ giọt.
+ Khảo sát ảnh hưởng Aerosil của lên hình dạng của vi nang sau khi sấy
 Xây dựng công thức vi nang bào chế bằng phương pháp đông tụ hóa muối
Mỗi yếu tố khảo sát tìm được các thông số quá trình và công thức (loại, tỷ lệ
tá dược) tốt nhất để bào chế được vi nang phù hợp với mục tiêu nghiên cứu. Vi
nang bào chế được sẽ được đánh giá các đặc tính sau:
+ Hình dạng, kích thước.
+ Hiệu suất bào chế.
+ Hiệu suất vi nang hóa, hàm lượng dược chất trong vi nang.
+ Khả năng giải phóng dược chất.
2.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho vi nang bào chế được
Từ các kết quả đã khảo sát, lựa chọn các tiêu chuẩn cơ sở cho vi nang
glipizid bào chế được.

2.3. Phương pháp thực nghiệm
2.3.1. Xây dựng đường chuẩn của glipizid trong môi trường đệm phosphat 7,4
2.3.1.1. Xác định bước sóng cực đại (λ
max
)