Cơ sở di truyền ung thư part 7 ppt
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (279.62 KB, 5 trang )
Các gen ức chế khối u
Các tế bào ung th thông thờng ngoài việc mang các đột biến gen
biểu hiện tăng cờng gen mã hóa các yếu tố tăng trởng hoặc điều
hòa chu trình tế bào (nh các gen c-ras, c-myc), thờng còn đỏi hỏi
những đột biến bổ sung thêm nữa ở các gen ức chế sự tăng trởng
của tế bào, những gen này gọi là các gen ức chế khối u (tumor
suppresor gene) hay các gen kháng ung th (anti-oncogene).
Giả thiết hai mục tiêu của Knudson:
31
Sự biểu hiện của nhiều gen ức chế khối u có xu hớng di
truyền nh kiểu hình trội / lặn. Lúc đầu, các tế bào ung th
đợc di truyền hay đột biến ở dạng dị hợp tử mang alen mất
khả năng ức chế khối u. Ung th chỉ xuất hiện khi đột biến
thứ hai xuất hiện trong tế bào soma làm hỏng chức năng của
alen kiểu dại còn lại, dẫn đến sự hình thành khối u.
Nh vậy, ung th xảy ra khi cả hai bản sao của gen ức chế
khối u trong tế bào soma bị bất hoạt.
Các gen ức chế khối u
Giả thiết Knudson phù hợp để giải thích nhiều dạng ung th di
truyền khác nhau. Tuy vậy, các dạng ung th khác nhau thờng liên
quan đến các gen ức chế khối u khác nhau.
Bệnh ung th Loại u sơ cấp Gen Vị trí NST Chức năng
Mắt Mắt RB 13q14.3 Điều hòa chu trình tế bào
và phiên m
Li-Fraumeni Mô liên kết / vú TP53 17p13.1 Yếu tố phiên m
U xơ thần kinh
Các tế bào thần
NF1
17q11.2
Đ
iều hòa quá tr
ì
nh truyền
32
U xơ thần kinh
loại 1
Các tế bào thần
kinh
NF1
17q11.2
Đ
iều hòa quá tr
ì
nh truyền
tín hiệu bởi protein Ras
U xơ thần kinh
loại 2
Tế bào thần kinh
thính giác
NF2 22q12.2 Liên kết các protein màng
với bộ khung tế bào
Ung th vú di
truyền loại 1
U vú BRCA1 17q21 Sửa chữa ADN
Ung th vú di
truyền loại 2
U vú BRCA2 13q12 Sửa chữa ADN
U độc U ác tính p16 9p21
ức chế CDK
Vai trò Các gen ức chế khối U trong tế bào
Các gen ức chế khối u có thể mã hóa cho nhiều loại protein khác
nhau tham gia vào các hoạt động điều hòa chu trình tế bào, điều hòa
biệt hóa tế bào, sự chết theo chơng trình, và sửa chữa ADN.
Protein pRB
Protein ức chế khối u của gen RB liên quan đến một số bệnh ung th
khác nhau (mắt, phổi, thực quản, bàng quang, tiền liệt tuyến).
pRB tham gia điều hòa chu trình tế bào: Đầu G1, pRB gắn với E2F
là
một
họ
yếu
tố
t
ă
ng
trởng
thúc
đẩy
tế
bào
chuyển
từ
G
1
S
.
33
là
một
họ
yếu
tố
t
ă
ng
trởng
thúc
đẩy
tế
bào
chuyển
từ
G
1
S
.
Khi E2F gắn vào pRB, E2F không gắn đợc vào enhancer của gen
cấu trúc, và các gen yếu tố phiên mã không đợc biẻu hiện.
Cuối G1, pRB bị phosphoryl hóa bởi Cyclin B/ CDK2, lúc này nó
giải phóng E2F. E2F hoạt hóa các gen tham gia chuyển tế bào từ G1
S. Sau quá trình phân bào, pRB-P bị loại nhóm phosphat
sẽ liên kết trở lại với E2F và tế bào chuyển sang giai đoạn sớm
của G1 (tức là bắt đầu một chu kỳ mới).
Vai trò Các gen ức chế khối U trong tế bào
Tuy vậy, khi cả hai bản sao gen RB kiểu dại bị bất hoạt, protein
pRB mất khả năng gắn kết E2F và các yếu tố này tồn tại ở trạng
thái tự do.
E2F tự do sẽ hoạt hóa các gen đích và bộ máy tổng hợp ADN,
làm các tế bào phân chia liên tục
ung th.
34
Vai trò Các gen ức chế khối U trong tế bào
Protein p53
Protein p53 do gen TP53 mã hóa liên quan đến nhiều dạng ung th
khác nhau.
p53 là một yếu tố phiên mã dài 393 axit amin, gồm 3 vùng chức
năng: 1) vùng hoạt hóa phiên mã đầu N (TAD), 2) vùng lõi trung
tâm liên kết ADN (DBD), và 3) vùng đồng hóa oligo đầu C (OD).
Phần lớn các đột biến xảy ra ở vùng DBD.
p
53
liên
quan
đến
sự
sửa
ch
ữ
a
ADN
.
Khi
tế
bào
b
ì
nh
thờng,
lợng
35
p
53
liên
quan
đến
sự
sửa
ch
ữ
a
ADN
.
Khi
tế
bào
b
ì
nh
thờng,
lợng
p53 thờng thấp. Khi có các tác nhân có thể làm hỏng ADN, lợng
p53 tăng lên. Khi đợc hoạt hóa, p53 thúc đẩy sự biểu hiện của các
gen làm dừng sự phân bào, để tế bào có thể tiến hành sửa chữa
ADN; hoặc thúc đẩy một số protein gây chết tế bào theo chơng
trình (apotosis).
