BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGỤY THỊ ĐIỆP

NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN CR1, CR2 VÀ
NỒNG ĐỘ PROTEIN CR1, CR2 HUYẾT TƢƠNG Ở
BỆNH NHÂN SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE

N nh: Khoa học y sinh
M s : 97

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI, 2024


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGỤY THỊ ĐIỆP

NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN CR1, CR2 VÀ
NỒNG ĐỘ PROTEIN CR1, CR2 HUYẾT TƢƠNG Ở
BỆNH NHÂN SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE

Ng nh: Kho họ Y Sinh
M số: 9 72 01 01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

CÁN BỘ HƢỚNG DẪN:

GS.TS. NGUYỄN LĨNH TOÀN
PGS.TS. HOÀNG VĂN TỔNG

HÀ NỘI, 2024


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin
dẫn kho họ

m đo n đây l

ông trình nghiên ứu ủ tơi dƣới sự hƣớng

ủ tập thể án bộ hƣớng dẫn.

Cá kết quả nêu trong luận án l hồn tồn trung thự v đƣợ

ơng bố

trong á b i báo kho họ . Luận án ó tính mới ho n to n, hƣ từng đƣợ
ông bố. Nếu không đúng sự thật, tôi xin ho n to n hịu trá h nhiệm.
Tá giả


Ngụy Thị Điệp


LỜI CẢM ƠN
Trƣớc hết, tôi xin gửi lời cảm ơn hân th nh tới Đảng ủy B n Giám đốc
Học viện Quân y, Bệnh viện Thận Hà Nội đ tạo điều kiện v giúp đỡ tơi trong
q trình thực hiện nghiên cứu này.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắ đến thầy GS.TS. Nguyễn Lĩnh To n v
PGS.TS. Ho ng Văn Tổng đ tận tình giúp đỡ, trực tiếp hƣớng dẫn tơi trong suốt
q trình học tập, nghiên cứu khoa học và hồn thành luận án này.
Tơi xin chân thành cảm ơn Phòng An to n Sinh học - Viện nghiên cứu Y
Dƣợc học Quân sự, Bộ môn Sinh lý bệnh - Học viện Quân y, Khoa virus, ký
sinh trùng - Bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ƣơng, Kho vi sinh - Bệnh viện Đại
học Y Hà Nội, Khoa Sinh hóa - Bệnh viện qn y 175, Bộ mơn - Khoa Truyền
nhiễm thuộc Bệnh viện Quân y 103 đ tạo điều kiện, hỗ trợ, giúp đỡ tơi trong
q trình thu thập số liệu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn á nh Kho học trong Bộ môn và Hội đồng
đánh giá luận án các cấp đ đóng góp ho tơi nhiều ý kiến q báu để hồn thiện
luận án.
Tơi xin gửi lời cảm ơn hân th nh tới các bệnh nhân đ giúp tơi ó đƣợc
số liệu trong luận án này.
Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gi đình v bạn bè ln ở
bên cạnh u thƣơng, động viên, giúp đỡ tôi trong cuộc sống, trong học tập và
công tác.
N hiên cứu sinh

Ngụy Thị Điệp



MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời

m đo n

Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

3

1.1. Dị h tễ họ bệnh sốt xuất huyết Dengue

3

1.1.1. Tình hình sốt xuất huyết Dengue trên thế giới

3

1.1.2. Tình hình sốt huyết Dengue ở Việt N m

5

1.2. Đặ điểm sinh họ virus Dengue

6


1.3. Cơ hế bệnh sinh ủ sốt xuất huyết Dengue

8

1.3.1. Tổn thƣơng ơ bản trong sốt xuất huyết Dengue

10

1.3.2. V i trò ủ

12

á yếu tố virus Dengue

1.3.3. Đáp ứng miễn dị h trong sốt xuất huyết Dengue

13

1.3.4. V i trò ủ

17

á yếu tố di truyền ủ vật hủ

1.4. Đặ điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh sốt xuất huyết

17

Dengue

1.5. Tổng qu n hệ thống bổ thể

20

1.5.1. Hệ thống bổ thể

20

1.5.2. Cá

21

on đƣờng hoạt hó bổ thể

1.5.3. V i trị ủ hệ thống bổ thể trong đáp ứng miễn dị h bảo vệ

22

ơ thể
1.5.4. Vai trò ủ hệ thống bổ thể trong sốt xuất huyết Dengue

23

1.6. Thụ thể bổ thể loại 1 CR1) v loại 2 (CR2), tính đ hình gen

24

m hó CR1, CR2 v v i trò ủ

húng trong bệnh lý v sốt xuất



huyết Dengue
1.6.1. Thụ thể bổ thể loại 1 (CR1)

24

1.6.2. Thụ thể bổ thể loại 2 (CR2)

30

1.7. Một số nghiên cứu về vai trò của bổ thể, thụ thể bổ thể CR1,

34

CR2 trong một số bệnh lý và trong sốt xuất huyết Dengue
1.7.1. Một số nghiên ứu về v i trò ủ bổ thể trong sốt xuất huyết

34

Dengue
1.7.2. Tình hình nghiên ứu thụ thể bổ thể CR1, CR2 trong một số

37

bệnh lý
1.7.3. Tình hình nghiên ứu thụ thể bổ thể CR1, CR2 trong sốt

38


xuất huyết Dengue
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

40

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu

40

2.1.1. Đị điểm v thời gi n nghiên ứu

40

2.1.2. Đối tƣợng nghiên ứu

40

2.1.3. Tiêu huẩn lự

41

họn bệnh nhân

2.1.4. Tiêu huẩn loại trừ bệnh nhân

44

2.2. Phƣơng pháp nghiên ứu

44


2.2.1. Thiết kế nghiên ứu

44

2.2.2. Cá h họn mẫu

46

2.2.3. Cá phƣơng tiện nghiên ứu

46

2.2.4. Cá bƣớ tiến h nh

47

2.2.5. Nội dung nghiên ứu

49

2.2.6. Phân tí h kết quả

61

2.2.7. Đạo đứ nghiên ứu

62

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU


63

3.1. Đặ điểm chung nhóm bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue

63


3.1.1. Đặ điểm về tuổi v giới

63

3.1.2. Một số đặ điểm lâm s ng, ận lâm s ng

64

3.2. Đặ điểm chung của nhóm chứng

66

3.3. Tính đa hình gen CR1, CR2 và nồng độ protein CR1, CR2

66

huyết tƣơng ở đối tƣợng nghiên cứu
3.3.1. Tính đ hình gen CR1 ở á nhóm nghiên ứu

69

3.3.2. Tính đ hình gen CR2 ở á nhóm nghiên ứu


70

3.3.3. Nồng độ protein CR1, CR2 huyết tƣơng ở á nhóm nghiên

72

ứu
3.4. Mối liên quan củ tính đ hình gen CR1, CR2 và nồng độ

74

protein CR1, CR2 huyết tƣơng với mứ độ bệnh và một số đặc
điểm của bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue
3.4.1. Mối liên qu n ủ tính đ hình gen CR1 với mứ độ bệnh v

74

một số đặ điểm ủ bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue
3.4.2. Mối liên qu n ủ tính đ hình gen CR2 với mứ độ bệnh v

76

một số đặ điểm ủ bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue
3.4.4. Mối liên qu n giữ nồng độ protein CR2 huyết tƣơng với

85

mứ độ bệnh v một số đặ điểm ủ bệnh nhân sốt xuất huyết
Dengue

3.4.5. Mối liên qu n giữ đ hình gen CR1 với nồng độ protein

91

CR1 huyết tƣơng ở nhóm nghiên ứu
3.4.6. Mối liên qu n giữ đ hình gen CR2 v nồng độ protein

92

CR2 huyết tƣơng ở nhóm nghiên ứu
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN

94

4.1. Đặ điểm hung nhóm bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue

94

4.1.1. Đặ điểm về tuổi v giới

94

4.1.2. Một số đặ điểm ủ bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue

96


4.2. Tính đ hình gen CR1, CR2 v nồng độ protein CR1, CR2

102


huyết tƣơng ở các nhóm nghiên cứu
4.2.1. Tính đ hình gen CR1 ở á nhóm nghiên ứu

102

4.2.2. Tính đ hình gen CR2 ở á nhóm nghiên ứu

103

4.2.3. Đặ điểm nồng độ protein CR1, CR2 huyết tƣơng ở á

104

nhóm nghiên ứu
4.3. Mối liên quan củ tính đ hình gen CR1, CR2 v nồng độ

106

protein CR1, CR2 huyết tƣơng với mứ độ bệnh và một số đặc
điểm của bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue
4.3.1. Mối liên qu n ủ tính đ hình gen CR1, CR2 với mứ độ

106

bệnh v một số đặ điểm ủ bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue
4.3.2. Mối liên qu n giữ nồng độ protein CR1, CR2 huyết tƣơng

110


với mứ độ bệnh v một số đặ điểm ủ bệnh nhân sốt xuất huyết
Dengue
4.3.3. Mối liên qu n giữ đ hình gen CR1, CR2 v nồng độ

115

protein CR1, CR2 huyết tƣơng ở bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue ..................
4.4. Một số hạn chế củ đề tài

120

KẾT LUẬN

121

KIẾN NGHỊ
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ
NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC VIẾT TẮT
TT

Phần viết tắt

Phần đầy đủ (tiếng Anh)

Phần viết đầy đủ (tiếng Việt)


1

ALT

Alanin transaminase

Enzyme chuyển amin của Alanin

2

APTT

Activated partial

Thời gian hoạt hoá thromboplastin

thromboplastin time

từng phần

3

AST

Aspartate transaminase

4

AD


Alzheimer disease

5

AP

Alternative Pathway

6

AUC

Area under the curve

7

BT

8

CRP

C-reactive protein

Protein C phản ứng

9

CR1


Complement Receptor 1

Thụ thể bổ thể loại 1

10

CR2

Complement Receptor 2

Thụ thể bổ thể loại 2

11

CR3

Complement Receptor 3

Thụ thể bổ thể loại 3

12

CR4

Complement Receptor 4

Thụ thể bổ thể loại 4

13


CCP

14

CD

Chagas Disease

Bệnh Chagas

15

CI

Confidence Interval

Khoảng tin cậy

16

CR

Complement receptor

Thụ thể nhận diện bổ thể

17

DENV


Dengue Virus

Virus Dengue

18

DHCB

19

DNA

Acid deoxyribonucleic

20

DSS

Dengue shock syndrome

Enzym chuyển amin của
Aspartate
Bệnh Alzheimer
Hoạt hóa bổ thể theo on đƣờng
nhánh

Bổ thể

Complement control protein

repeats

Vùng lặp lại kiểm soát bổ thể

Dấu hiệu cảnh báo

Hội chứng sốc Dengue


TT

Phần viết tắt

Phần đầy đủ (tiếng Anh)

Phần viết đầy đủ (tiếng Việt)

21

DF

Dengue fever

Sốt Dengue

22

DHF

Dengue hemorrhagic fever


Sốt xuất huyết Dengue

23

DWS

Dengue with warning signs

24

ELISA

25

Sốt xuất huyết Dengue có dấu
hiệu cảnh báo

Enzyme linked immuno

Xét nghiệm miễn dịch gắn

sorbent assay

enzyme

FCN2

Ficolin-2


Ficolin-2 ở ngƣời

26

HCT

Hematocrit

Dung tích hồng cầu

27

HI

Haemagglutination -

Phản ứng ức chế ngƣng kết hồng

inhibition

cầu

28

IgA

Immunoglobulin A

Kháng thể lớp A


29

IgM

Immunoglobulin M

Kháng thể lớp M

30

IgG

Immunoglobulin G

Kháng thể lớp G

31

IgE

Immunoglobulin E

Kháng thể lớp E

32

IL

Interleukin


33

IC

Immune complex

34

IFN

Interferons

35

KN-KT

Kháng nguyên - kháng thể

36

NPDT

Nghiệm pháp dây thắt

37

NS

Non structural protein
IgM antibody capture


38

MAC-ELISA

Enzyme Linked
Immunosorbent Assays

39

MBL

Mannose-binding lectin

Phức hợp miễn dịch

Protei phi cấu trúc
Phản ứng hấp thụ miễn dịch gắn
enzyme bắt giữ kháng thể IgM
Lectin liên kết mannose


TT

Phần viết tắt

Phần đầy đủ (tiếng Anh)
Membrane attack complex

Phần viết đầy đủ (tiếng Việt)


40

MAC

41

MASP

42

OR

Odd ratio

Tỷ suất chênh

43

PCR

Polymerase chain reaction

Phản ứng chuỗi polymerase

44

PT

Prothrombin time


Thời gian prothrombin

45

PLT

Platelet

Tiểu cầu

46

PBMC

47

ROC

48

RBC

Red Blood Cell

Hồng cầu

49

SD


Severe dengue

Sốt xuất huyết Denue nặng

50

SXHD

Dengue hemorrhagic fever

Sốt xuất huyết Dengue

51

SNP

52

sfRNA

53

SLE

54

WBC

White Blood Cell


Bạch cầu

55

WHO

World Health Organization

Tổ hứ y tế thế giới

56

TNF

Tumor necrosis factor

Yếu tố hoại tử u

57

XHTN

MBL Assosiated Serine
Protease

Peripheral blood
mononuclear cells

Phức hợp tấn công màng

Serin Protease liên kết MBL

Tế b o đơn nhân máu ngoại vi

Receiver Operating
Characteristics

Single nucleotide
polymorphism

Đ hình đơn nu leotid

Axit ribonucleic subgenomic
flavivirus
Systemic lupus
erythematosus

Bệnh lupus b n đỏ hệ thống

Xuất huyết tự nhiên


DANH MỤC BẢNG
Bản

Tên bản

Trang

Bảng 1.1.


Biểu hiện, hứ năng v

á phối tử hính ủ (CR1)

Bảng 2.1.

Trình tự á

ặp mồi đặ hiệu

57

Bảng 3.1.

Đặ điểm tuổi, giới ở bệnh nhân nghiên ứu

63

Bảng 3.2.

Một số đặ điểm lâm s ng, ận lâm s ng ở bệnh nhân

64

26

nghiên ứu
Bảng 3.3.


Đặ điểm xét nghiệm vi sinh vật: kháng nguyên,

65

kháng thể đặ hiệu virus Dengue ở bệnh nhân nghiên
ứu
Bảng 3.4.

Đặ điểm tuổi, giới, ận lâm s ng ủ nhóm hứng

66

Bảng 3.5.

Tần suất á kiểu gen v kiểu len ủ đ hình trên

69

gen CR1
Bảng 3.6.

á đ hình

70

Tần suất á kiểu gen đơn bội gen CR2 ở á nhóm

71

Tần suất các kiểu gen và kiểu alen củ

trên gen CR2 ở các nhóm nghiên cứu

Bảng 3.7.

nghiên ứu
Bảng 3.8.

Đặ điểm nồng độ CR1 ở á nhóm nghiên ứu

72

Bảng 3.9.

Đặ điểm nồng độ CR2 ở á nhóm nghiên ứu

72

Bảng 3.10. Đặ điểm nồng độ CR1 tại á thời điểm ủ nhóm

73

theo dõi tiến ứu
Bảng 3.11. Đặ điểm nồng độ CR2 tại á thời điểm ủ nhóm

74

theo dõi tiến ứu
Bảng 3.12. So sánh tần suất kiểu gen v kiểu len ủ điểm đ
hình trên vùng exon 29 gen CR1 giữ
nghiên ứu


á nhóm

75


Bản

Tên bản

Bảng 3.13. So sánh tần suất kiểu gen, kiểu len giữ

Trang
á nhóm

77

Bảng 3.14. Mối tƣơng qu n giữa nồng độ CR1 với một số đặc

84

nghiên ứu
điểm ở nhóm bệnh và nhóm chứng
Bảng 3.15. Mối tƣơng qu n giữa nồng độ CR2 với một số đặc
điểm ở nhóm bệnh và nhóm chứng

89


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình
Hình 1.1.

Tên hình

Trang

Phân bố tình hình SXHD trên thế giới năm gi i đoạn

4

2010-2016
Mơ hình ấu trú hạt hình ầu v vỏ ủ virus Dengue

Hình 1.2.

6

với á protein ấu trú khá nh u (A); Siêu ấu trú
hình ầu ủ virus Dengue (DENV-4) (B)

Hình 1.3.

Cấu trú gen ủ virus Dengue

7

Hình 1. 4.

Cơ hế bệnh sinh ủ sốt xuất huyết Dengue


9

Hình 1. 5.

Tiến triển ủ bệnh sốt xuất huyết

18

Hình 1.6.

Cá

22

Hình 1.7.

Sơ đồ ấu trú protein ủ thụ thể bổ thể CR1

25

Hình 1.8.

Sơ đồ biểu diễn ấu trú gen v protein CR1

28

Hình 1.9.

Sơ đồ ấu trú protein ủ thụ thể bổ thể CR2


31

Sơ đồ thụ thể v

32

Hình 1.10.

on đƣờng hoạt hó bổ thể

á phối tử ủ bổ thể trên m ng b o

tƣơng á protein phối tử tƣơng ứng ủ

húng

Hình 1.11.

Cấu trú gen CR2

33

Hình 2.1.

Sơ đồ thiết kế nghiên ứu

45

Phƣơng pháp ph dung dị h huẩn trong Kit ELISA


52

Hình 2. 2.
Hình 2.3.
Hình 2.4.

Hình 2.5.

Human CD35
Hình ảnh đƣờng huẩn trong Kit ELISA Hum n CD35

53

Phƣơng pháp ph dung dị h huẩn trong Kit ELISA

54

Human CD21
Hình

ảnh

đƣờng

huẩn

trong

Kit


ELISA

55

CD21/CR2/EBV

Hình 2.6.

Hình ảnh kết quả sản phẩm điện di gen CR1

58

Hình 2.7.

Hình ảnh kết quả sản phẩm điện di gen CR2

59


Hình
Hình 3.1.

Hình 3. 2.

Hình 3.3.

Tên hình

Trang


Phân tí h kết quả giải trình tự xá định tính đ hình trên

67

gen CR1
Phân tí h kết quả giải trình tự xá định tính đ hình trên
gen CR2
Mối liên qu n giữ đ hình trên exon 29 gen CR1 và

76

một số đặ điểm ận lâm s ng ủ bệnh nhân SXHD
Mối liên qu n giữ

Hình 3. 4.

68

á đ hình trên exon 10 ủ gen

79

CR2 v một số đặ điểm ận lâm s ng ở bệnh nhân sốt
xuất huyết Dengue

Hình 3.5.
Hình 3.6.
Hình 3.7.


Hình 3.8.

Hình 3.9.

Hình 3.10.
Hình 3.11.
Hình 3.12.

Hình 3.13.
Hình 3.14.

Mối liên qu n giữ

á h plotypes CR2 v một số đặ

80

điểm ận lâm s ng ở bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue
So sánh nồng độ CR1 giữ

á nhóm nghiên ứu

So sánh nồng độ CR1 giữa các thời điểm của nhóm

81
81

theo dõi tiến cứu
Mối liên qu n giữ nồng độ CR1 v giới tính ở nhóm


82

hứng v nhóm bệnh
Mối liên qu n nồng độ CR1 giữ nhóm âm tính v

83

dƣơng tính với IgG, IgM, dấu hiệu xuất huyết
Đƣờng ong ROC ủ protein CR1 trong phân biệt á

84

nhóm bệnh trong sốt xuất huyết Dengue
So sánh nồng độ CR2 giữ
So sánh nồng độ CR2 giữ

á nhóm nghiên ứu

85

á thời điểm ủ nhóm

86

Mối liên quan giữa nồng độ CR2 và giới tính ở nhóm

87

theo dõi tiến ứu


chứng và nhóm bệnh
Mối liên qu n nồng độ CR2 giữ nhóm âm tính v

88


Hình

Tên hình

Trang

dƣơng tính với IgG, IgM, dấu hiệu xuất huyết
Hình 3.15.

Hình 3.16.

Hình 3.17.

Hình 3.18.

Hình 3.19.

Mối tƣơng qu n giữ nồng độ CR1 v nồng độ CR2 ở

90

nhóm hứng v nhóm bệnh
Đƣờng ong ROC ủ protein CR2 trong phân biệt á


90

nhóm bệnh trong sốt xuất huyết Dengue
Nồng độ CR1 trên các kiểu gen khác nhau củ đ hình

91

gen CR1 ở nhóm chứng và nhóm bệnh
Nồng độ CR2 trên á kiểu gen khá nh u ủ

á

92

đ hình gen CR2 ở nhóm hứng
Nồng độ CR2 trên á kiểu h plotypes gen CR2 ở
nhóm hứng

93


1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là một bệnh truyền nhiễm cấp tính do
virus Dengue gây ra, bệnh lây truyền qua muỗi Aedes. Đây l bệnh lan truyền
với tố độ rất nh nh, ƣớc tính số ca bệnh tăng lên hơn 30 lần trên toàn cầu
trong 50 năm qu v hơn 50% dân số thế giới, hơn 100 quốc gia trên thế giới
sống trong khu vự


ó nguy ơ nhiễm virus Dengue [1].

Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) có biểu hiện lâm s ng đ dạng, diễn
biến nhanh chóng từ nhẹ đến nặng. Một số ít trƣờng hợp phát triển bệnh
SXHD nặng với các biến chứng nguy hiểm nhƣ hảy máu, suy tạng hay rị rỉ
huyết tƣơng. Bệnh SXHD nặng ó nguy ơ tử vong

o hơn khi không đƣợc

quản lý, điều trị thích hợp. SXHD nghiêm trọng đƣợc ghi nhận lần đầu tiên
vào những năm 1950 trong đợt dịch SXHD ở Philippines và Thái Lan.
Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, xấp xỉ có khoảng 2,5 tỷ
ngƣời sống trong vùng dịch SXHD và có khoảng 50 triệu ngƣời mắc bệnh
SXHD h ng năm, tỷ lệ tử vong chung khoảng 2,5% [2]. Ở Việt Nam, chu kỳ
4-5 năm, SXHD lại gây ra một trận dịch lớn. Tính từ đầu năm nay đến tháng 8
năm 2023 cả nƣớc ghi nhận trên 57.295 trƣờng hợp mắc sốt xuất huyết, trong
đó ó 13 trƣờng hợp tử vong [3].
Quá trình virus Dengue xâm nhập v o tế b o ủ
ủ

ơ thể, hệ miễn dị h

ơ thể trong đó ó hệ thống bổ thể ó v i trò rất qu n trọng hống lại

virus. Cá protein bổ thể l những th nh phần ủ hệ thống miễn dị h bẩm
sinh phản ứng sớm nhất hống lại sự xâm nhập v nhân lên ủ virus. Bổ thể
l một nhóm á protein phản ứng theo huỗi, khi đƣợ hoạt hó sẽ l m trung
gi n ho nhiều phản ứng sinh họ qu n trọng để bảo vệ ơ thể. Hoạt hóa hệ
thống bổ thể tạo r phản ứng b n đầu với sự xâm nhập ủ mầm bệnh từ đó
tạo r


á tín hiệu ho đáp ứng miễn dị h thu đƣợ s u n y. Hầu hết á hoạt

động qu n trọng n y đƣợ thự hiện qu trung gi n bởi á thụ thể bổ thể CR


2
nhƣ CR1 (CD35), CR2 (CD21), CR3 (CD11b/CD18) và CR4 (CD11c/CD18)
tƣơng tá với mảnh bổ thể nhƣ C3b, iC3b và C3d, gắn vào các kháng nguyên
v phứ hợp miễn dị h bởi á tế b o B trong ngƣời khỏe mạnh v ngƣời
bệnh [4].
Các nghiên cứu trƣớ đây đ

hỉ ra cá đ hình gen CR1, CR2 và nồng

độ protein CR1, CR2 huyết tƣơng ó liên qu n đến nhiều bệnh truyền nhiễm
khác nhau nhƣ bệnh Chagas, Covid-19, nhiễm HIV, bệnh lý gan liên quan
nhiễm virus viêm gan B và các bệnh tự miễn khác nhƣ lupus b n đỏ hệ thống,
hoại tử chỏm xƣơng đùi [5], [6], [7], [8], [9], [10]. Trên thực nghiệm trong
nhiễm virus Dengue hoạt hóa hệ thống bổ thể có cả tác dụng bảo vệ và gây
bệnh [11]. Hiện n y, ơ hế bệnh sinh của sốt xuất huyết Dengue vẫn hƣ
đƣợc hiểu đầy đủ, đặc biệt là vai trò của protein CR1 và CR2 cùng với á đ
hình gen CR1 và CR2 trong bệnh SXHD vẫn hƣ đƣợc nghiên cứu ở Việt
Nam v trên thế giới. Từ những luận điểm trên, húng tôi đặt r

âu hỏi: tính

đ hình gen CR1, CR2 v nồng độ protein huyết tƣơng CR1, CR2 đóng v i trị
gì trong rối loạn sinh lí bệnh ủ bệnh SXHD. Để trả lời cho câu hỏi này,
húng tôi tiến h nh đề t i: “Nghiên cứu tính đa hình gen CR1, CR2 và nồng

độ protein CR1, CR2 huyết tương ở bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue” với
h i mụ tiêu s u:
1. Xác định tính đa hình gen CR1, CR2 và nồng độ protein CR1, CR2
huyết tương ở bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue.
2. Đánh giá mối liên quan của tính đa hình gen CR1, CR2 và nồng độ
protein CR1, CR2 huyết tương với mức độ bệnh và một số đặc điểm của bệnh
nhân sốt xuất huyết Dengue.


3
CHƢƠNG : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học bệnh s t xuất huyết Den ue
1.1.1. Tình hình sốt xuất huyết Dengue trên thế giới
Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) l bệnh do virus lây l n mạnh trên
to n ầu do muỗi Aedes truyền bệnh. Bệnh SXHD xuất hiện hơn 100 quố gi
mỗi năm, với khoảng 3,6 tỷ ngƣời ó nguy ơ mắ bệnh. Trong 50 năm qu ,
tỷ lệ mắ bệnh SXHD đ tăng gấp 30 lần. Dị h SXHD xảy r h ng năm ở
Châu Mỹ, Châu Á, Châu Phi v Ú đồng thời ũng ảnh hƣởng đến du khá h
đến từ á vùng lƣu h nh. Ngo i những ảnh hƣởng đối với sứ khỏe ộng
đồng, những dị h bệnh n y ịn ó tá động kinh tế lớn ở á quố gi bị ảnh
hƣởng, b o gồm ả Ấn Độ. Đợt bùng phát SXHD đầu tiên đƣợ ghi nhận v o
năm 1779 tại J k rt , Indonesi v C iro, Ai Cập. Tuy nhiên, một đợt bùng
phát SXHD đ đƣợ ghi nhận ở Bắ Mỹ l đợt bùng phát ở Phil delphi vào
năm 1780. Theo báo áo ủ tổ hứ y tế thế giới gi i đoạn 2010-2016 cho
thấy trong năm 2010, hơn 1,6 triệu trƣờng hợp mắ SXHD đ đƣợ ghi nhận
trên khắp Bắ v N m Mỹ trong đó có 49 000

nặng. Gần đây, đợt bùng

phát SXHD lớn nhất xảy r v o năm 2016 tại Mỹ với hơn 2,38 triệu trƣờng

hợp đƣợ báo áo. Trong đợt bùng phát n y, tỉ lệ mắ cao nhất l ở Br zil với
1,5 triệu trƣờng hợp. Cá
hơn 3 triệu

mắ [12].

SXHD đ tăng mạnh ở Mỹ v o năm 2019 với


4

Hình 1.1. Phân bố tình hình SXHD trên thế giới năm gi i đoạn 2010-2016
* Nguồn: theo Roy S.K. và cộng sự (2021) [12]

Rất gần đây, năm 2022, ở Nep l xảy r đợt bùng phát SXHD lớn nhất
trong lị h sử ủ Nep l với tỷ lệ tử vong khá

o. Dị h bệnh xảy r ở tất ả 77

quận trong đó thủ đơ ủ quố gi - K thm ndu (ở độ

o 1300m) ủ Nep l

bị dị h bệnh gây r hậu quả nặng nề nhất. Theo báo áo ghi nhận trong số 538
trƣờng hợp nghi ngờ bệnh SXHD thì ó 401 (74,5%) đƣợ

hẩn đốn với sốt

xuất huyết Dengue. Trong số á trƣờng hợp SXH n y ó 129 (32,2%) bệnh
nhân phải nhập viện ó mối liên qu n đáng kể với triệu hứng đ u ơ, phát

b n, tiêu hảy, đ u s u ổ mắt, hảy máu v đ u bụng. Trong á kiểu huyết
thanh DENV-1, -2 và -3 đƣợ xá định trong đợt dị h năm 2022 thì tỉ lệ kiểu
huyết th nh hiếm ƣu thế là DENV-1 (57,1%) và DENV-3 (32,1%) và có
thêm 1 biến hủng DENV mới. Cá tá giả thấy rằng, trong năm 2022, ó
nhiều kiểu huyết th nh DENV gây SXHD với tỉ lệ nhập viện, SXHD nặng và
số tử vong

o hơn á đợt dị h trƣớ đó ở Nep l. Vì vậy, phân tích chính xác

hơn về dị h tễ họ
tật, sự tiến hó

ủ SXHD v mối liên qu n thơng qu sự giám sát bệnh

ủ virus v động họ

ủ mứ độ miễn dị h ộng đồng ần ó