BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN KHUYẾN

NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN MÃ HĨA THỤ
THỂ VITAMIN D Ở MỘT SỐ THỂ BỆNH LÂM SÀNG
DO NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN KHUYẾN

NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN MÃ HĨA THỤ
THỂ VITAMIN D Ở MỘT SỐ THỂ BỆNH LÂM SÀNG
DO NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B
Chuyên ngành: Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới
Mã số: 972 01 09

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hƣớng dẫn khoa học:
1. PGS. TS. Lê Hữu Song
2. PGS. TS. Đỗ Tuấn Anh

HÀ NỘI - 2021


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình thực hiện luận án này, tơi đã nhận đƣợc sự giúp đỡ
tận tình của nhiều tập thể và các cá nhân.
Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân
thành tới: Đảng ủy và Ban Giám đốc Bệnh viện TWQĐ 108, Học viện Quân
Y, Bệnh viện Quân Y 103, Bệnh viện Đa khoa Đức Giang, Bệnh viện Đa khoa
huyện Mỹ Đức, Bộ môn truyền nhiễm – Viện Nghiên cứu khoa học y dƣợc
lâm sàng 108, Bộ môn truyền nhiễm – Học viện Quân y đã cho phép, tạo điều
kiện giúp đỡ tơi trong q trình học tập và hồn thành luận án.
Đặc biệt, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS. TS.
Lê Hữu Song và PGS. TS. Đỗ Tuấn Anh, những ngƣời Thầy đã tận tình
hƣớng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi nhất để tơi hồn thành luận án này.
Tơi xin chân thành cảm ơn các Bác sỹ, Điều dƣỡng viên tại Viện lâm
sàng các bệnh truyền nhiễm – Bệnh viện TƢQĐ 108; Khoa Truyền nhiễm
bệnh viện Quân y 103; Khoa tiêu hóa - Bệnh viện TWQĐ 108 và Bệnh viện
Quân Y 103 đã cung cấp mẫu bệnh phẩm cho nghiên cứu này. Tôi cũng xin
gửi lời cảm ơn chân thành tới các bạn kỹ thuật viên Khoa sinh học phân tử Bệnh viện TWQĐ 108 đã hƣớng dẫn tôi thực hiện các xét nghiệm sinh học
phân tử.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong hội đồng chấm luận án đã
đóng góp nhiều ý kiến q báu giúp tơi hồn thành luận án.
Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè và ngƣời thân đã

ln ủng hộ, động viên tôi trong cuộc sống cũng nhƣ trong suốt q trình
hồn thành luận văn.
Tơi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày tháng 04 năm 2021
Học viên

Nguyễn Khuyến


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi với sự hƣớng
dẫn khoa học của tập thể nhóm nghiên cứu và cán bộ hƣớng dẫn. Các số liệu,
kết quả trình bày trong luận án này là trung thực và đƣợc công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận án chƣa từng đƣợc công bố. Nếu có điều gì
sai tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm.
Hà Nội, ngày

tháng 4 năm 2021

Tác giả luận án

Nguyễn Khuyến


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt

Danh mục bảng
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...........................................................3
1.1. NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B VÀ TIẾN TRIỂN LÂM SÀNG.........3
1.1.1. Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B trên thế giới và Việt Nam........3
1.1.2. Quá trình tiến triển bệnh ở ngƣời nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính.5

1.2. TỔNG QUAN VỀ VITAMIN D............................................................7
1.2.1. Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D..............................7
1.2.2. Vai trò của vitamin D trong hệ miễn dịch của cơ thể....................11
1.3. SỰ THIẾU HỤT VITAMIN D............................................................ 13
1.3.1. Dịch tễ học về tình trạng thiếu vitamin D..................................... 13
1.3.2. Thiếu hụt vitamin D ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính...............15
1.3.3. Mối liên quan giữa thiếu hụt vitamin D và xơ gan........................16
1.3.4. Mối liên quan giữa thiếu hụt vitamin D và ung thƣ biểu mơ tế bào gan .. 17

1.4. ĐA HÌNH GEN VDR VÀ BỆNH LÝ GAN DO NHIỄM VI RÚT
VIÊM GAN B MẠN TÍNH................................................................ 18
1.4.1. Các biến thể đa hình của VDR.......................................................18
1.4.2. Tính đa hình gen VDR trong viêm gan mạn do nhiễm vi rút
viêm gan B....................................................................................21
1.4.3. Đa hình gen VDR và xơ hóa gan...................................................23


1.4.4. Đa hình gen VDR và ung thƣ gan................................................. 24
1.5. CÁC PHƢƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH ĐIỂM ĐA HÌNH GEN.............26
1.5.1. Định nghĩa đa hình đơn nucleotide............................................... 26
1.5.2. Phƣơng pháp điện di.....................................................................27
1.5.3. Phƣơng pháp realtime PCR.......................................................... 31

1.5.4. Phƣơng pháp giải trình tự Sanger.................................................31
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............33
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU.............................................................33
2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu................................................................... 33
2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đốn các nhóm bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan
B mạn tính 33
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................36
2.1.4. Cỡ mẫu nghiên cứu....................................................................... 36
2.1.5. Phân loại mức độ xơ gan và ung thƣ gan......................................37
2.1.6. Mẫu bệnh phẩm nghiên cứu.......................................................... 38
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................................................... 39
2.2.1. Thiết kế và sơ đồ nghiên cứu.........................................................39
2.2.2. Nội dung nghiên cứu.....................................................................40
2.3. PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU.................................................... 51
2.4. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU..................................... 52
2.5. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU................................................................. 52
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................53
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU......53
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng........................................................................ 53
3.1.2. Đặc điểm phân bố về tuổi của các nhóm nghiên cứu....................53
3.1.3. Phân bố giới tính của các nhóm nghiên cứu..................................53
3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng ở nhóm bệnh nhân viêm gan B...............54


3.2. PHÂN BỐ KIỂU GEN VÀ ALEN CỦA CÁC BIẾN THỂ VDR
APAI, FOKI, TAQI VÀ BSMI Ở CÁC NHÓM NGHIÊN CỨU.........54
3.2.1. Đa hình VDR ApaI.........................................................................55
3.2.2. Đa hình VDR FokI.........................................................................66
3.2.3. Đa hình VDR BsmI........................................................................ 68
3.2.4. Đa hình VDR TaqI.........................................................................71

3.3. PHÂN BỐ HAPLOTYPE Ở CÁC NHÓM NGHIÊN CỨU................73
3.3.1. Phân bố haplotype (FokI/BsmI/ApaI/TaqI) ở các nhóm nghiên cứu
................................................................................................................. 73
3.3.2. Mối liên quan giữa các haplotype và các chỉ số cận lâm sàng......77
3.4. ĐẶC ĐIỂM VỀ NỒNG ĐỘ VITAMIN D

Ở CÁC NHÓM

NGHIÊN CỨU...................................................................................77
3.4.1. Thiếu hụt vitamin D ở nhóm khỏe mạnh và nhóm bệnh nhân......77
3.4.2. Thiếu hụt vitamin D ở nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn tính, xơ
gan và ung thƣ biểu mơ tế bào gan...............................................78
3.4.3. Phân bố nồng độ vitamin D theo kiểu gen của các biến thể VDR 82
3.4.4. Mối liên quan giữa biến thể VDR và nồng độ vitamin D với các
thông số cận lâm sàng................................................................... 84
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................. 86
4.1. ĐA HÌNH GEN VDR TRONG BỆNH LÝ VIÊM GẠN MẠN
TÍNH DO VI RÚT VIÊM GAN B......................................................88
4.1.1. Mối liên quan giữa tính đa hình gen VDR đối với nguy cơ
nhiễm vi rút viêm gan B và biểu hiện lâm sàng............................88
4.1.2. Mối liên quan giữa tính đa hình gen VDR và mức độ nặng của
bệnh lý gan mạn tính.....................................................................96
4.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC HAPLOTYPE CỦA VDR VÀ
VIÊM GAN B MẠN TÍNH................................................................ 97


4.3. THIẾU HỤT VITAMIN D VÀ TIẾN TRIỂN BỆNH Ở NGƢỜI
NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B MẠN TÍNH..................................100
KẾT LUẬN................................................................................................... 109
KIẾN NGHỊ.................................................................................................. 111

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN..............................................................................112
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Các từ viết tắt
AFP
ALT
ARMS
AST
BCLC
CI
DNA
dNTP
ECOG

HBsAg
HIV/AIDS

IFN
IL
NAFLD
NASH
NKM
OR


Các từ viết tắt

PCR
RFLP

RNA
TDF
TLR2
TLR4
UVB
UTBMTBG
VDR
VRVGB
VGBMT
VRVGC
VGCMT
WHO
XG


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

1.1.

Phân bố kiểu alen của bốn biến thể theo khu vực địa lý.......................19

1.2.


Phân tích tổng hợp của Uitterlinden và cộng sự....................................21

2.1.

Đánh giá chức năng gan theo Child - Pugh...........................................37

2.2.

Phân chia giai đoạn ung thƣ gan theo phân loại Barcelona..................37

2.3.

Trình tự các mồi đặc hiệu thực hiện tetra primer ARMS-PCR.............49

2.4.

Trình tự các mồi đƣợc sử dụng trong kỹ thuật giải trình tự gen...........50

3.1.

Phân bố về tuổi ở các nhóm nghiên cứu................................................53

3.1.

Phân bố giới tính ở các nhóm nghiên cứu.............................................53

3.2.

Đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm gan B..................................54


3.3.

Phân bố kiểu gen biến thể VDR ApaI giữa các nhóm nghiên cứu........56

3.4.

Đa hình VDR ApaI và nguy cơ nhiễm vi rút viêm gan B.....................57

3.5.

Đa hình VDR ApaI và nguy cơ viêm gan B mạn tính...........................58

3.6.

Đa hình VDR ApaI và nguy cơ xơ gan................................................. 59

3.7.

Đa hình VDR ApaI và nguy cơ xơ gan................................................. 60

3.8.

Đa hình VDR ApaI và nguy cơ ung thƣ biểu mơ tế bào gan................61

3.9.

Đa hình VDR ApaI và nguy cơ ung thƣ biểu mô tế bào gan................62

3.10. Đa hình VDR ApaI và nguy cơ ung thƣ biểu mơ tế bào gan................63

3.11. Đa hình VDR ApaI và nguy cơ ung thƣ biểu mô tế bào gan................64
3.12. Đa hình VDR ApaI và nguy cơ tiến triển bệnh gan.............................. 65
3.13. Phân bố kiểu gen của biến thể VDR FokI ở các nhóm đối tƣợng
nghiên cứu.............................................................................................67
3.14. Phân bố kiểu gen của biến thể VDR BsmI ở các nhóm đối tƣợng
nghiên cứu.............................................................................................70
3.15. Phân bố kiểu gen của biến thể VDR TaqI ở các nhóm đối tƣợng
nghiên cứu.............................................................................................72


Bảng

Tên bảng

Trang

3.16. Phân bố haplotype ở nhóm ngƣời khỏe mạnh và nhóm bệnh nhân
nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính.........................................................73
3.17. Phân bố các haplotype điển hình ở các nhóm bệnh nhân......................74
3.18. Phân bố các haplotype điển hình ở nhóm bệnh nhân UTBMTBG và
nhóm khơng UTBMTBG......................................................................75
3.19. Phân bố các haplotype điển hình ở nhóm bệnh nhân VGBMT và
UTBMTBG+XG...................................................................................76
3.20. Thiếu hụt vitamin D ở nhóm khỏe mạnh và nhóm bệnh nhân..............77
3.21. Phân bố thiếu hụt vitamin D theo nhóm bệnh.......................................78
3.22. Phân loại mức độ thiếu hụt vitamin D ở nhóm chứng và nhóm bệnh...80
3.23. Mức độ thiếu hụt vitamin D theo các nhóm bệnh................................. 81
3.24. Tỷ lệ thiếu hụt vitamin D theo giới tính ở nhóm ngƣời khỏe mạnh.....81
3.25. Tỷ lệ thiếu hụt vitamin D theo giới tính ở ngƣời nhiễm vi rút viêm
gan B.....................................................................................................82



DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Tình hình dịch tễ nhiễm VRVGB trên thế giới....................................... 4

1.2.

Phân bố số ca mắc viêm gan B theo quốc gia......................................... 4

1.3.

Tỉ lệ mắc mới (A) và tử vong (B) của UTBMTBG trong tổng số các
bệnh ung thƣ trên thế giới.......................................................................6

1.4.

Tỉ lệ mắc mới ung thƣ gan ở Việt Nam.................................................. 7

1.5.

Sơ đồ tóm tắt q trình chuyển hóa vitamin D trong cơ thể...................9


1.6.

Tóm tắt cơ chế chứng minh vai trò của vitamin D trong đáp ứng
miễn dịch của cơ thể............................................................................. 11

1.7.

Phân bố tình trạng thiếu hụt vitamin D trên thế giới.............................14

1.8.

Minh họa cấu trúc của VDR và vị trí các các biến thể..........................19

1.9.

Nguyên lý phƣơng pháp Tetra-primer ARMS PCR..............................30

2.1.

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu......................................................................39

2.2.

Máy PCR thƣờng thực hiện kĩ thuật Tetra-primer ARMS....................44

2.3.

Máy giải trình tự gen ABI 3130 XL 16 kênh màu.................................45

2.4.


Hệ thống máy chạy Elisa.......................................................................45

3.1.

Hình ảnh điện di sản phẩm PCR đại diện xác định kiểu gen ApaI........55

3.2.

Giải trình tự đại diện xác định kiểu gen của biến thể ApaI...................56

3.3.

Hình ảnh điện di sản phẩm PCR đại diện xác định kiểu gen FokI........66

3.4.

Giải trình tự đại diện xác định kiểu gen của biến thể FokI...................66

3.5.

Hình ảnh điện di sản phẩm PCR đại diện xác định kiểu gen BsmI.......68

3.6.

Giải trình tự đại diện xác định kiểu gen của biến thể VDR BsmI.........69

3.7.

Hình ảnh điện di sản phẩm PCR đại diện xác định kiểu gen TaqI........71


3.8.

Giải trình tự đại diện các kiểu gen của biến thể TaqI............................71

3.9.

So sánh đặc điểm sinh hóa giữa các haplotype phổ biến...................... 77


Hình

Tên hình

Trang

3.10. So sánh nồng độ vitamin D giữa nhóm bệnh nhân và nhóm NKM......78
3.11. Phân bố nồng độ vitamin D giữa có nhóm bệnh nhân nhiễm
VRVGB mạn tính..................................................................................79
3.12. Nồng độ vitamin D nhóm viêm gan B mạn và nhóm UTBMTBG+XG
79

3.13. Nồng độ vitamin D ở nhóm bệnh UTBMTBG và không UTBMTBG 80
3.14. Phân bố nồng độ vitamin D theo kiểu gen của biến thể ApaI...............82
3.15. Phân bố nồng độ vitamin D theo kiểu gen của biến thể FokI...............83
3.16. Phân bố nồng độ vitamin D theo kiểu gen của biến thể BsmI..............83
3.17. Phân bố nồng độ vitamin D theo kiểu gen của biến thể TaqI................84
3.18. Mối tƣơng quan giữa kiểu gen ApaI với các chỉ số cận lâm sàng........84



1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Việt Nam là một trong những nƣớc có tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B
(VRVGB) cao trên thế giới với tỷ lệ HBsAg dƣơng tính dao động từ 10-20%
trong cộng đồng [1]. Diễn biến tự nhiên và hậu quả lâm sàng của nhiễm
VRVGB rất đa dạng có thể là ngƣời mang vi rút không triệu chứng, viêm gan
B mạn tính (VGBMT), xơ gan (XG) và ung thƣ biểu mô tế bào gan
(UTBMTBG). Yếu tố và nguyên nhân nào dẫn đến những diễn biến và hậu
quả lâm sàng khác nhau đó cho đến nay vẫn cịn nhiều tranh luận. Bằng chứng
cho thấy VRVGB là vi rút không gây tổn thƣơng trực tiếp tế bào gan, tổn
thƣơng gan là do hậu quả của quá trình đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống
lại vi rút.
Vitamin D đƣợc xem là một hormone steroid có vai trị quan trọng trong
việc điều hịa chuyển hóa canxi và phosphate cần thiết cho q trình chuyển
hóa xƣơng và nhiều chức năng sinh học khác trong đó có chức năng miễn
dịch. Chức năng của vitamin D đƣợc thực hiện thông qua sự liên kết với thụ
thể vitamin D (vitamin D receptor, VDR). VDR là một thụ thể, khi đƣợc kích
hoạt thơng qua các trình tự đặc hiệu nằm ở các vùng gen khởi động sẽ điều
hịa sự biểu hiện phiên mã của các gen đích. Sự biểu hiện của VDR trên nhiều
tế bào miễn dịch và nhiều mô cơ quan khác nhau trong cơ thể, do đó thơng
qua VDR mà Vitamin D có thể liên quan đến các con đƣờng tín hiệu sinh học,
đáp ứng miễn dịch trong nhiều bệnh lý bao gồm ung thƣ, rối loạn chuyển hóa
và bệnh truyền nhiễm [2].
Trong số các biến thể của gen mã hoá VDR (VDR), ngƣời ta thấy bốn biến

thể: FokI (rs2228570C>T), BsmI (rs1544410T>C), ApaI (rs7975232G>T) và
TaqI (rs731236T>C) là có liên quan nhiều đến cơ chế bệnh sinh của một số
bệnh lý mạn tính, ung thƣ, truyền nhiễm [3], [4]. Tuy nhiên, trong bệnh lý



2
nhiễm VRVGB thì kết quả nghiên cứu vẫn cịn chƣa thống nhất [5], [6], [7],
[8], [9]. Thêm vào đó, các nghiên cứu cho thấy thiếu hụt vitamin D là rất phổ
biến ở bệnh nhân viêm gan do các nguyên nhân khác nhau [10], [11]. Tuy
nhiên, cơ chế sinh lý bệnh liên quan giữa vitamin D với viêm gan vẫn chƣa
đƣợc làm sáng tỏ [12], [13], [14], [15], [16].
Ở

Việt Nam chƣa có nghiên cứu nào tìm hiểu mối liên quan giữa các

biến thể FokI, BsmI, ApaI và TaqI của VDR cũng nhƣ ảnh hƣởng của thiếu
hụt vitamin D huyết thanh đối với bệnh lý viêm gan do nhiễm VRVGB. Do
đó, chúng tơi nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu tính đa hình gen mã hóa thụ
thể vitamin D ở một số thể bệnh lâm sàng do nhiễm vi rút viêm gan B” với
hai mục tiêu sau:
1.

Xác định mối liên quan của một số biến thể (FokI, BsmI, ApaI và

TaqI) gen mã hóa thụ thể vitamin D với tình trạng viêm gan mạn, xơ gan
và ung thư gan do nhiễm VRVGB.
2.

Khảo sát nồng độ vitamin D huyết thanh ở bệnh nhân viêm gan

mạn, xơ gan và ung thư gan do nhiễm VRVGB.


3
CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B VÀ TIẾN TRIỂN LÂM SÀNG
1.1.1. Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B trên thế giới và Việt Nam
Trên thế giới
Theo ƣớc tính của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) có khoảng hai tỷ
ngƣời đã phơi nhiễm với VRVGB, trong đó ƣớc tính có khoảng 257 triệu
ngƣời nhiễm VRVGB mạn tính (khoảng 3,5% dân số tồn cầu) và có đến 780
nghìn ngƣời tử vong hàng năm do các biến chứng của nó [17]. Mặc dù tỷ lệ
nhiễm VRVGB đã đƣợc kiểm sốt thơng qua chƣơng trình tiêm chủng
vaccine mở rộng, tuy nhiên gánh nặng bệnh tật do nhiễm VRVGB mạn tính
vẫn cịn là một thách thức rất lớn [17]. Cho tới nay, VGBMT vẫn là một trong
những bệnh truyền nhiễm xuất hiện phổ biến nhất trên thế giới, đặc biệt là ở
những nƣớc đang phát triển.
Tỷ lệ ngƣời nhiễm VRVGB mạn tính thay đổi theo khu vực địa lý và có
thể khác nhau ngay trong cùng một quốc gia. Nhƣ tại Ấn độ tỷ lệ ngƣời
nhiễm VRVGB giao động từ 5% đến 75% tùy theo khu vực. Tƣơng tự nhƣ
vậy Brazil và Tây Ban Nha cũng có sự khác biệt về tỷ lệ HBsAg (+) giữa các
khu vực [18].


4

VI RÚT VIÊM GAN B
TRÊN THẾ GIỚI

Trung Đông
21 triệu

Châu Âu
15 triệu


Trung(21triệuĐơng)

(15Châutriệu)Âu

Đơng39triệuNam Á

257
iệu
Tồn thế
giới

tr

Đơng(39 Namtriệu) Á

Tây115TháitriệuBình

Tây
7ChâutriệuMĩ

Dương

TháiBình

(115Dươngtriệu)

Châu(7triệuMĩ)

Châu

Phi
60
triệu
ChâuPhi(60triệu)

Hình 1.1. Tình hình dịch tễ nhiễmvi rút viêm gan B trên thế giới
* Nguồn: theo WHO (2017) [17].

Hình 1.2. Phân bố số ca mắc viêm gan B theo quốc gia
* Nguồn: theo Razavi-Shearer D. và cs (2018) [19].


5
Tại Việt Nam
Việt Nam nằm trong khu vực nhiễm VRVGB cao, thống kê của WHO
năm 2017 cho thấy có khoảng hơn 7.000.000 ngƣời nhiễm VRVGB mạn tính,
tƣơng đƣơng với 8% dân số. Cũng theo WHO, hàng năm có khoảng 0,5% số
ca tử vong liên quan đến nhiễm VRVGB.
Tỷ lệ ngƣời mang HBsAg ở Việt Nam phân bố khác nhau phụ thuộc vào
từng tỉnh thành. Ngoài ra, sự khác nhau giữa các tiêu chí lựa chọn nhƣ chọn
đối tƣợng nghiên cứu, độ tuổi, giới tính hay khác nhau về trình độ kĩ thuật
phát hiện bệnh ở các thời kì dẫn đến các kết quả dịch tễ học khác nhau. Theo
điều tra của Trịnh Thị Ngọc [20], tỷ lệ HBsAg (+) trong nhóm bệnh nhân
viêm gan là 82,5%. Nhƣ vậy, có thể thấy ở Việt Nam, nhiễm VRVGB là căn
nguyên chính dẫn đến viêm gan.
Theo các mơ hình dự đốn của WHO, tỷ lệ VGBMT sẽ giảm từ 8,4%
năm 2015 còn khoảng 6,3% năm 2030, tƣơng đƣơng với giảm gần 2 triệu
ngƣời mắc bệnh. Tuy nhiên, các ƣớc tính cũng chỉ ra rằng tỉ lệ bệnh nhân ung
thƣ gan trên nền nhiễm VRVGB tăng tuyến tính từ 21.900 năm 1990 lên
58.650 trong năm 2025, đồng thời tỉ lệ tử vong của các bệnh lý liên quan đến

VRVGB tăng từ 12.600 năm 1990 lên 40.000 trong năm 2025 [21].
1.1.2. Quá trình tiến triển bệnh ở ngƣời nhiễm vi rút viêm gan B mạn
tính
Nhiễm VRVGB có thể dẫn đến các biểu hiện lâm sàng khác nhau bao
gồm viêm gan cấp, VGBMT, XG và UTBMTBG. Nguy cơ tiến triển XG và
UTBMTBG từ VGBMT tích lũy theo thời gian. Khoảng 10% đến 20% bệnh
nhân VGBMT có nguy cơ phát triển thành XG trong vòng 5 năm [22] và hầu
hết các trƣờng hợp UTBMTBG (70%-80%) xảy ra ở bệnh nhân XG do nhiễm
VRVGB [23]. Mặt khác, XG cũng là nguyên nhân ngày càng gia tăng gánh
nặng bệnh tật và tử vong với ƣớc tính khoảng 1,03 triệu ca tử vong mỗi năm
trên toàn thế giới [24]. Khoảng 53% các trƣờng hợp UTBMTBG trên toàn


6
thế giới là hậu quả lâm sàng của nhiễm VRVGB [25]. UTBMTBG là một
trong những bệnh lý ác tính đứng thứ 6 về tỉ lệ mắc phải và đứng thứ 2 về tỉ lệ
tử vong trên thế giới. Theo Globan 2018, mỗi năm có hơn 800.000 ca đƣợc
chẩn đốn UTBMTBG, trong đó nam giới chiếm 2/3, ngồi ra có hơn 700.000
ngƣời chết vì căn bệnh ác tính này (Hình 1.3). Thời gian sống thêm 5 năm
của UTBMTBG giảm từ 60% ở giai đoạn khởi phát xuống dƣới 10% ở giai
đoạn cuối.
Theo một thông báo gần đây, tỷ lệ phát sinh UTBMTBG tại Việt Nam
cao thứ 3 trên thế giới trong số gần 200 quốc gia trong thống kê này và chỉ
đứng sau Mongolia và Lào. Tính trên cả hai giới, UTBMTBG đã vƣợt qua
ung thƣ phổi và chiếm tỷ lệ cao nhất trong tổng số các bệnh ung thƣ tại Việt
Nam với hơn 25 nghìn trƣờng hợp mới mắc năm 2018. Tính riêng nam giới
thì số ca mới mắc UTBMTBG năm 2018 là gần 20 nghìn trƣờng hợp (Hình
1.4). Tỉ lệ tử vong của căn bệnh này cũng đứng hàng thứ nhất chiếm 23,56%
tổng số ca tử vong do ung thƣ.


A

Khác

Tử cung
Buồng trứng


Thực quản

GAN

Hình 1.3. Tỉ lệ mắc mới (A) và tử vong (B) của ung thƣ biểu mô tế bào
gan trong tổng số các bệnh ung thƣ trên thế giới
* Nguồn: theo Bray, F và cs (2018) [26].


7

G

Nam giới
in men

Ung thư gan

19,19568 (21,5%). )

in Nữwomengiới


5,767

5767 (7,8%)

.)

Ung thư gan

Hình 1.4. Tỉ lệ mắc mới ung thƣ gan ở Việt Nam
* Nguồn: theo Bray, F và cs (2018) [26]

1.2. TỔNG QUAN VỀ VITAMIN D
1.2.1. Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D
1.2.1.1. Bản chất hóa học và nguồn cung cấp vitamin D
Vitamin D là một nhóm các secosteroid tan đƣợc trong chất béo, có chức
năng làm tăng cƣờng khả năng hấp thu canxi và phosphat ở đƣờng ruột.
Trong tự nhiên, vitamin D gồm 2 loại là Cholecalciferol (vitamin D 3) - dẫn
suất 27 nguyên tử carbon của cholesterol và Ergocalciferol (vitamin D 2) - dẫn
suất 28 nguyên tử carbon của sterol ergosterol thực vật. Trong đó, dạng


8
vitamin D3 chiếm 90% và chủ yếu đƣợc sản xuất khi da tiếp xúc trực tiếp với
ánh nắng mặt trời (vì thế nó cịn đƣợc gọi là "vitamin ánh nắng") [27]. Quá
trình tổng hợp vitamin D3 này xảy ra dƣới tác động của tia cực tím trong ánh
nắng mặt trời với bƣớc sóng 290 - 315 nm. Khác với vitamin D 3, lƣợng
vitamin D2 hấp thụ không phụ thuộc vào ánh sáng mặt trời mà nguồn cung
cấp thứ yếu vitamin D là từ thức ăn. Vitamin D 2 không đƣợc tổng hợp trong
cơ thể mà một lƣợng nhỏ vitamin D 2 (Ergocalciferol) trong cơ thể đƣợc thu
nhận từ thực vật. Nhƣ vậy, nồng độ vitamin D trong cơ thể phụ thuộc rất lớn

vào mùa, lối sống, đặc điểm màu da - chủng tộc, yếu tố di truyền.
Việc tổng hợp vitamin D khi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời, cùng với
việc hấp thụ từ chế độ ăn uống đều giúp duy trì nồng độ thích hợp của vitamin
này trong huyết thanh. Vitamin D theo nghĩa hẹp thì nó khơng phải là một
vitamin thiết yếu trong chế độ ăn, bởi vì hầu hết động vật có vú đều có thể tự
tổng hợp đủ cho cơ thể khi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời. Một chất chỉ đƣợc
phân loại là vitamin thiết yếu khi nó khơng thể đƣợc cơ thể tổng hợp đủ, mà
phải nạp vào thông qua việc ăn uống.
1.2.1.2. Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể
Cả hai dạng vitamin D3 và vitamin D2 (viết chung là vitamin D) đều là dạng
khơng có hoạt tính. Để trở thành các chất có hoạt tính sinh học, chúng cần trải
qua q trình biến đổi tuần tự thành chất trung gian (calcidiol, 25(OH)D) rồi trở
thành chất có hoạt tính sinh học (calcitriol, 1,25(OH) 2D) thơng qua phản ứng
hydroxyl hóa xảy ra ở gan và thận. Tại gan, q trình hydrocyl hóa
(hydroxylation) đƣợc thực hiện bởi 2 enzymes: CYP2R1 và CYP27A1.
Cholecalciferol (vitamin D3) đƣợc chuyển hóa thành calcidiol, cịn đƣợc gọi là
calcifediol, 25-hydroxycholecalciferol, hoặc 25-hydroxyVitamin D 3 [25(OH)D3].
Trong khi đó, Ergocalciferol (vitamin D 2) đƣợc chuyển hóa thành 25hydroxyErgocalciferol, cịn đƣợc gọi là 25-hydroxy-vitamin D 2


9
[25(OH)D2]. Đây là hai chất chuyển hóa đặc trƣng của vitamin D đƣợc đo
nồng độ trong huyết thanh để xác định tình trạng vitamin D của một ngƣời.
Quá trình hydroxylation này xảy ra tại gan tạo thành một cơ chất trung gian là
calcidiol, 25-(OH)D. Calcidiol sau đó đƣợc chuyển thành dạng hoạt tính
calcitriol ở thận và nó có tính chất nhƣ một hormone trong máu [28] và giải
phóng vào hệ thống tuần hoàn dƣới tác dụng xúc tác của enzyme 1-αhydroxylase (CYP27B1) (Hình 1.5). Nồng độ calcitriol đƣợc điều hịa chặt
chẽ trong vịng phản hồi âm tính ở thận, bao gồm sự ức chế CYP27B1 bởi
nồng độ cao của calcitriol và yếu tố tăng trƣởng nguyên bào sợi 23 (FGF-23)
và kích thích enzyme CYP24A1 (24-hydroxylase) chuyển hóa calcitriol thành

dạng khơng hoạt động, hịa tan trong nƣớc, sau đó đƣợc bài tiết qua mật.
Tia cực
Da

Chế độ ăn/bổ sung vi lượng
Cá, thịt, sản
phẩm bơ sữa,
trứng…


miễn dịch

Hình 1.5. Sơ đồ tóm tắt q trình chuyển hóa vitamin D trong cơ thể
* Nguồn: theo Keane, J.T. và cs (2018) [29].