BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HỒNG NGUYỄN KIM THOA

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG KÊ ĐƠN VÀ
KIẾN THỨC, HÀNH VI SỬ DỤNG
THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG
TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ
TẠI BỆNH VIỆN TIM HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HỒNG NGUYỄN KIM THOA

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG KÊ ĐƠN VÀ
KIẾN THỨC, HÀNH VI SỬ DỤNG
THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG
TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ

TẠI BỆNH VIỆN TIM HÀ NỘI
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 8720205
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương
TS.BS Vũ Quỳnh Nga

HÀ NỘI 2023


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt những tháng ngày học tập và thực hiện luận văn, tôi đã nhận được sự
hướng dẫn, giúp đỡ và động viên quý báu của thầy cô, gia đình và bạn bè.
Tơi xin được bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương,
Nguyên trưởng bộ môn Dược lâm sàng, Giảng viên cao cấp khoa Dược lý – Dược lâm
sàng, người thầy đã tận tình định hướng, chỉ dẫn và động viên tơi từ những ngày đầu
thực hiện luận văn cho tới những ngày cuối cùng hồn thiện quyển.
Tơi xin được bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới TS.BS. Vũ Quỳnh Nga, Phó giám
đốc bệnh viện Tim Hà Nội, người đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện
thuận lợi trong thời gian tôi thực hiện đề tài tại bệnh viện.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Hữu Duy – Giảng viên khoa Dược lý –
Dược lâm sàng đã theo sát, động viên và giúp đỡ tôi giải quyết những khó khăn, khúc
mắc trong q trình thực hiện luận văn.
Tơi xin chân thành cảm ơn ThS.BS. Lê Thị Thảo, BS. Trần Thanh Hoa và
toàn thể cán bộ, nhân viên khoa Khám bệnh – Bệnh viện Tim Hà Nội đã giúp đỡ và
tạo điều kiện thuận lợi trong q trình tơi thực hiện đề tài.
Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình của tơi, bạn bè
của tôi và đồng nghiệp tại nơi làm việc cũ, những người đã luôn ở bên, chia sẻ, giúp
đỡ và động viên để tơi có thể hồn thành được luận văn cũng như vượt qua những khó

khăn trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 3 tháng 4 năm 2023
Học viên
Hoàng Nguyễn Kim Thoa


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .............................................................................................. 3
1.1. Tổng quan về thuốc chống đông đường uống ...................................................... 3
1.1.1. Phân loại và đặc tính của các thuốc chống đơng đường uống ............................ 3
1.1.2. Chỉ định sử dụng các thuốc chống đông đường uống......................................... 1
1.1.3. Liều dùng của thuốc chống đông đường uống.................................................... 7
1.2. Tổng quan về kiến thức và tuân thủ dùng thuốc chống đông đường uống ..... 13
1.2.1. Kiến thức của bệnh nhân về thuốc chống đông đường uống ............................ 13
1.2.2. Tuân thủ dùng thuốc chống đông đường uống ................................................. 15
1.3. Tổng quan các nghiên cứu về thực trạng sử dụng thuốc chống đông đường
uống ................................................................................................................................ 21
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................. 28
2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................................ 28
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 1............................................................... 28
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 2............................................................... 28
2.2. Phương pháp và quy trình lấy mẫu ..................................................................... 29
2.3. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................................... 30
2.3.1. Thiết kế và quy trình nghiên cứu ...................................................................... 30
2.3.2. Nội dung nghiên cứu ......................................................................................... 32
2.3.3. Một số quy ước trong nghiên cứu ..................................................................... 33
2.3.4. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................ 39
2.3.5. Y Đức ................................................................................................................ 39

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................................... 40
3.1. Phân tích thực trạng kê đơn thuốc chống đơng của bệnh nhân ngoại trú tại
bệnh viện Tim Hà Nội................................................................................................... 41
3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .................................... 41
3.1.2. Đặc điểm về hoạt chất và hàm lượng thuốc chống đông .................................. 43
3.1.3. Đặc điểm về chỉ định chống đông .................................................................... 43
3.1.4. Đặc điểm về liều dùng của DOACs theo chỉ định và các yếu tố hiệu chỉnh liều
..................................................................................................................................... 45
3.1.5. Đặc điểm về liều dùng của VKAs theo chỉ định và INR .................................. 47


3.1.6. Đặc điểm liên quan đến biến cố chảy máu và huyết khối................................. 51
3.2. Phân tích kiến thức, hành vi sử dụng thuốc chống đông đường uống của bệnh
nhân ngoại trú tại bệnh viện Tim Hà Nội ................................................................... 53
3.2.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............................................... 53
3.2.2. Phân tích kiến thức của bệnh nhân về thuốc chống đơng ................................. 55
3.2.3. Phân tích hành vi sử dụng thuốc chống đông của bệnh nhân ........................... 59
Chương 4. BÀN LUẬN .................................................................................................... 64
4.1. Phân tích thực trạng kê đơn thuốc chống đông của bệnh nhân ngoại trú tại
bệnh viện Tim Hà Nội................................................................................................... 64
4.1.1. Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .................................. 64
4.1.2. Bàn luận về hoạt chất và hàm lượng thuốc chống đông ................................... 65
4.1.3. Bàn luận về chỉ định thuốc chống đông ............................................................ 65
4.1.4. Bàn luận về liều dùng DOACs ......................................................................... 67
4.1.5. Bàn luận về liều dùng của VKAs...................................................................... 69
4.1.6. Bàn luận về biến cố huyết khối và chảy máu ................................................... 71
4.2. Phân tích kiến thức, hành vi sử dụng thuốc chống đông đường uống của bệnh
nhân ngoại trú tại bệnh viện Tim Hà Nội ................................................................... 72
4.2.1. Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .................................. 72
4.2.2. Bàn luận về kiến thức của bệnh nhân về thuốc chống đông ............................. 73

4.2.3. Bàn luận về hành vi sử dụng thuốc chống đông của bệnh nhân ....................... 74
4.3. Một số hạn chế của nghiên cứu ............................................................................ 75
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................................................... 77
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................ 79
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1. CHỈ ĐỊNH CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG THEO
THÔNG TIN SẢN PHẨM
PHỤ LỤC 2. CHỐNG CHỈ ĐỊNH CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG
THEO THÔNG TIN SẢN PHẨM
PHỤ LỤC 3. CÁC THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ HUYẾT KHỐI VÀ CHẢY
MÁU ĐƯỢC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 4. MẪU PHIẾU CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 5. PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN TỪ BỆNH ÁN ĐIỆN TỬ


PHỤ LỤC 6. PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN QUA PHỎNG VẤN
PHỤ LỤC 7. BỘ CÂU HỎI ĐÁNH GIÁ KIẾN THỨC VÀ QUY CÁCH TÍNH ĐIỂM


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ACC/AHA Hiệp hội Tim mạch học Hoa Kỳ và Trường môn Tim mạch học Hoa Kỳ
BMA

Bayesian model average

CABG

Phẫu thuật bắc cầu chủ vành (Coronary atery bypass grafting)

Clcr


Độ thanh thải creatinin (Creatinin clearance)

CYP

Họ enzym Cytochrome P450

DOACs
eGFR

Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp
(Direct oral anticoagulants)
Mức lọc cầu thận ước tính
(Estimated Glomerular Filtration rate)

ESC

Hiệp hội Tim mạch Châu Âu

HDSD

Hướng dẫn sử dụng

INR

Chỉ số bình thường hóa quốc tế (International Normalized Ratio)

KTTC

Kết tập tiểu cầu


NSAIDs
PDC

Thuốc giảm đau chống viêm không steroid
(Non-steroidal anti-inflammatory drugs)
Tỷ lệ số ngày dùng thuốc đúng hướng dẫn
(Proportion of days covered)

PE

Thuyên tắc phổi (Pulmonary embolism)

P-gp

Bơm vận chuyển P-glycoprotein

TTR

Thời gian INR nằm trong khoảng điều trị (Time in therapeutic range)

VKAs

Thuốc chống đông kháng vitamin K (Vitamin K Antagonists)

VKORC1

Tiểu đơn vị 1 phức hợp Vitamin K epoxide reductase

VNHA


Hội tim mạch học Quốc gia Việt Nam

VTE

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (Venous Thromboembolism)


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1. Đặc tính các thuốc chống đơng đường uống ...................................................4
Bảng 1.2. Các khía cạnh cần đào tạo bệnh nhân về thuốc chống đông.........................14
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu đánh giá kiến thức và tuân thủ dùng thuốc chống đông
đường uống ....................................................................................................................17
Bảng 1.4. Một số nghiên cứu về thực trạng sử dụng thuốc chống đông đường uống ...22
Bảng 2.1. Chỉ định của thuốc chống đông đường uống trong nghiên cứu ....................34
Bảng 2.2. Liều dùng phù hợp của DOACs theo tờ thông tin sản phẩm ........................36
Bảng 2.3. Đích INR theo chỉ định trên bệnh nhân sử dụng VKAs ...............................38
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................41
Bảng 3.2. Số lượt kê đơn hoạt chất và hàm lượng các thuốc chống đông ....................43
Bảng 3.3. Chỉ định sử dụng thuốc chống đông của bệnh nhân trong nghiên cứu .........44
Bảng 3.4. Tỷ lệ kê đơn DOACs phù hợp về liều dùng..................................................46
Bảng 3.5. Thời gian INR nằm trong khoảng điều trị (TTR) .........................................48
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của việc chỉnh liều đến giá trị INR kế tiếp ................................50
Bảng 3.7. Biến cố chảy máu của bệnh nhân trong nghiên cứu .....................................51
Bảng 3.8. Biến cố huyết khối của bệnh nhân trong nghiên cứu ....................................52
Bảng 3.9. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .................................................54
Bảng 3.10. Tỷ lệ trả lời đúng câu hỏi kiến thức của bệnh nhân trong nghiên cứu........56
Bảng 3.11. Tỷ lệ trả lời đúng các câu hỏi kiến thức riêng về VKAs ............................58
Bảng 3.12. Hành vi liên quan đến sử dụng thuốc chống đông ......................................59
Bảng 3.13. Một số thuốc và nhóm thuốc bệnh nhân tự sử dụng ...................................60

Bảng 3.14. Kết quả khảo sát tuân thủ dùng thuốc .........................................................61
Bảng 3.15. Kết quả phân tích BMA lựa chọn mơ hình hồi quy logistic đa biến ..........62
Bảng 3.16. Mức độ ảnh hưởng của các yếu tố đến tuân thủ dùng thuốc ......................63


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 2.1. Quy trình lấy mẫu trong nghiên cứu..............................................................30
Hình 3.1. Kết quả chọn mẫu nghiên cứu .......................................................................40
Hình 3.2. Thay đổi liều dùng theo ngưỡng INR ............................................................49


ĐẶT VẤN ĐỀ
Huyết khối tắc mạch đang là một trong những nguyên nhân hàng đầu dẫn tới
gánh nặng bệnh tật và tử vong trên tồn thế giới. Thuốc chống đơng đường uống, đặc
biệt, sau khi các thuốc chống đông tác dụng trực tiếp ra đời với chế độ liều đơn giản,
tiện dụng, được sử dụng ngày càng phổ biến trong dự phòng và điều trị các bệnh lý
huyết khối. Đây là nhóm thuốc có phạm vi điều trị hẹp, được Viện thực hành sử dụng
thuốc an toàn (ISMP) phân loại là một nhóm thuốc nguy cơ cao (high alert
medications) do tiềm tàng nguy cơ gây hại nghiêm trọng nếu có sai sót trong sử dụng
[64]. Tại Mỹ, thuốc chống đơng là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới biến cố bất lợi do
thuốc, chiếm khoảng hơn 30% biến cố bất lợi do thuốc cần khám cấp cứu ở người cao
tuổi. Trong đó, tỷ lệ bệnh nhân cần nhập viện điều trị là 50% và tỷ lệ biến cố có khả
năng phịng tránh được cũng là 50%. Do đó, việc nỗ lực cải thiện chất lượng quản lý
sử dụng thuốc chống đông đường uống hết sức cần thiết. [27], [71]
Mơ hình quản lý và sử dụng thuốc chống đơng có sự khác biệt về cách thức vận
hành và chất lượng giữa các quốc gia, các vùng miền và các bệnh viện trên thế giới.
Tuy nhiên, theo tổng quan hệ thống của Ababneh và cộng sự (2021), tuân thủ dùng
thuốc chống đông giúp cải thiện chất lượng điều trị [19]. Tổng quan hệ thống năm
2020 của Ozaki và cộng sự cũng cho thấy tỷ lệ đột quỵ tăng ở bệnh nhân rung nhĩ

không tuân thủ thuốc chống đông đường uống [83]. Cải thiện kiến thức giúp tăng tuân
thủ dùng thuốc và hiệu quả quản lý sử dụng thuốc chống đông đường uống [69].
Bệnh viện Tim Hà Nội là một bệnh viện chuyên khoa tim mạch với số lượng
lớn bệnh nhân ngoại trú sử dụng thuốc chống đông đường uống. Đối tượng bệnh nhân
khá đa dạng, bao gồm bệnh nhân lớn tuổi, nhiều bệnh mắc kèm, chức năng gan thận
suy giảm khiến việc chỉ định và tối ưu liều dùng cũng như hỗ trợ bệnh nhân nắm vững
kiến thức về thuốc chống đông không thực sự dễ dàng.
Mặc dù quản lý sử dụng thuốc chống đông luôn là một vấn đề được quan tâm,
việc triển khai chương trình quản lý sử dụng chống đơng ngoại trú một cách đồng bộ,
hiệu quả vẫn cần rất nhiều nỗ lực của lãnh đạo cũng như tất cả các nhân viên y tế trong
nhóm chăm sóc đa ngành. Việc phát hiện và giải quyết được các vấn đề liên quan đến

1


sử dụng thuốc chống đông ngoại trú, bao gồm các vấn đề liên quan tới đơn kê và kiến
thức, hành vi sử dụng thuốc sẽ mang lại lợi ích lâu dài cho người bệnh.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tơi tiến hành thực hiện nghiên cứu: “Phân tích
thực trạng kê đơn và kiến thức, hành vi sử dụng thuốc chống đông đường uống
trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện Tim Hà Nội” với các mục tiêu sau:
Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng kê đơn thuốc chống đơng đường uống trên bệnh nhân
ngoại trú tại bệnh viện Tim Hà Nội.
Mục tiêu 2: Phân tích kiến thức và hành vi sử dụng thuốc chống đông đường uống của
bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện Tim Hà Nội.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về thuốc chống đông đường uống

1.1.1.

Phân loại và đặc tính của các thuốc chống đông đường uống

Hiện nay, thuốc chống đông đường uống được phân chia thành hai nhóm chính
bao gồm thuốc chống đơng kháng vitamin K (VKAs) và thuốc chống đơng có tác dụng
trực tiếp (DOACs), hay còn được gọi là thuốc chống đông đường uống thế hệ mới.
Thuốc chống đông đường uống đầu tiên được sử dụng trong điều trị và dự phòng
các biến cố huyết khối thuyên tắc là warfarin, một thuốc chống đông kháng vitamin K.
Warfarin được thử nghiệm trên người năm 1950 và chính thức được phê duyệt để sử
dụng cho bệnh nhân nhồi máu cơ tim và đột quỵ năm 1954. Mặc dù được sử dụng rộng
rãi trong lâm sàng, tới năm 1974, người ta mới tìm ra cơ chế của nhóm thuốc chống
đơng này. [71], [77]
Mặc dù là một thuốc quan trọng trong dự phòng và điều trị huyết khối, hiệu quả
và an toàn của warfarin và các thuốc chống đông kháng vitamin K chịu ảnh hưởng của
nhiều yếu tố, bao gồm cả các yếu tố liên quan đến di truyền hay tương tác với thức ăn
và các thuốc khác dẫn tới hạn chế của nhóm thuốc này. Năm 2008, dabigatran và
rivaroxaban, thuốc chống đông đường uống thế hệ mới đầu tiên với cơ chế tác động
trực tiếp trên các yếu tố đông máu (IIA, XA) được Châu Âu phê duyệt, đánh dấu kỷ
nguyên của thuốc chống đông đường uống không kháng vitamin K. Năm 2010 và
2011, các thuốc này lần lượt được phê duyệt tại Mỹ. Các hoạt chất khác của nhóm
chống đơng trực tiếp apixaban và edoxaban lần lượt được phê duyệt sau đó. Các
nghiên cứu trên các chỉ định khác nhau của từng hoạt chất dần khẳng định lợi ích và
vai trị của nhóm thuốc này trong điều trị. Do liều dùng cố định, khơng cần theo dõi
thường xun bằng xét nghiệm, ít tương tác thuốc - thuốc, thuốc - thức ăn, ít ảnh
hưởng bởi cá thể hơn so với warfarin, các thuốc chống đông đường uống mới đang dần
thay thế warfarin và các thuốc chống đông kháng vitamin K trong các chỉ định điều trị
trên lâm sàng [77]. Bảng 1.1 tổng hợp lại đặc tính của các thuốc chống đơng đường
uống hiện có mặt và sử dụng phổ biến tại Việt Nam [106], [111], [113].


3


Bảng 1.1. Đặc tính các thuốc chống đơng đường uống
Nhóm thuốc
Hoạt chất

VKAs
Acenocoumarol

DOACs
Warfarin

Apixaban

Dabigatran

Rivaroxaban

Ức chế yếu tố XA

Ức chế yếu tố IIA

Ức chế yếu tố XA

Không

Ức chế enzym VKORC1, ức chế tổng
Cơ chế tác dụng


hợp vitamin K dạng khử có hoạt tính
dẫn tới ức chế tổng hợp các yếu tố
đông máu II, VII, IX, X

Tiền thuốc

Khơng

Khơng

Khơng

Tiền thuốc

Sinh khả dụng

60%

Hấp thu hồn tồn

50%

3-7%

Khởi phát tác dụng

Chậm (24-72 giờ)

Chậm (24-48 giờ)


Nhanh (3-4 giờ)

Nhanh

Nhanh

(Tmax 3-4 giờ)

(Tmax 2-4 giờ)

(Tmax 1-2 giờ)

Chuyển hóa

CYP2C9

CYP2C9

P-gp,CYP3A4

P-gp

P-gp, CYP3A4

Thời gian bán thải

8 - 11 giờ

40 giờ (20-60 giờ)


12 giờ

8 - 15 giờ

7 - 11 giờ

27% ở dạng

80% ở dạng cịn

36% ở dạng

khơng đổi

hoạt tính

khơng đổi

Thải trừ qua thận hầu hết ở dạng đã
Thải trừ qua thận

chuyển hóa, cịn rất ít hoạt tính chống
đông

4

60-80%, phụ
thuộc liều dùng



Trong nhóm thuốc chống đơng kháng vitamin K, warfarin hấp thu tốt hơn so với
acenocoumarol và thời gian tác dụng kéo dài hơn. Mặc dù tác dụng chống đơng có thể
ổn định hơn nhưng thời gian cần thiết để cơ thể trở về trạng thái bình thường sau
ngừng liều đối với warfarin sẽ kéo dài hơn. Với cùng một mức liều, hiệu lực chống
đông của acenocoumarol gấp khoảng 1,85 lần so với warfarin [97].
Do ức chế trực tiếp các yếu tố đơng máu, DOACs có thời gian khởi phát tác dụng
nhanh và thời gian bán thải ngắn hơn so với VKAs, tạo điều kiện thuận lợi cho các xử
trí cấp tính mà khơng cần bắc cầu thuốc chống đơng đường tiêm và thời gian cần thiết
để cơ thể trở về trạng thái bình thường sau ngừng liều ngắn hơn. Tuy nhiên, hiệu quả
của DOACs sẽ bị ảnh hưởng nhiều hơn nếu bệnh nhân qn liều.
Trong nhóm thuốc chống đơng tác dụng trực tiếp, rivaroxaban có hấp thu phụ
thuộc bữa ăn ở mức liều từ 15mg trở lên, các hoạt chất khác ít hoặc khơng bị ảnh
hưởng tới mức độ hấp thu. Dabigatran cần tránh mở nang hoặc nhai nghiền viên do
khả năng tăng 75% hấp thu thuốc và tăng nguy cơ chảy máu. Apixaban là hoạt chất có
tỷ lệ thải trừ qua thận ở dạng khơng đổi (cịn hoạt tính) thấp nhất trong 3 thuốc. [111]
1.1.2.

Chỉ định sử dụng các thuốc chống đông đường uống

Thuốc chống đông đường uống được sử dụng trong nhiều chỉ định khác nhau để
dự phòng và điều trị huyết khối. Các chỉ định chính của thuốc chống đông đường uống
được ghi nhận trong các tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại Việt Nam và trên thế giới
bao gồm dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ, dự phòng huyết khối trên bệnh
nhân thay van nhân tạo hoặc sửa van tim, điều trị và dự phòng thuyên tắc huyết khối
tĩnh mạch sâu và/hoặc thuyên tắc phổi. [1], [3], [4], [5], [14], [106] Trong khuôn khổ
luận văn, chúng tôi tập trung tổng quan về các chỉ định chống đông trên các bệnh nhân
ngoại trú tại Bệnh viện Tim Hà Nội.
1.1.2.1. Dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ
Rung nhĩ là một rối loạn nhịp trên thất được đặc trưng bởi tình trạng mất đồng bộ
điện học và sự co bóp cơ tâm nhĩ với các đặc điểm điện tâm đồ: các khoảng R-R

không đều nhau (khi dẫn truyền nhĩ thất cịn tốt), khơng cịn dấu hiệu của sóng P và
các hoạt động bất thường của sóng nhĩ. Rung nhĩ làm tăng nguy cơ đột quỵ và/hoặc tắc

1


mạch ngoại vi do hình thành các huyết khối trong buồng nhĩ, thường là khởi phát từ
tiểu nhĩ trái [8].
Theo y văn, bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ cao gấp 4 lần so với người
bình thường. Bệnh nhân rung nhĩ có hẹp van hai lá vừa đến nặng (hẹp van hai lá do
thấp) có nguy cơ đột quỵ cao gấp 17 lần so với người bình thường (nhịp xoang) [84].
Hiện tại, các hướng dẫn điều trị tại Việt Nam, Châu Âu và Mỹ đều đồng thuận
việc chỉ định sử dụng thuốc chống đông đường uống trong dự phòng đột quỵ trên bệnh
nhân rung nhĩ [7], [25], [48]. Đối với rung nhĩ trên bệnh nhân có bệnh van tim bao
gồm hẹp van hai lá mức độ vừa đến nặng (bệnh van hai lá do thấp), thuốc chống đông
kháng Vitamin K với INR mục tiêu là 2.0 – 3.0 được chỉ định để dự phòng huyết khối
thuyên tắc mà không cần đánh giá điểm nguy cơ [8], [7], [20], [25], [48], [47]. Đối với
bệnh nhân rung nhĩ khơng có bệnh van tim, chiến lược dự phòng khuyết khối dựa trên
các hệ thống phân tầng nguy cơ đột quỵ (thang điểm CHA2DS2-VASc). Thuốc chống
đông đường uống được khuyến cáo cho tất cả nam giới có điểm CHA2DS2 -VASc ≥2
hoặc nữ giới có điểm CHA2DS2 -VASc ≥ 3. Nam giới có điểm CHA2DS2-VASc là 1
hoặc nữ giới có điểm CHA2DS2-VASc là 2 có thể được cân nhắc sử dụng thuốc
chống đơng đường uống. Nam giới có điểm CHA2DS2-VASc là 0 hoặc nữ giới có
điểm CHA2DS2-VASc là 1 có thể khơng cần sử dụng thuốc chống đông đường uống.
[7], [6], [14], [18]
Sau khi xét nghiệm INR được đưa vào thực hành lâm sàng, sử dụng warfarin
hiệu chỉnh liều phù hợp đã giúp giảm 60% tỷ lệ đột quỵ và 25% tỷ lệ tử vong ở bệnh
nhân rung nhĩ [59]. Đối với bệnh nhân có tỷ lệ INR nằm trong khoảng điều trị cao
(TTR>65-70%), thuốc chống đông kháng vitamin K là một thuốc hiệu quả và khá an
tồn [48]. Tuy nhiên, duy trì thời gian INR nằm trong khoảng điều trị ở mức 70% luôn

là thách thức đối với các nhà lâm sàng. Do vậy, bằng chứng về hiệu quả và an toàn
cùng với sự thuận tiện của các thuốc chống đông thế hệ mới đã thuyết phục hầu hết
các bác sĩ lâm sàng về lợi ích nhóm thuốc này mang lại cho người bệnh.
Các tổng quan hệ thống và phân tích gộp gần đây đã cho thấy lợi ích của DOACs
so với warfarin trong giảm tỷ lệ đột quỵ, thuyên tắc, giảm tỷ lệ xuất huyết não và giảm
tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân rung nhĩ [60], [92]. Nghiên cứu thế giới thực GARFIELD

2


– AF trên hơn 52000 bệnh nhân cũng chỉ ra rằng so với VKAs, nhóm sử dụng DOACs
có tỷ lệ chảy máu thấp hơn, kể cả biến cố chảy máu nghiêm trọng (HR: 0,79 , 95%CI
0,60 – 1,04) hay chảy máu bất kỳ (HR:0,85 , 95%CI 0,73 – 0,98). Tỷ lệ tử vong do
mọi nguyên nhân cũng thấp hơn ở nhóm sử dụng DOACs (HR:0,73 , 95%CI 0,65 –
0,85) [32].
Tuy vậy, DOACs chưa chứng minh được sự vượt trội hơn so với warfarin trên
nhóm bệnh nhân có bệnh van tim hậu thấp và van tim cơ học. Nghiên cứu pha 2 trên
252 bệnh nhân van tim cơ học đã phải kết thúc sớm do nhóm sử dụng dabigatran quan
sát thấy tỷ lệ huyết khối (bao gồm đột quỵ và huyết khối van tim cơ học) và tỷ lệ chảy
máu cao hơn đáng kể so với nhóm sử dụng warfarin [45]. Mới đây, nghiên cứu nhãn
mở thí điểm trên 72 bệnh nhân van tim cơ học đã không chứng minh được lợi ích của
rivaroxaban so với warfarin trên đối tượng này và các nhà nghiên cứu quyết định
không làm thử nghiệm lớn hơn [44]. Nghiên cứu đầu tiên so sánh lợi ích của VKAs và
DOACs trên bệnh nhân rung nhĩ có bệnh van tim hậu thấp được đăng tải tháng 8 năm
2022. Đây là một nghiên cứu nhãn mở, làm mù người đánh giá tiêu chí đầu ra trên
4531 bệnh nhân. Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ biến cố gộp bao gồm tử vong, đột
quỵ, thuyên tắc mạch và nhồi máu cơ tim cao hơn trên bệnh nhân sử dụng rivaroxaban
(HR 1,25; 95%CI: 1,10 – 1,41), trong đó, tỷ lệ tử vong và đột quỵ đều cao hơn có ý
nghĩa thống kê [41].
Để đảm bảo lợi ích tối đa của các bệnh nhân rung nhĩ, các hướng dẫn điều trị cập

nhật đã làm rõ không nên sử dụng DOACs trên bệnh nhân hẹp van hai lá mức độ vừa
đến nặng hoặc van tim nhân tạo cơ học [25], [30], [48]. Điều này giúp các bệnh nhân
rung nhĩ có các vấn đề về van tim ngoại trừ hẹp van hai lá mức độ vừa đến nặng (hẹp
van hai lá do thấp) và van tim cơ học được hưởng lợi ích từ DOACs.
1.1.2.2. Điều trị và dự phòng tái phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, thuyên
tắc động mạch phổi
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên
tắc phổi là một trong những vấn đề y khoa thường gặp, là nguyên nhân của 300.000 –
600.000 biến cố cấp tính hằng năm tại Mỹ [29]. Tần suất mắc mới hàng năm theo các
nghiên cứu dịch tễ là khoảng 80/100.000 dân [9]. Biểu hiện thường gặp nhất của

3


thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới và thuyên tắc
phổi (huyết khối tĩnh mạch di chuyển tới động mạch phổi, gây thuyên tắc động mạch
phổi).
Chống đơng được coi là trụ cột chính trong phác đồ điều trị thuyên tắc huyết
khối. Mục đích của thuốc chống đơng là dự phịng nguy cơ huyết khối tái phát, thuyên
tắc và tử vong. Nguy cơ này cao nhất trong vòng 3 – 6 tháng đầu, đặc biệt là những
ngày đầu, những tuần đầu tiên sau chẩn đoán. Vì vậy, nếu khơng có chống chỉ định,
việc khởi trị chống đông sớm, từ những ngày đầu là tối quan trọng trong việc ngăn
ngừa tái phát và tử vong do thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch [108], [112]. Các hướng
dẫn điều trị khá thống nhất với nhau về lựa chọn thuốc chống đông, thời gian dùng và
liều dùng các thuốc chống đông [6], [9], [29], [37], [48].
DOACs được ưu tiên hơn thuốc chống đông kháng vitamin K, tuy nhiên DOACs
không được khuyến cáo trên bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp có rối loạn huyết động,
suy gan, suy thận nặng, phụ nữ có thai, cho con bú, bệnh nhân có hội chứng kháng
phospholipid. [6] [29]
Bệnh nhân có huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới và thuyên tắc phổi được điều trị

bằng thuốc chống đông kháng vitamin K ngay từ ngày đầu, phối hợp với heparin hoặc
heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc fondaparinux, chỉnh liều theo INR mục tiêu 2,5
(khoảng điều trị: 2,0-3,0). Thuốc chống đông đường uống thế hệ mới apixaban và
rivaroxaban có thể được dùng thay thế cho liệu pháp chống đơng đường tiêm ở bệnh
nhân có huyết động ổn định. Dabigatran được khuyến cáo sau dùng chống đông đường
tiêm 5 ngày. [6] [29]
Thời gian duy trì thuốc chống đơng đường uống có thể được cân nhắc từ 3 tháng,
6 -12 tháng hoặc vô hạn định trên từng đối tượng bệnh nhân phụ thuộc vào việc có yếu
tố gây khởi phát hay không và các yếu tố gây khởi phát này là thống qua hay tồn tại
lâu dài, có thể loại bỏ hay không hay không và tiền sử tái phát thuyên tắc huyết khối
tĩnh mạch của người bệnh [6], [29], [37]. Thời gian vô hạn định không chỉ rõ thời
điểm dừng thuốc chống đông nhưng thời gian theo dõi của các nghiên cứu khoảng 2 –
4 năm. Mặc dù các bệnh nhân không ngừng thuốc chống đông khi thời gian theo dõi

4


kết thúc, việc kéo dài phác đồ có lợi ích thực sự vượt trội so với nguy cơ hay không
chưa được biết rõ. [37]
1.1.2.3. Dự phòng huyết khối trên bệnh nhân có van tim nhân tạo
Với những bằng chứng hiện tại về hiệu quả và an toàn, các hướng dẫn điều trị
cập nhật vẫn thống nhất trong việc chỉ định thuốc chống đơng kháng vitamin K để dự
phịng huyết khối trên bệnh nhân có van tim nhân tạo [20], [47]. Thuốc chống đông
đường uống thế hệ mới chưa từng được thử nghiệm trên đối tượng bệnh nhân bệnh van
hai lá do thấp và khơng chứng minh được lợi ích trên bệnh nhân có van tim cơ học so
với thuốc chống đông kháng vitamin K [44], [45], [77].
Trên bệnh nhân phẫu thuật tim hở thay van tim cơ học, thuốc chống đông kháng
vitamin K được đồng thuận khuyến cáo bởi Hội tim mạch Châu Âu và Mỹ. Đích INR
điều trị được xác định dựa trên đánh giá nguy cơ thuyên tắc từng bệnh nhân bao gồm
các yếu tố liên quan tới bệnh nhân và nguy cơ huyết khối của loại van tim. Theo

hướng dẫn điều trị Châu Âu năm 2017, đích điều trị nên xác định là một giá trị hơn là
một khoảng để tránh việc coi giá trị hai đầu như là đích điều trị [50]. Khuyến cáo về
đích tác dụng trên bệnh nhân có van tim cơ học cũng khá thống nhất giữa các hướng
dẫn cập nhật. Tuy nhiên, hướng dẫn của Châu Âu phân loại kỹ hơn các yếu tố nguy cơ
để xác định INR mục tiêu so với hướng dẫn của Mỹ. Do đó, mục tiêu INR được
khuyến cáo có thể lên tới 4,0 trên bệnh nhân nguy cơ huyết khối cao [47]. Trong khi
đó, đích INR theo khuyến cáo của ACC/AHA 2020 chỉ chia thành 3 trường hợp: 2,5
đối với bệnh nhân thay van động mạch chủ cơ học khơng có yếu tố tăng nguy cơ huyết
khối và 3,0 đối với bệnh nhân thay van động mạch chủ cơ học có yếu tố tăng nguy cơ
huyết khối hoặc bệnh nhân thay van hai lá cơ học [20].
Hướng dẫn điều trị của ACC/AHA năm 2017 khuyến cáo mức IA phối hợp
thường quy aspirin liều thấp với thuốc chống đơng kháng vitamin K ở bệnh nhân có
van tim cơ học để giảm nguy cơ kẹt van tim [21]. Việc phối hợp thường quy này
không được khuyến cáo trong hướng dẫn điều trị của Châu Âu do lợi ích giảm nguy cơ
huyết khối sau phẫu thuật sẽ phải trả giá bằng nguy cơ chảy máu tăng lên. Chỉ nên
phối hợp trên bệnh nhân mắc kèm bệnh lý tim mạch xơ vữa hoặc bệnh nhân xảy ra
thuyên tắc huyết khối, kẹt van tim ngay cả khi INR nằm trong khoảng điều trị [50],

5


[47]. Cùng với sự phát triển của van tim thế hệ mới có nguy cơ huyết khối kẹt van thấp
hơn, hướng dẫn điều trị cập nhật năm 2020 của Mỹ cũng đồng thuận rằng lợi ích giảm
huyết khối và tử vong nhờ phối hợp aspirin với thuốc chống đông kháng vitamin K
dựa trên những dữ liệu cũ, chất lượng bằng chứng thấp. Việc phối hợp này trong
hướng dẫn điều trị mới đã khơng cịn được khuyến cáo thường quy, thay vào đó, chỉ
nên cân nhắc với bệnh nhân thật sự cần thêm thuốc chống kết tập tiểu cầu và nguy cơ
chảy máu khơng vượt q lợi ích phác đồ phối hợp mang lại [20].
Khơng có nhiều hướng dẫn điều trị khuyến cáo rõ ràng về sử dụng chống đông
trên bệnh nhân sửa van tim. Hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu khuyến cáo

duy trì thuốc chống đơng kháng vitamin K đích INR 2,5 (khoảng điều trị: 2-3) ở bệnh
nhân sửa van hai lá hoặc ba lá trong vòng 3 tháng sau phẫu thuật. [47]
Theo hướng dẫn của ACC/AHA 2020, có thể lựa chọn aspirin liều thấp hoặc
thuốc chống đơng kháng vitamin K điều chỉnh theo đích INR 2,5 trong 3-6 tháng trên
bệnh nhân có phẫu thuật tim hở thay van hai lá hoặc van động mạch chủ sinh học [20].
Trong khi đó, hướng dẫn của ESC 2021 khuyến cáo sử dụng thuốc chống đơng kháng
vitamin K đích INR 2,5 (khoảng điều trị: 2-3) trong vòng 3 tháng cho bệnh nhân sau
phẫu thuật thay van hai lá hoặc ba lá sinh học và cân nhắc aspirin liều thấp cho bệnh
nhân sau phẫu thuật tim hở thay van động mạch chủ sinh học [47].
1.1.2.4. Điều trị huyết khối thất trái
Huyết khối thất trái là một tình trạng làm nặng lên rối loạn chức năng thất trái,
xảy ra ở cả các bệnh nhân có bệnh cơ tim thiếu máu hoặc khơng thiếu máu và là
nguyên nhân của các biến cố thuyên tắc huyết khối như đột quỵ [55]. Đây là một vấn
đề không mới, nhưng các y văn và hướng dẫn điều trị bàn luận và khuyến cáo về tình
trạng này còn rất hạn chế [24]. Trước đây, các hướng dẫn điều trị của Mỹ khuyến cáo
sử dụng chống đông kháng vitamin K với mục tiêu INR 2,0-3,0 trên các đối tượng
bệnh nhân có huyết khối thất trái [22], [62]. Thời gian sử dụng chống đông cũng chưa
thực sự được khuyến cáo dựa trên các bằng chứng đủ mạnh, cân nhắc trong điều trị
lâm sàng phụ thuộc vào việc hình thành huyết khối mới hoặc tình trạng bất thường vận
động thành tim có hồi phục hay khơng [55].

6


Sau khi DOACs được sử dụng trong điều trị, một số ca và chùm ca mô tả điều trị
huyết khối thất trái với các hoạt chất DOACs khác nhau ở các mức liều khác nhau
[88]. Năm 2022, Hiệp hội Tim mạch Mỹ đưa ra bản thông báo khoa học liên quan tới
vấn đề huyết khối thất trái. Trong đó, thuốc chống đông VKAs hoặc DOACs được
khuyến cáo khởi trị và duy trì ít nhất 3-6 tháng ở bệnh nhân huyết khối thất trái do
bệnh cơ tim thiếu máu hoặc bệnh cơ tim không thiếu máu. Mức liều dùng của từng

hoạt chất DOACs chưa hoàn toàn được thống nhất do chưa có đủ bằng chứng. [24]
1.1.3.

Liều dùng của thuốc chống đơng đường uống

1.1.3.1. Liều dùng và hiệu chỉnh liều DOACs
a. Liều dùng và hiệu chỉnh liều DOACs trên bệnh nhân rung nhĩ
Theo Hội tim mạch Việt Nam và các tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại Việt
Nam, đối với chỉ định dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ khơng có yếu tố cần
hiệu chỉnh liều, apixaban được sử dụng với liều 5mg mỗi 12 giờ, dabigatran được sử
dụng với mức liều 150mg mỗi 12 giờ, rivaroxaban được sử dụng với mức liều 20mg
mỗi 24 giờ. [1], [3], [7], [14]
Các mức liều được khuyến cáo đều dựa trên các nghiên cứu bản lề của từng hoạt
chất DOACs. Riêng hoạt chất dabigatran, nghiên cứu RE-LY (2009) đưa ra kết quả
cho 2 mức liều khác nhau. Với mức liều 150mg mỗi 12 giờ, dabigatran hiệu quả hơn
warfarin trong dự phòng đột quỵ và nguy cơ chảy máu tương đương. Với mức liều
110mg mỗi 12 giờ, dabigatran không thua kém về hiệu quả so với warfarin và nguy cơ
chảy máu thấp hơn [40].
Hiệu chỉnh liều thuốc chống đông đường uống phụ thuộc vào nhiều yếu tố, đặc
biệt cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ chảy máu, do đó, việc tối ưu liều dùng trên
từng bệnh nhân cụ thể không phải là điều dễ dàng. Trên thực tế, DOACs có xu hướng
bị giảm liều không đúng chỉ định dẫn tới tăng nguy cơ đột quỵ, tắc mạch, nhập viện, tử
vong trong khi việc giảm liều này không giúp giảm nguy cơ xuất huyết [7].
Các yếu tố hiệu chỉnh liều của apixaban bao gồm tuổi ≥80; ≤60kg;
Clcr<25ml/phút hoặc creatinin huyết thanh ≥1,5mg/dl. Bệnh nhân rung nhĩ có từ 2 tiêu
chí hiệu chỉnh liều kể trên được khuyến cáo sử dụng mức liều 2,5mg mỗi 12 giờ [14].
Mặc dù trong các nghiên cứu pha III của apixaban trên cả bệnh nhân rung nhĩ và

7



thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, bệnh nhân có độ thanh thải thận Clcr<25ml/phút
được loại trừ khỏi nghiên cứu [14] [23], [54], apixaban chỉ đào thải khoảng 25% qua
thận [111], [113], gợi ý có thể sử dụng trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm.
Nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm (N=861) so sánh an toàn và hiệu quả của
apixaban và warfarin trên đối tượng có Clcr <25ml/phút cho thấy tỷ lệ chảy máu và
huyết khối ở nhóm apixaban thấp hơn so với warfarin (HR 0,47, 95% CI 0,25 –
0,92)[56]. Một nghiên cứu hồi cứu trước đó trên 25.523 bệnh nhân rung nhĩ có bệnh
thận giai đoạn cuối với Clcr<15ml/phút chạy thận nhân tạo cho thấy nhóm sử dụng
apixaban có tỷ lệ huyết khối, đột quỵ khơng khác biệt trong khi tỷ lệ chảy máu thấp
hơn so với nhóm sử dụng warfarin (HR 0,72, 95%CI 0,59 – 0,87). Đặc biệt, bệnh nhân
sử dụng apixaban mức liều tiêu chuẩn 5mg hai lần mỗi ngày giảm đáng kể tỷ lệ đột
quỵ và thuyên tắc huyết khối so với nhóm sử dụng warfarin (HR 0.64, 95% CI 0.420.97) trong khi vẫn có tỷ lệ chảy máu thấp hơn (HR 0.71, 95% CI 0.53-0.95).[95]
Bằng chứng này cho thấy có thể dùng liều tiêu chuẩn trên bệnh nhân chạy thận nhân
tạo và chỉ cần giảm liều khi bệnh nhân có thêm một yếu tố nguy cơ chảy máu khác.
Apixaban được FDA phê duyệt dùng cho bệnh nhân chạy thận nhân tạo mức liều 5mg
mỗi 12 giờ [107]. Tuy nhiên, một số tác giả vẫn cho rằng mức liều 2,5mg mỗi 12 giờ
phù hợp hơn do kết quả nghiên cứu dược động học của apixaban trên bệnh nhân chạy
thận nhân tạo được đăng tải sau khi phê duyệt. Theo nghiên cứu này, mức liều
apixaban 5mg mỗi 12 giờ dẫn tới vượt quá nồng độ điều trị và không nên sử dụng cho
đối tượng bệnh nhân này [75]. Mặc dù mức liều tối ưu vẫn còn chưa thống nhất,
apixaban hiện là DOACs có nhiều bằng chứng nhất ủng hộ cho việc sử dụng trên bệnh
nhân suy giảm chức năng thận, kể cả bệnh thận giai đoạn cuối và chạy thận nhân tạo.
Theo tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại Việt Nam, các yếu tố cân nhắc hiệu
chỉnh liều của rivaroxaban bao gồm chức năng thận và có dùng đồng thời chống kết
tập tiểu cầu hay khơng. Bệnh nhân rung nhĩ có Clcr 15-49ml/phút được khuyến cáo sử
dụng mức liều 15mg mỗi 24 giờ. Dữ liệu lâm sàng hạn chế ở những bệnh nhân suy
thận nặng Clcr 15-29ml/phút cho thấy nồng độ rivaroxaban huyết tương tăng đáng kể.
Rivaroxaban khơng được khuyến cáo ở bệnh nhân có Clcr<15ml/phút. Ở bệnh nhân
rung nhĩ được thực hiện can thiệp mạch vành qua da có đặt stent sử dụng chống kết tập


8


tiểu cầu ức chế P2Y12, liều dùng rivaroxaban nên được giảm xuống 15mg mỗi 24 giờ
(hoặc 10mg mỗi 24 giờ nếu bệnh nhân có Clcr dưới 30-50ml/phút). Sau khi hồn
thành liệu pháp chống kết tập tiểu cầu, nên tăng liều rivaroxaban lên liều chuẩn cho
những bệnh nhân có rung nhĩ không do bệnh van tim. [1] Các hướng dẫn điều trị hiện
tại cũng đồng thuận với các hướng dẫn trong tờ thơng tin sản phẩm của rivaroxaban
[7], [48]. Ngồi ra, theo ESC 2020 và VNHA 2022, ở các bệnh nhân có nguy cơ xuất
huyết cao (HAS-BLED≥3) có sử dụng chống kết tập tiểu cầu đơn hoặc kép, liều dùng
rivaroxaban nên để mức 15mg mỗi 24 giờ thay cho 20mg mỗi 24 giờ để giảm nguy cơ
xuất huyết [7], [48].
Theo tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại Việt Nam, hiệu chỉnh liều dabigatran
trên bệnh nhân rung nhĩ được khuyến cáo ở bệnh nhân ≥80 tuổi. Cân nhắc hiệu chỉnh
liều dabigatran dựa trên đánh giá nguy cơ thuyên tắc huyết khối và nguy cơ chảy máu
trên các bệnh nhân: tuổi 75-80, Clcr 30-50ml/phút, dùng đồng thời verapamil hoặc
chất chống kết tập tiểu cầu, viêm dạ dày, viêm thực quản, trào ngược dạ dày thực quản
hoặc nguy cơ chảy máu cao khác [3]. Đồng thuận với tờ thông tin sản phẩm, các
hướng dẫn điều trị hiện tại cũng khuyến cáo chỉnh liều dabigatran ở bệnh nhân ≥80
tuổi, đang dùng verapamil hoặc nguy cơ chảy máu cao. Ngoài ra, theo ESC 2020 và
VNHA 2022, ở các bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao (HAS-BLED≥3) có sử dụng
chống kết tập tiểu cầu đơn hoặc kép, liều dùng dabigatran nên để mức 110mg mỗi 12
giờ thay cho 150mg mỗi 12 giờ để giảm nguy cơ xuất huyết [7], [48]. Các nghiên cứu
dược động học cho thấy có tăng nồng độ thuốc ở những bệnh nhân suy giảm chức
năng thận, kể cả do tuổi. Theo tờ thông tin sản phẩm, dabigatrain bị chống chỉ định đối
với các trường hợp suy thận nặng (Clcr<30ml/phút) và nên ngừng sử dụng dabigatran
ở những bệnh nhân suy thận cấp. [3] Tuy nhiên, theo một số nghiên cứu dược động
học trên bệnh nhân rung nhĩ, mức liều dùng 75mg mỗi 12 giờ trên bệnh nhân có Clcr
15-30ml/phút cho kết quả tương tự với mức liều dùng 150mg mỗi 12 giờ trên bệnh

nhân chức năng thận bình thường và khơng gây tích lũy liều trong thời gian nghiên
cứu [58], [70], [72]. Khác với Cơ quan quản lý Dược Châu Âu và Việt Nam, Cơ quan
quản lý Dược Hoa Kỳ phê duyệt mức liều 75mg mỗi 12 giờ sử dụng trên các bệnh
nhân rung nhĩ có Clcr 15-30ml/phút [107].

9


b. Liều dùng và hiệu chỉnh liều DOACs trên bệnh nhân VTE/PE
Theo Hội tim mạch Việt Nam và các tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại Việt
Nam, đối với chỉ định điều trị và dự phòng tái phát VTE và/hoặc PE, trên bệnh nhân
khơng có yếu tố cần hiệu chỉnh liều, apixaban được sử dụng với liều 10mg mỗi 12 giờ
trong 7 ngày đầu, sau đó 5mg mỗi 12 giờ. Dabigatran được sử dụng với mức liều
150mg mỗi 12 giờ sau 5-10 ngày sử dụng thuốc chống đông đường tiêm. Rivaroxaban
được sử dụng với mức liều 15mg mỗi 12 giờ trong 21 ngày đầu, sau đó 20mg mỗi 24
giờ. Sau thời gian 6 tháng, dựa trên cân nhắc giữa nguy cơ thuyên tắc huyết khối và
nguy cơ chảy máu, có thể lựa chọn dùng liều đủ hoặc liều giảm đối với apixaban và
rivaroxaban. Cụ thể, apixaban có thể dùng liều 2,5mg hoặc 5mg mỗi 12 giờ;
rivaroxaban có thể dùng liều 10mg hoặc 20mg mỗi 24 giờ. [1], [3], [6], [14]
Đối với chỉ định điều trị và dự phòng tái phát VTE và/hoặc PE, không cần hiệu
chỉnh liều khi sử dụng apixaban [14]. Dabigatran và rivaroxaban được hiệu chỉnh liều
tương tự như chỉ định dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ, không cần hiệu
chỉnh liều với rivaroxaban trong thời gian 21 ngày đầu sau chẩn đoán [1], [3].
1.1.3.2. Liều dùng và chỉnh liều VKAs
Thuốc chống đông kháng vitamin K là nhóm thuốc có khoảng điều trị hẹp. Đồng
thời, tác dụng của thuốc bị ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố, bao gồm cả vấn đề di
truyền và chế độ ăn. Do đó, tối ưu chế độ liều của VKAs trên từng bệnh nhân luôn là
thách thức đối với các nhà lâm sàng. Để theo dõi hiệu quả, an toàn cũng như chỉnh liều
thuốc VKAs, xét nghiệm INR cần được kiểm tra thường xuyên, thông thường mỗi 2-4
tuần và tối thiểu khơng ít hơn 1 lần mỗi 2 tháng trên bệnh nhân ổn định. [109]

INR (international normalized ratio) là đại lượng khơng thứ ngun, được tính
bằng tỷ lệ giữa thời gian prothrombin cả bệnh nhân và thời gian thrombin đối chứng
theo công thức:
INR = [PT bệnh nhân ∶ PT đối chứng]
Trong đó, chỉ số ISI (international sensitive index) là chỉ số độ nhạy quốc tế, dựa
trên tài liệu của tổ chức y tế thế giới WHO hoặc được xác định đối với từng phòng xét
nghiệm với hệ thống và kỹ thuật xét nghiệm cụ thể. Thời gian prothrombin (PT) là thời
gian hình thành cục máu đơng sau khi tiếp xúc với yếu tố ngoại sinh, dùng để đánh giá

10


con đường đông máu ngoại sinh và công đường đông máu chung. Kết quả xét nghiệm
thời gian prothrombin được biểu diễn bằng đơn vị giây cùng với giá trị đối chứng
và/hoặc giá trị INR.
Việc kiểm soát INR chặt chẽ rất quan trọng. Theo y văn, nguy cơ huyết khối
thuyên tắc được nhìn thấy cao nhất ở mức INR<2 và nguy cơ xuất huyết cao nhất được
nhìn thấy ở mức INR>4,5 - 5. Chất lượng kiểm soát INR thường được xác định bằng
tỷ lệ phần trăm thời gian INR nằm trong khoảng điều trị (TTR).[109] Thông thường,
TTR từ 65-70% được coi là kiểm soát tốt [66], [87]. Nghiên cứu ACTIVE W (2006)
cho thấy, lợi ích của VKAs trong dự phịng thun tắc huyết khối trên bệnh nhân rung
nhĩ được nhìn thấy ở bệnh nhân có TTR>60%, khi TTR<60%, lợi ích này bị mất đi
[63]. Phân tích gộp trên 67 nghiên cứu bao gồm hơn 50.000 bệnh nhân sử dụng VKAs
cho thấy TTR trung bình là khoảng 64%, trong đó, TTR cao nhất ở bệnh nhân tự kiểm
sốt (72%), sau đó tới các thử nghiệm lâm sàng và phịng khám chống đơng (66%),
TTR ở mức thấp nhất ở các phòng khám trong cộng đồng (57%) [99]. Hiện tại, các
hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu và Hội tim mạch Việt Nam đều
đồng thuận rằng bệnh nhân nhận được lợi ích từ phác đồ VKAs khi TTR>65-70% [7],
[48], [47].
Có 3 phương pháp tính tốn TTR, bao gồm: Phương pháp truyền thống (tính tỷ lệ

INR nằm trong khoảng điều trị so với tổng số lần đo INR), phương pháp cắt ngang
phân tích hồ sơ người bệnh và phương pháp Rosendaal. Phương pháp Rosendaal là
phương pháp khá phổ biến trong các nghiên cứu về TTR. Theo phương pháp này
người ta sẽ ước tính % số ngày INR nằm trong khoảng điều trị dựa trên đồ thị nội suy
tuyến tính.[42], [91]
Hiện nay, khi khởi trị VKAs, liều tải (ví dụ, mức liều >5mg đối với warfarin)
không được ưu tiên sử dụng thường quy. Đối với các bệnh nhân có nguy cơ chảy máu
cao như bệnh nhân già yếu, suy dinh dưỡng, suy giảm chức năng gan thận hoặc đang
sử dụng các thuốc tăng nhạy cảm với VKAs (như amiodarone), mức liều dùng khởi
đầu thường được cân nhắc thấp hơn so người mạnh khỏe bình thường. [109]
Mức liều duy trì của VKAs rất khác nhau giữa các bệnh nhân. Liều warfarin duy
trì trên các bệnh nhân khác nhau biến thiên từ dưới 2mg/ngày đến cao hơn 10mg/ngày

11


[109]. Tương tự, liều acenocoumarol duy trì trên các bệnh nhân khác nhau biến thiên
từ dưới 1mg/ngày đến 5mg/ngày [98].
Mặc dù khơng có Hướng dẫn điều trị nào đề cập tới chỉnh liều khởi đầu và duy
trì chống đơng kháng vitamin K một cách chi tiết, các hướng dẫn chỉnh liều cũng đã
được nghiên cứu để hỗ trợ điều trị trên lâm sàng. Thông thường, mỗi lần điều chỉnh
liều warfarin khơng q 20% so với mức liều duy trì cũ, phụ thuộc ngưỡng INR tại
thời điểm chỉnh liều [71], [109]. Acenocoumarol được chỉnh liều theo từng nấc 0,5 –
1mg tùy theo ngưỡng INR tại thời điểm chỉnh liều [2], [31].

12