BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

GIANG THỊ MINH ANH
MÃ SINH VIÊN: 1701009

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP FLUTAMID LÀM
NGUYÊN LIỆU THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Người hướng dẫn:
PGS. TS. Đinh Thị Thanh Hải
PGS. TS. Vũ Trần Anh
Nơi thực hiện:
Bộ mơn Hóa Hữu cơ
Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội

HÀ NỘI – 2022


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về ung thƣ tiền liệt tuyến................................................................ 2
1.2. Tổng quan về flutamid ....................................................................................... 2
1.2.1. Cấu trúc hóa học ......................................................................................... 2

1.2.2. Tính chất lý hóa .......................................................................................... 3
1.2.3. Dạng bào chế và biệt dược ......................................................................... 3
1.2.4. Dược lý và dược động học.......................................................................... 3
1.2.5. Một số tiêu chuẩn chất lượng ..................................................................... 5
1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp flutamid ............................................................... 7
1.3.1. Phương pháp của Baker J. W. và cộng sự (M1) ......................................... 8
1.3.2. Phương pháp của Neri R. O., Gold E. và cộng sự (M2)............................. 8
1.3.3. Phương pháp của Peer L. và cộng sự (M3) ................................................ 9
1.3.4. Phương pháp của Morris J. J. và cộng sự (M4) .......................................... 9
1.3.5. Phương pháp của Passarella D. và cộng sự (M5) ..................................... 10
1.3.6. Phương pháp của Stabile R. G. và cộng sự (M6) ..................................... 11
1.3.7. Phương pháp của Bandgar B. P. và cộng sự (M7) ................................... 11
1.3.8. Phương pháp của Ghaffarzadeh M. và cộng sự (M8) .............................. 13
1.3.9. Phương pháp của Tan B. Y. H. và cộng sự (M9) ..................................... 14
1.3.10. Phương pháp của Hoang L. T. và cộng sự (M10) .................................. 15
1.3.11. Phương pháp của McPherson C. G. và cộng sự (M11) .......................... 16
1.3.12. Phương pháp của Wang J. và cộng sự (M12) ......................................... 17
1.3.13. Phương pháp của Zhao Q. và cộng sự (M13) ......................................... 19
1.3.14. Phương pháp của Trần Văn Lộc và cộng sự (M14) ............................... 20
CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ............................................................................................................. 22
2.1. Nguyên liệu và thiết bị ..................................................................................... 22
2.1.1. Hóa chất .................................................................................................... 22
2.1.2. Thiết bị ...................................................................................................... 22


2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 23
2.2.1. Phương pháp tổng hợp flutamid ............................................................... 23
2.2.2. Phương pháp tái thu hồi cyanuric acid ..................................................... 23
2.2.3. Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được

............................................................................................................................ 23
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu................................................................................. 23
2.3.1. Phương pháp tổng hợp flutamid ............................................................... 23
2.3.2. Phương pháp tái thu hồi cyanuric clorid .................................................. 25
2.3.3. Xác nhận cấu trúc flutamid tổng hợp được .............................................. 25
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 27
3.1. Xây dựng phƣơng pháp tổng hợp flutamid ................................................... 27
3.1.1. Khảo sát giai đoạn 1: Tổng hợp 2,4,6-triacycloxy-1,3,5-triazin .............. 27
3.1.2. Khảo sát giai đoạn 2: Tổng hợp 2-methyl-N-[3-trifluoromethyl phenyl]
propionamid ........................................................................................................ 30
3.1.3. Khảo sát giai đoạn 3: Tổng hợp Flutamid ................................................ 31
3.2. Khảo sát phƣơng pháp tái thu hồi cyanuric clorid ....................................... 33
3.3. Nâng cấp quy mô tổng hợp flutamid lên 50 g/mẻ.......................................... 35
3.3.1. Sơ đồ tổng quát các phản ứng: ................. Error! Bookmark not defined.
3.3.2. Mơ tả quy trình: ........................................................................................ 35
3.4. Nâng cấp quy mô tổng hợp flutamid lên 500 g/mẻ ....................................... 37
Mô tả quy trình: .................................................................................................. 37
3.5. Khẳng định cấu trúc flutamid bằng phƣơng pháp phổ ................................ 39
3.5.1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) .................................................... 39
3.5.2. Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS) ................................................... 40
3.5.3. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ........................... 41
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 43
4.1. Bàn luận về phƣơng pháp tổng hợp flutamid................................................ 43
4.1.1. Phương pháp tổng hợp .............................................................................. 43
4.1.2. Thiết kế quy trình tiến hành ...................................................................... 43
4.2. Bàn luận về phổ của chất thu đƣợc ................................................................ 44
4.2.1. Về phổ hồng ngoại IR của flutamid ......................................................... 44
4.2.2. Về phổ khối (MS) của flutamid ................................................................ 44
4.2.3. Về phổ NMR của flutamid ....................................................................... 44



4.3. Bàn luận về nâng cấp quy mô tổng hợp flutamid 50g/mẻ và 500g/mẻ ........ 46
4.4. Bàn luận tính xanh của quá trình thực hiện .................................................. 46
4.5. Khảo sát độ tinh khiết của cyanuric clorid tái thu hồi ................................. 47
4.5.1. Khẳng định cấu trúc hóa học của Cyanuric thu hồi được dựa trên kết quả
phân tích phổ hồng ngoại.................................................................................... 47
4.5.2. Khẳng định cấu trúc hóa học của Cyanuric thu hồi dựa trên kết quả phân
tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân ........................................................................ 48
4.5.3. Về phổ khối lượng (MS)........................................................................... 48
CHƢƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................. 49
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................. 1
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
13

C-NMR

Phổ cộng hưởng từ carbon 13 (Carbon-13 nuclear magnetic
resonance spectroscopy)

1

H-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic

∆T


resonance spectroscopy)
Khoảng nhiệt độ nóng chảy

CTPT

Công thức phân tử

DCM

Dicloromethan

DSC

Quét nhiệt lượng vi sai (Differential scanning calorimetry)

DMF

N,N-Dimethyl formamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

đvC

Đơn vị carbon, dalton
Đương lượng (equivalent)

eq

ESI-MS

Phổ khối lượng phun mù điện tử (Electrospray ionization
mass spectrometry)

h

Giờ

IR

Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)

Me

Methyl (-CH3)

MS

Phổ khối lượng (Mass spectrometry)

Rf

Hệ số lưu giữ (Retention factor)

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

t°nc


Nhiệt độ nóng chảy

TT
v/v

Số thứ tự
Tỷ lệ thể tích/ thể tích

XRD

Nhiễu xạ tia X (X-ray differaction)

̅

Số sóng

δ

Độ chuyển dịch hóa học

13

C-NMR

Phổ cộng hưởng từ carbon 13 (Carbon-13 nuclear magnetic
resonance spectroscopy)

1


H-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic
resonance spectroscopy)

∆T

Khoảng nhiệt độ nóng chảy

CTPT

Cơng thức phân tử

DCM

Dicloromethan

DSC

Qt nhiệt lượng vi sai (Differential scanning calorimetry)

DMF

N,N-Dimethyl formamid


DMSO

Dimethylsulfoxid


đvC

Đơn vị carbon, dalton

eq

Đương lượng (equivalent)

ESI-MS

Phổ khối lượng phun mù điện tử (Electrospray ionization
mass spectrometry)

h

Giờ

IR

Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)

Me

Methyl (-CH3)

MS

Phổ khối lượng (Mass spectrometry)

Rf


Hệ số lưu giữ (Retention factor)

SKLM
t°nc

Sắc ký lớp mỏng
Nhiệt độ nóng chảy


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Một số chế phẩm trên thị trường của flutamid................................................. 3
Bảng 1.2 Một số chỉ đánh giá chất lượng flutamid trong các dược điển ........................ 5
Bảng 2.1. Danh mục các dung mơi, hóa chất ................................................................ 22
Bảng 2.2. Danh mục các dụng cụ, thiết bị ..................................................................... 22
Bảng 3.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ cyanuric clorid / N-methylmorpholin
tới hiệu suất của phản ứng tổng hợp 2,4,6-triacycloxy-1,3,5-triazin ........................... 28
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của phản ứng tổng
hợp 2,4,6-triacycloxy-1,3,5-triazin ................................................................................ 28
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi tiến hành phản ứng tới hiệu suất
của phản ứng tổng hợp 2,4,6-triacycloxy-1,3,5-triazin ................................................. 29
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ acid isobutyric tới hiệu suất của phản
ứng tổng hợp 2,4,6-triacycloxy-1,3,5-triazin ................................................................ 29
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của
(trifluoromethyl)anilin tới hiệu suất của

tỷ lệ cyanuric clorid/ 3-

phản ứng tổng hợp 2-methyl-N-[3-


(trifluoromethyl)phenyl]propionamid ........................................................................... 30
Bảng 3.6. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất của phản ứng tổng
hợp 2-methyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl] propionamid ........................................... 31
Bảng 3.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi kết tinh lại tới hiệu suất của phản
ứng tổng hợp 2-methyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl] propionamid ........................... 31
Bảng 3.8. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tác nhân nitrit hóa tới hiệu suất của phản
ứng tổng hợp flutamid ................................................................................................... 32
Bảng 3.9. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất của phản ứng tổng
hợp flutamid................................................................................................................... 32
Bảng 3.10. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi kết tinh lại tới hiệu suất của
phản ứng tổng hợp flutamid .......................................................................................... 33
Bảng 3.11. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thể tích phosphoryl clorid tới hiệu suất
thu hồi cyanuric clorid ................................................................................................... 34
Bảng 3.12. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất của quá trình tái
thu hồi cyanruic clorid ................................................................................................... 34


Bảng 3.13. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung mơi kết tinh lại tới hiệu suất của q
trình tái thu hồi cyanuric clorid ..................................................................................... 35
Bảng 3.14. Kết quả phân tích phổ IR của flutamid quy mơ 10g/mẻ ............................. 39
Bảng 3.15. Kết quả phân tích phổ IR của flutamid quy mơ 50g/mẻ ............................. 39
Bảng 3.16. Kết quả phân tích phổ IR của flutamid quy mô 500g/mẻ ........................... 40
Bảng 3.17. Bảng kết quả phẩn tích phổ khối lượng (MS) của flutamid........................ 40
Bảng 3.18. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) của
flutamid quy mô 10g/mẻ ............................................................................................... 41
Bảng 3.19. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) của
flutamid quy mô 50g/mẻ ............................................................................................... 41
Bảng 3.20. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) của
flutamid quy mô 500g/mẻ ............................................................................................. 42



DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Các tạp chất đánh gia chất lượng flutamid ...................................................... 6
Hình 1.2. Tóm tắt các quy trình tổng hợp flutamid ......................................................... 7
Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp flutamid từ 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin ......................... 8
Hình 1.4. Sơ đồ tổng hợp flutamid theo phương pháp của Neri R. O., Gold E. và cộng
sự...................................................................................................................................... 8
Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp flutamid theo phương pháp của Peer L. và cộng sự .............. 9
Hình 1.6. Sơ đồ phương pháp của Morris J. J. và cộng sự ............................................ 10
Hình 1.7. Sơ đồ phương pháp của Passarella D. và cộng sự (1999) ............................. 10
Hình 1.8. Sơ đồ phương pháp của Stabile R. G. và cộng sự (2003) ............................. 11
Hình 1.9.Sơ đồ tổng hợp flutamid theo phương pháp của Bandgar B. P. và cộng sự
(2006)............................................................................................................................. 12
Hình 1.10. Sơ đò tổng hợp theo phương pháp của Ghaffarzadeh M. và cộng sự ......... 13
Hình 1.11. Phương pháp của Tan B. Y. H. và cộng sự (2015)...................................... 14
Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp flutamid từ 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin sử dụng xúc
tác Zr-AzoBDC.............................................................................................................. 15
Hình 1.13. Sơ đồ phương pháp của McPherson C. G. và cộng sự (2016) .................... 17
Hình 1.14. Sơ đồ phương pháp của Wang J. và cộng sự ............................................... 18
Hình 1.15. Phương pháp của Zhao Q. và cộng sự (2018) ............................................. 19
Hình 1.16. Phương pháp của Trần Văn Lộc và cộng sự (2018) .................................... 20
Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp flutamid ................................................................................ 24
Hình 3.1. phương pháp tái thu hồi cyanuric clorid ........................................................ 33


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tiền liệt tuyến là bệnh ung thư phổ biến thứ hai ở nam giới và là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu [27]. Tỷ lệ mắc bệnh tiếp tục gia tăng và khác nhau
về cơ bản giữa các quần thể. Ở Việt Nam, tỉ lệ ung thư tiền liệt tuyến tương đối thấp,
tuy nhiên, trong các báo cáo tại bệnh viện đã cho thấy xu hướng tăng lên trong những

năm gần đây. Theo báo cáo của WHO năm 2020, Việt Nam có 6248 ca mắc mới ung
thư tiền liệt tuyến ở nam giới, xếp thứ 8 về tỉ lệ mắc mới và xếp thứ 10 về tỉ lệ tử
vong.[27]
Bên cạnh các phương pháp điều trị ung thư truyền thống như phẫu thuật, xạ trị,
hóa chất hay liệu pháp ức chế androgen như cắt tinh hoàn ngoại khoa hay thuốc, các
nhóm thuốc nội tiết đang được sử dụng rộng rãi cho bệnh nhân. Theo báo cáo của bệnh
viện K và các bệnh viện u bướu, việc sử dụng thuốc flutamid (Eulexin) mang lại hiệu
quả đáng kể cho bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến. Hiện nay, flutamid được sử dụng
trong các bệnh viện hoàn toàn từ nguồn nhập khẩu với giá thành cao, gây khó khăn
cho nhiều bệnh nhân. Cho đến nay, các nghiên cứu về tổng hợp flutamid ở Việt Nam
chưa nhiều. Ngoài ra, các quy trình tổng hợp trên thế giới đã được cơng bố vẫn chưa
đáp ứng về tính “xanh” và gây lãng phí trong q trình tổng hợp. Do đó, chúng tơi
thực hiện nghiên cứu tổng hợp flutamid với đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp Flutamid
làm nguyên liệu thuốc điều trị ung thư” với mục tiêu sau:
- Xây dựng quy trình tổng hợp flutamid.
- Nâng cấp quy mô tổng hợp flutamid lên 50g/mẻ và 500g/mẻ.

1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về ung thƣ tiền liệt tuyến
Tuyến tiền liệt nằm ở dưới bóng đái, phía trước ruột già, bao quanh niệu đạo.
Ung thư tuyến tiền liệt xảy ra khi các tế bào ung thư phát triển trong tuyến tiền liệt và
có thể di căn sang các vùng khác, đặc biệt là xương và các hạch bạch huyết gây đau
đớn và ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng ngày của người bệnh. Các yếu tố nguy cơ hàng
đầu của căn bệnh này đó là tuổi tác, chủng tộc và tiền sử gia đình. [5] [10]
Ung thư tiền liệt tuyến thường là ung thư biểu mô tuyến. Triệu chứng thường
vắng mặt cho đến khi khối u tăng trưởng gây đi tiểu ra máu hoặc bí tiểu kèm theo đau.
Ung thư tiền liệt tuyến được sàng lọc bằng thăm khám trực tràng bằng ngón tay, xét

nghiệm kháng nguyên tuyến tiền liệt đặc hiệu (PSA), siêu âm, sinh thiết tuyến tiền liệt
và một số phương pháp chẩn đốn hình ảnh.
1.2. Tổng quan về flutamid
Flutamid được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1967 bởi Baker J. W. và các cộng
sự.[3][25] Ban đầu, nó được nghiên cứu tại tập đồn Chering Plough Corporation (mã
nghiên cứu SCH-13521) như một tác nhân kìm khuẩn [26] nhưng sau đó đã được phát
hiện về hoạt tính kháng androgen. Các thử nghiệm lâm sàng bắt đầu từ năm 1971, sau
đó được cơng bố chính thức ở Đức năm 1983. Đến năm 1989, flutamid được Cục
Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn để điều trị ung thư tuyến
tiền liệt di căn (kết hợp với tương tự hormon giải phóng gonadotropin, GnRH). Sau đó,
thuốc cịn được nghiên cứu để điều trị chứng rậm lông (hirsutism) ở phụ nữ như là một
tác nhân "antiandrogen tinh khiết và chọn lọc"[19]. Flutamid là đại diện đầu tiên của
nhóm thuốc kháng androgen phi steroid (nonsteroidal antiandrogen, NSAA) bên cạnh
các thuốc khác là: nilutamid (phê duyệt năm 1987), bicalutamid (1995), topilutamid
(2003), enzalutamid (2012), apalutamid (2018), và darolutamid (2019). [7][14][34]
1.2.1. Cấu trúc hóa học
Tên khoa học IUPAC: 2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]
propanamid [36]
-

Cơng thức hóa học: C11H11F3N2O3

-

Cơng thức phân tử

-

Khối lượng phân tử: 276,21 g/mol
2



-

Thành phần khối lượng các nguyên tố: C 47,83%; H 4,01%; F 20,63%;

N 10,14%; O 17,38%. [25]
1.2.2. Tính chất lý hóa
- Cảm quan: Flutamid là chất rắn kết tinh màu vàng nhạt
- Nhiệt độ nóng chảy từ 111,5 – 112,5 °C (kết tinh trong benzen)
- Độ tan: tan trong ethanol (50mg/mL), ethanol 96%, methanol, aceton, ethyl
acetat, chloroform, ether, thực tế không tan trong nước. [25], [37]
1.2.3. Dạng bào chế và biệt dược
Dạng bào chế: viên nén, viên nang
Đƣờng dùng: Đường uống
Flutamid được bán rộng rãi trên toàn thế giới, bao gồm ở Hoa Kỳ, Canada,
Châu Âu, Úc, New Zealand, Nam Phi, Trung và Nam Mỹ, Đông và Đông Nam Á, Ấn
Độ và Trung Đông dưới dạng thuốc viên nén (250 mg) và viên nang (125; 250mg)
Một số biệt dƣợc trên thị trƣờng: [36]
Bảng 1.1 Một số chế phẩm trên thị trƣờng của flutamid
TT

Biệt dƣợc

Hãng/xuất xứ

Dạng bào chế

1


Flutan

Medochemie

Viên nén 250 mg, hộp 10 vỉ, 10 viên/vỉ

2

Flutamid Sandoz

Sandoz

Viên nén 250 mg, 10 viên/vỉ, 10 vỉ/hộp

3

Fugerel

Schering-Plough

Viên nén 250 mg, 10 viên/vỉ, 10 vỉ/hộp

4

Eulexin

Schering-Plough

Viên nén 250 mg, 10 viên/vỉ, 10 vỉ/hộp


5

Androxin

Sigma

Viên nén 250 mg, 10 viên/vỉ, 1 vỉ/hộp

6

Cytomid

Cipla

Viên nén 250 mg, 10 viên/vỉ, 10 vỉ/hộp

7

Flutasin

Actavis

Viên nén 250 mg, 90 viên/hộp

8

Fluta-cell

Stada


Viên nén 250 mg, 84 viên/hộp

1.2.4. Dược lý và dược động học
Phân loại theo nhóm điều trị: Thuốc chống ung thư, nhóm kháng androgen. Mã
ATC: L02BB01 [1]
1.2.4.1. Cơ chế
Flutamid là hợp chất kháng androgen không steroid. Về cấu trúc và tác dụng
dược lý, flutamid có liên quan với bicalutamid và nilutamid. Flutamid có hoạt tính
kháng androgen đơn thuần có tính chọn lọc, khơng có bất kỳ hoạt tính hormon nội tại
nào khác. Flutamid có tác dụng kháng androgen do ức chế cạnh tranh với thụ thể
androgen của nhân tế bào ở mơ đích như tuyến tiền liệt, túi tinh, vỏ thượng thận.
Flutamid ức chế thụ thể androgen trong các tế bào u, làm ngừng phát triển hoặc giảm u
do ức chế tổng hợp protein và tổng hợp DNA ở các tế bào ung thư phát triển phụ thuộc
androgen.
3


Flutamid được chuyển hóa thành 2-hydroxyflutamid, là chất chính có tác dụng
kháng androgen mạnh gấp 1,5 lần flutamid. Flutamid phong bế sự liên kết
dihydrotestosteron vào thụ thể androgen và ngăn cản các tế bào đích thu giữ androgen
và sau đó, làm giảm số lượng thụ thể androgen trong tuyến tiền liệt bằng các ngăn cản
sự chuyển đoạn phức hợp androgen – thụ thể vào nhân tế bào.
Ở người bệnh ung thư tuyến tiền liệt đã cắt bỏ tinh hoàn và dùng flutamid,
dehydrotestosteron (một tiền chất của testosteron ở vỏ thượng thận) bị chuyển hóa
nhanh thành các chất khơng cịn hoạt tính hormon. Flutamid thường được dùng phối
hợp với chất tương tự hormon giải phóng gonadotropin (GnRH: Gonadotropin
releasing hormon) như goserelin, leuporelin để điều trị ung thư tuyến tiền liệt. [1], [36]
1.2.4.2. Dược động học
Hấp thu
Flutamid hấp thu nhanh và hoàn tồn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong

huyết tương đạt được sau khi dùng từ 1 – 2 giờ.
Phân bố
Flutamid phân bố vào các mơ có nồng độ cao nhất sau khi uống 6h, liên kết với
protein huyết tương (94 – 96%).
Chuyển hóa
Flutamid chuyển hóa mạnh và nhanh. Đã tìm thấy hơn 10 chất chuyển hóa
trong huyết tương. Chất chuyển hóa chính là 2-hydroxyflutamid có tác dụng kháng
androgen mạnh hơn flutamid và nồng độ đỉnh đạt được 2h sau khi uống flutamid.
Thải trừ
Thời gian bán thải của 2-hydroxyflutamid khoảng 6 giờ ở người trẻ và khoảng 8
giờ ở người cao tuổi. Cả flutamid và 2-hydroxyfllutamid đều liên kết với protein huyết
tương trên 90%. Flutamid thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Chất chuyển hóa chính là 2amino-5-nitro-4-triflouromethyl-phenol. Chỉ một lượng rất nhỏ được thải trừ qua phân.
[1], [36]
1.2.4.3. Chỉ định và liều dung
Điều trị ung thư tuyến tiền liệt khu trú và ung thư tuyến tiền liệt di căn, thường
phối hợp với một chất tương tự hormon giải phóng gonadotropin (GnRH:
Gonadotrophin releasing hormone) như goserelin, leuprorelin.
- Ung thư tiền liệt tuyến khu trú hoặc đã lan tới túi tinh (giai đoạn B2 và C):
Fluamid liều 250mg, ngày 3 lần và chất tương tự GnRH, nên bắt đầu dùng cùng một
ngày, và điều trị 8 tuần trước khi chiếu tia xạ và tiếp tục trong khi chiếu tia xạ.
- Ung thư tiền liệt tuyến đã di căn (giai đoạn D2): Flutamid liều 250mg, ngày 3
lần và chất tương tự GnRH, bắt đầu vào cùng một ngày. Thời gian điều trị tùy thuộc
vào đáp ứng lâm sàng. Theo dõi định kỳ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA)
4


trong huyết thanh để đánh giá đáp ứng của việc điều trị. Nếu bệnh có dấu hiệu nặng
lên và PSA tăng thì nên ngừng tạm thời flutamid, nhưng vẫn điều trị bằng leuprorelin.
- Sau khi cắt bỏ tuyến sinh dục và dùng liệu pháp kháng androgen mà bệnh vẫn
tiến triển nặng lên, chứng tỏ khối u không phụ thuộc androgen. Trong trường hợp này

có thể chuyển sang điều trị bằng hóa chất. [1], [36]
1.2.4.4. Chống chỉ định
Rối loạn chức năng gan nặng. Quá mẫn với flutamid hoặc bất cứ thành phần
nào của thuốc. Phụ nữ mang thai, trẻ em. [1], [36]
1.2.4.5. Tác dụng không mong muốn
ADR ghi ở dưới đây là tai biến khi dùng phối hợp flutamid và goserelin.
Rất thƣờng gặp, ADR > 10/100
Nội tiết và chuyển hóa: Đỏ bừng, nóng mặt, giảm tình dục, bất lực, vú to ở đàn
ơng, đau vú, tiết sữa (9 - 42%).
Tiêu hóa: Ỉa chảy, buồn nôn, nôn (11 - 12%); ăn ngon hơn hoặc chán ăn.
Gan: Tăng nồng độ AST và LDH nhẹ, tạm thời.
Thƣờng gặp, 1/100 < ADR < 10/100
Tim mạch: Phù, tăng huyết áp (1%).
TKTW: Khó ngủ hoặc ngủ gà, lú lẫn, trầm cảm, lo âu, nhức đầu, hoa mắt, chóng
mặt, người khó chịu, kích động.
Da: Ngứa, bầm máu, nhạy cảm ánh sáng.
Tiêu hóa: Táo bón, khó tiêu, kích ứng dạ dày (4 - 6%).
Máu: Thiếu máu (6%), giảm bạch cầu (3%), giảm tiểu cầu (1%).
Thần kinh cơ và xương: Yếu cơ (1%).
Khác: Bệnh do Herpes zoster (bệnh zona). [1][6][36]
1.2.5. Một số tiêu chuẩn chất lượng
Flutamid có mặt trong dược điển của các nước trên thế giới như:
Dược điển Mỹ (USP 43), Dược điển Anh (BP 2019), Dược điển Châu Âu (Ph. Eur.
10), Dược điển Ấn độ (IP), Dược điển Nhật (JP)
Bảng 1.2 Một số chỉ đánh giá chất lƣợng flutamid trong các dƣợc điển
USP
[31]

43


BP 2019 [29] và
Ph. Eur. 10 [8]

IP 6 [30]

JP 17 [23]

97,0-103,0

98,5-101,5

Hàm lƣợng 98,0101,0
(%)

97,5-102,0

Mô tả cảm

Bột tinh thể màu

Bột tinh thể màu

quan

vàng nhạt

vàng nhạt
5



độ

Nhiệt

nóng chảy

Khoảng 112

Khoảng 112

109-113

(°C)
IR và Rf
Định tính

trong

IR

HPLC
Định lƣợng

HPLC

HPLC

IR và nhiệt độ
nóng chảy


UV-Vis và IR

UV-Vis, λ 295 nm HPLC
N-[4-nitro-3-

chất a, b, c, d,
A, B, C, D, E, F
e
liên quan
Tạp

(trijluoromethyl)p

Tạp đơn không quá

henyl]propanamid

0,3%;

e

RS

tổng

tạp

(flutamid không quá 0,5%

impurity C RS)

Kim

Không

loại

20

Mm

nặng
Cắn

sau

Không quá 0,1

nung/tro

%

sulfat
Mất

quá

khối

lƣợng


Không quá 0,5

do

%

làm khô

Không quá 10 Mm

Không quá 0,1 %

Không quá 0,1 %

Không quá 0,5 %

Không quá 0,5 %

Các tạp chất được sử dụng để đánh giá chất lượng flutamid theo các dược điển
được trình bày trong hình.

Hình 1.1. Các tạp chất đánh gia chất lƣợng flutamid
6


1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp flutamid
Flutamid được tổng hợp lần đầu vào năm 1967 theo phương pháp acyl hóa dẫn
chất anilin bằng clorid acid. Đến nay, các tài liệu trong vào ngoài nước đã chỉ ra một
số phương pháp tiếp cận khác để tổng hợp phân tử này. Nhóm nghiên cứu đã thống kê
được 14 quy trình/ phương pháp tổng hợp có ý nghĩa tham khảo và có thể áp dụng

trong thực nghiệm. Các phương pháp được tổng hợp trong sơ đồ dưới đây:

Hình 1.2. Tóm tắt các quy trình tổng hợp flutamid
Từ sơ đồ trên, ta có thể phân các phương pháp tổng hợp theo 4 nhóm sau:
- Nhóm A: xây dựng liên kết amid ArNH-COR (M1. M4, M5, M6, M10)
Các tác giả đã sử dụng phản ứng acyl hóa khung anilin (ArNH2) bằng 2 nhóm
tác nhân là isobutyryl clorid và acid isobutyric ở các điều kiện khác nhau .Nguyên
liệu/trung gian cần thiết theo phương pháp này là 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin (2).
- Nhóm B: xây dựng liên kết nitroaren Ar-NO2
Các tác giả đã sử dụng phản ứng nitro hóa khung benzen (ArH) bằng 3 nhóm
tác nhân là: HNO3/oleum; HNO3/H2SO4 và NaNO3/H2SO4. Nguyên liệu/trung gian cần
thiết theo phương pháp này là N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)isobutyramid (4).
- Nhóm C: xây dựng liên kết Ar-NHCOR

7


Các tác giả đã sử dụng phản ứng aryl muối kali amid bằng tác nhân aryl
bromid. Mắt xích cần thiết theo phương pháp này là 4-bromo-1-nitro-2(trifluoromethyl)benzen (21).
- Nhóm D: xây dựng liên kết Ar-CF3
Các tác giả sử dụng phản ứng trifluoromethyl hóa aryl iodid bằng tác nhân
TCDA (trimethylsilyl 2-chloro-2,2-difluoroacetat, 27). Nguyên liệu aryl iodid theo
phương pháp này là N-(3-iodo-4-nitrophenyl)isobutyramid (26).
1.3.1. Phương pháp của Baker J. W. và cộng sự (M1)
Sơ đồ phản ứng

Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp flutamid từ 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin
Mô tả tổng hợp flutamid (1) từ 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin (2)
Nhỏ giọt isobutyryl clorid (0,055 mol, 3) vào dung dịch hồi lưu chứa 4-nitro-3(trifluoromethyl)anilin


(0,055

mol,

2)

trong

150-200

mL

toluen,

hoặc

methylcyclohexan, hoặc hỗn hợp 2 dung môi này. Duy trì hồi lưu đến khi thốt hết khí
HCl. Làm lạnh và để kết tinh thu được sản phẩm đạt hiệu suất 77 %, nhiệt độ nóng
chảy 110-111 °C. Sản phẩm cuối đươc kết tinh trong toluen đạt hiệu suất tương đối
cao 77%. [3]
Nhận xét:
Đây là phương pháp đầu tiên về tổng hợp flutamid. Phương pháp này sử dụng
acyl hóa anilin 2 bằng tác nhân clorid acid 3 trong dung môi là toluen hoặc
methylcyclohexan để thu được amid 1.
Nhược điểm: Sử dụng một lượng lớn dung môi độc hại trong quá trình phản
ứng và khơng kiểm sốt lượng khí HCl giải phóng ra ngồi mơi trường.
1.3.2. Phương pháp của Neri R. O., Gold E. và cộng sự (M2)
Sơ đồ phản ứng

Hình 1.4. Sơ đồ tổng hợp flutamid theo phƣơng pháp của Neri R. O., Gold E. và

cộng sự
8


Mô tả tổng hợp flutamid (1) từ 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin (2)
Làm lạnh dung dịch chứa 100 g 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin (2) trong 400
mL pyridin, khuấy. Nhỏ giọt vào hỗn hợp này 54 g isobutyryl clorid (3), sau đó đun
cách thủy trong 1,5 giờ. Làm lạnh khối phản ứng, đổ vào nước đá, lọc, rửa thu tủa
flutamid. Kết tinh lại trong benzen, thu được sản phẩm tinh khiết đạt nóng chảy 111,5112,5 °C. [20]
Nhận xét:
So với phương pháp của Baker L. W., phương pháp tổng hợp của Neri R. O đã
sử dụng base pyridin làm xúc tác và tác nhân hấp thụ HCl sinh ra từ khối phản ứng,
kiểm soát được thời gian và nâng cấp quy mô ở 100g/ mẻ.
Nhược điểm: Sản phẩm cuối cùng được kết tinh trong dung môi độc hại là
benzen (thuộc nhóm I theo phân loại của ICH Q3C trong dược phẩm).
1.3.3. Phương pháp của Peer L. và cộng sự (M3)
Sơ đồ phản ứng

Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp flutamid theo phƣơng pháp của Peer L. và cộng sự
Mô tả tổng hợp flutamid (1) từ N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)isobutyramid
(4)
Cho từ từ 57,5 g N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)isobutyramid (4) vào 260 mL
oleum 15-18%, duy trì nhiệt độ khoảng 5 °C. Vừa khuấy vừa nhỏ giọt vào khối phản
ứng 20 g acid nitric 90 %. Tiếp tục duy trì khuấy ở 5 °C trong 2 giờ, sau đó đổ khối
phản ứng vào 1 lít nước đá, khuấy. Lọc, rửa với nước đến âm tính acid tự do, thu được
sản phẩm flutamid. [22]
Nhận xét:
Phương pháp này tiếp cận theo hướng nitro hóa ở giai đoạn cuối tạo flutamid
thay vì acyl hóa như 2 phương pháp trên.
Nhược điểm: Sử dụng oleum (bốc khói) và dễ tạo các tạp poly nitro hóa (đồng

phân tại các vị trí ortho) trong sản phẩm cuối.
1.3.4. Phương pháp của Morris J. J. và cộng sự (M4)
Sơ đồ phản ứng

9


Hình 1.6. Sơ đồ phƣơng pháp của Morris J. J. và cộng sự
Mô tả phƣơng pháp tổng hợp:
Phương pháp của Morris J. J. và cộng sự được tiến hành tương tự như phương
pháp của Neri R. O. Theo đó, các tác giả đã tổng hợp flutamid xuất phát từ acid
isobutyric để tạo ra isobutyryl clorid rồi acyl hóa với hợp chất 4-nitro-3(triflouromethyl)anilin với xúc tác pyridin. [18]
Nhận xét:
Ưu điểm: Thực hiện phản ứng acyl hóa ở nhiệt độ phịng.
Nhược điểm: Phản ứng điều chế tác nhân clorid acid được thực hiện ở nhiệt độ
âm sâu (- 20 °C), nhóm tác giả khơng cơng bố về thịi gian và hiệu suất phản ứng.
1.3.5. Phương pháp của Passarella D. và cộng sự (M5)
Sơ đồ phản ứng

Hình 1.7. Sơ đồ phƣơng pháp của Passarella D. và cộng sự (1999)
Mô tả tổng hợp flutamid-d7 (7) từ 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin (2)
Cho 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin (2; 4,5g; 21 mmol) trong pyridin (4,8 mL)
vào dung dịch chứa clorid acid 6 (được điều chế từ acid tương ứng, trimethylsilyl
clorid và oxalyl clorid có mặt DMAP, pyridin, DMF trong dicloromethan) ở 0°C, sau
đó đưa về nhiệt độ phòng, khuấy tiếp 2 giờ. Bổ sung dung dịch acid citric (4,16g; 20
10


mmol) trong methanol (35 mL), để 30 phút. Chiết dịch phản ứng với ethyl acetat (40
mL). Rửa pha hữu cơ với dung dịch acid HCl 1N (40 mL), chiết lại pha nước với ethyl

acetat (20 mL). Gộp các dịch chiết, rửa với dung dịch natri bicarbonat bão hòa (20
mL), sau đó với nước muối bão hịa (20 mL), làm khan bằng Na2SO4. Cất loại dung
môi thu được sản phẩm flutamid-d7 là chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 102°C
(2,6 g; 10 mmol 48%). [21]
Nhận xét:
Phương pháp này trình bày điều chế flutamid dạng deuteri hóa (flutamid-d7, 7)
theo các điều kiện kinh điển: acyl hóa amin 2 bằng clorid acid 6 trong pyridin ở điều
kiện lạnh, sau đó nhiệt độ phòng; xử lý phản ứng bằng cách rửa với acid HCl, chiết với
ethyl acetat, làm khan, cất loại dung môi và sấy.
1.3.6. Phương pháp của Stabile R. G. và cộng sự (M6)
Sơ đồ phản ứng

Hình 1.8. Sơ đồ phƣơng pháp của Stabile R. G. và cộng sự (2003)
Mô tả tổng hợp flutamid (1) từ 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin (2)
Hòa tan 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin (2; 100 mg; 0,485 mmol) trong 2 mL
pyridin. Làm lạnh ngoài bằng đá trong 10 phút. Bổ sung 2-methylpropanoyl clorid (3;
70 µL; 0,668 mmol). Khuấy và đun nóng ở 70 °C trong 30 phút. Để nguội về nhiệt độ
phòng, đổ hỗn hợp phản ứng vào 100 mL nước đá, khuấy kỹ trong 15 phút, xuất hiện
tủa màu vàng nâu. Lọc thu tủa, kết tinh lại trong toluen, thu được flutamid có màu
vàng (70-90 mg, hiệu suất 52-67 %), nhiệt độ nóng chảy 109–111 °C. [24]
Nhận xét:
Tác giả dựa trên quy trình của Baker J. W. và Neri R. O. với một số thay đổi về
thơng số. Trong đó, tác giả đã sử dụng nhiệt độ phản ứng nóng (70°C) và rút ngắn thời
gian phản ứng. Xử lý bằng phương pháp kết tủa.
Nhƣợc điểm: Sản phẩm được kết tinh trong dung môi độc hại, toluen. Quy mô
phản ứng mới thực hiện ở mức miligram, hiệu suất chưa cao cao (52-67 %).
1.3.7. Phương pháp của Bandgar B. P. và cộng sự (M7)
Sơ đồ phản ứng
11



Hình 1.9.Sơ đồ tổng hợp flutamid theo phƣơng pháp của Bandgar B. P. và cộng
sự (2006)
Mô tả tổng hợp tác nhân 11 và N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)isobutyramid
Cho N-methylmorpholin (10; 11,5 g; 0,114 mol) vào dung dịch clorid cyanuric
(9; 6,97 g; 0,038 mol) trong dicloromethan (300 mL) ở 0-5 °C, khuấy tạo hỗn dịch. Bổ
sung acid isobutyric (5; 10 g; 0,114 mol), tiếp tục khuấy ở 0-5 °C trong 5 giờ. Lọc hỗn
hợp phản ứng. Cho vào dịch lọc 3-(trifluoromethyl)anilin (12; 18,5 g; 0,115 mol),
khuấy tiếp 3 giờ. Kết thúc phản ứng, rửa hỗn hợp với dung dịch natri bicarbonat bão
hòa (2 x 25 mL), sau đó với nước cất (2 x 30 mL). Làm khan pha hữu cơ với Na2SO4,
cô đặc, kết tinh lại trong n-hexan, thu được 4 (20,0 g; 76%).
Mô tả tổng hợp flutamid (1) từ 4
Nhỏ giọt hỗn hợp acid sulfuric đặc (5, 2 mL; 0,098 mol) và acid nitric đặc (4
mL;0,095 mol) vào dung dịch N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]isobutyramid (4; 20 g;
0,087 mol) trong acid sulfuric đặc (100 mL) ở 0-5 °C, duy trì khuấy trong 3 giờ ở nhiệt
độ này. Kết thúc phản ứng, pha loãng với nước, lọc lấy tủa sản phẩm thô, rửa bằng
natri bicarbonat. Kết tinh lại trong toluen thu được sản phẩm tinh khiết flutamid (1)
(19,0 g; 79%).
Tái tạo clorid cyanuric (9)
Hòa tan 2,4,6-trihydroxy-1,3,5-triazin (13; 10,0 g; 0,078 mol) và N,Ndiethylanilin (19 g; 0,127 mol) trong phosphoryl clorid (178 mL), đun hồi lưu trong 3
giờ. Cất loại 35 °C/45 mm Hg, và đổ vào nước đá, khuấy trong 50 phút. Chiết pha
nước bằng cloroform và rửa pha hữu cơ với HCl loãng, natri bicarbonat và nước muối.

12


Làm khan pha hữu cơ, cất loại dung môi, kết tinh lại trong cloroform, thu được 10 g
clorid cyanuric (hiệu suất 90 %). [4]
Nhận xét:
Bendgar B. P. và các cộng sự đã thực hiện cải tiến việc sử dụng tác nhân acyl

hóa (clorid acid 3 trong các cơng bố trước) bằng este hoạt hóa 11 (2,4,6triisobutyroxy-1,3,5-triazin). Tác nhân này được điều chế từ acid isobutyric và clorid
cyanuric 9 có mặt của N-Methylmorpholin 10. Tác nhân 11 phản ứng với 3(triflouromethyl)anilin 12 để tạo ra N-(3-(triflouromethyl)phenyl)isobutyramid 4 với
hiệu suất tương đối tốt. Phản ứng nitro hóa bằng hỗn hợp HNO3/H2SO4 đặc tạo
flutamid sau đó cũng cho hiệu suất tốt. Đáng chú ý, sản phẩm phụ của quá trình phản
ứng là 2,4,6-trihydroxy-1,3,5-triazin 13 có thể được sử dụng để tái tạo tác nhân clorid
cyanuric 9 bằng cách xử lý với POCl3 và N,N-diethylanilin trong điều kiện hồi lưu, từ
đó giúp giảm thải độc hại ra môi trường.
1.3.8. Phương pháp của Ghaffarzadeh M. và cộng sự (M8)
Sơ đồ phản ứng

Hình 1.10. Sơ đị tổng hợp theo phƣơng pháp của Ghaffarzadeh M. và cộng sự
1.3.8.1. Mô
tả
tổng
hợp
1-nitro-3-trifluoromethylbenzen
(15)
từ
(trifluoromethyl)benzen (14)
Thực hiện theo phương pháp của Lamendola J. F. với một số thay đổi nhỏ.
Làm lạnh hỗn hợp acid sulfuric 98 % (190 mL; 3,5 mol) và acid nitric 65 % (80
mL; 1,15 mol). Nhỏ giọt hỗn hợp này vào (trifluoromethyl)benzen (14; 73 g; 0,5 mol),
đảm bảo khuấy trộn và làm lạnh tốt. Khuấy tiếp trong 3 giờ. Đổ hỗn hợp vào đá vụn
(700 g). Chiết với dicloromethan (250 mL), làm khan pha hữu cơ bằng Na2SO4. Cất
loại dung môi thu được sản phẩm thô 1-nitro-3-trifluoromethylbenzen (15; 89,8 g; 0,47
mol) dạng dầu màu vàng được sử dụng trực tiếp cho giai đoạn sau. Hiệu suất đạt 94%
tính theo (trifluoromethyl)benzen.
1.3.8.2. Mô tả tổng hợp N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)isobutyramid (4) từ 15
Cho từ từ bột sắt (60 g; 1,07 mol) vào hỗn hợp 1-nitro-3-trifluoromethyl benzen
(15; 63,5 g; 0,33 mol) và acid isobutyric (220 mL; 2,42 mol) ở nhiệt độ hồi lưu dưới

bầu khí nitơ trong khoảng 15 phút. Tiếp tục khuấy và đun nóng trong 4 giờ. Sau đó đổ
khối phản ứng vào hỗn hợp chứa acid hydrocloric đặc (200 mL) và đá vụn (500 g),
khuấy tiếp 15 phút. Chiết hỗn hợp với ethyl acetat (2 x 500 mL). Cất loại dung môi
đến cắn, hịa tan tủa thơ trong methanol (1000 mL), bổ sung than hoạt (10 g), đun hồi
13


lưu trong 10 phút, lọc nóng. Bổ sung nước cất (2500 mL), khuấy ở nhiệt độ 0-5°C
trong

2

giờ,

lọc

thu

được

tinh

thể

bông

màu

kem


N-(3-

(trifluoromethyl)phenyl)isobutyramid (4; 62 g; 0,268 mol). Hiệu suất đạt 81%.
1.3.8.3. Mô tả tổng hợp flutamid (1) từ 4
Quy trình tổng hợp được thực hiện theo phương pháp của Bandgar P. P. với
một số thông số thay đổi.
Làm lạnh hỗn hợp acid sulfuric 98 % (20 mL; 0,22 mol) và acid nitric 65 % (80
mL;

1,15

mol).

Nhỏ

giọt

hỗn

hợp

này

vào

dung

dịch

chứa


N-(3-

(trifluoromethyl)phenyl)isobutyramid (4; 58 g; 0,25 mol) trong acid sulfuric đặc (200
mL; 2,2 mol), kiểm soát nhiệt độ ở 0–5 °C, khuấy trộn hiệu quả. Khuấy tiếp trong 3
giờ. Đổ hỗn hợp vào đá vụn (500 g), khuấy cơ trong cốc 2 L. Lọc lấy tủa thơ, hịa tan
tủa trong ethanol 96 % (350 mL) ở nhiệt độ hồi lưu. Tẩy màu với than hoạt (10 g)
trong 15 phút, lọc nóng. Làm lạnh dịch lọc, bổ sung từ từ nước cất (1,5 L) để kết tủa.
Để lạnh trong bể đá 60 phút, lọc lấy tủa màu vàng, sấy khô, thu được sản phẩm thô (50
g; 0,18 mol). Kết tinh lại 2 lần trong toluen (150 mL), sấy khô ở điều kiện áp suất
giảm, thu được sản phẩm flutamid (1) tinh khiết dạng tinh thể hình kim màu vàng nhạt
(41 g; 0,15 mol), nhiệt độ nóng chảy 111,5–112 °C. Hiệu suất đạt 60 % tính theo 4.
[11]
Nhận xét:
Phương pháp này sử dụng 3 giai đoạn từ nguyên liệu đầu là
(trifluoromethyl)benzen (14) cho hiệu suất khá cao (đều trên 80%).
Ưu điểm: quá trình nitro hóa sử dụng HNO3 ở dạng kỹ thuật 65 % (thay vì loại
bốc khói 95%); q trình khử hóa và acyl hóa được tiến hành one-pot bằng tác nhân dễ
kiếm là sắt và acid isobutyric (thay vì clorid acid và anhydrid acid như các phương
pháp khác)
Nhược điểm: Quá trình kết tinh thu sản phẩm cuối sử dụng dung môi độc –
toluen. Hiệu suất của quá trình chưa cao (60%).
1.3.9. Phương pháp của Tan B. Y. H. và cộng sự (M9)
Sơ đồ phản ứng

Hình 1.11. Phƣơng pháp của Tan B. Y. H. và cộng sự (2015)

14



1.3.9.1. Tổng

hợp

N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)isobutyramid

(4)

từ

1-iodo-3-

(trifluoromethyl)benzen (16)
Theo phương pháp của Teo Y. C. và cộng sự
Cho isobutyramid (17; 2,16 mmol), CoCl2·6H2O (0,216 mmol), K3PO4·H2O
(4,32 mmol), aryl iodid 16 (3,24 mmol), phối tử N,N′-dimethylethylenediamin (18;
0,432 mmol), và nước cất (1,5 mL) vào vial phản ứng kín. Khuấy hỗn hợp phản ứng ở
120 °C trong 36 giờ. Để nguội hỗn hợp về nhiệt độ phòng, pha loãng với
dicloromethan. Lọc dịch qua lớp Celite. Gạn lấy pha hữu cơ, làm khan với MgSO4.
Bốc hơi dung môi, thu sản phẩm thơ, sau đó tinh chế bằng sắc sý cột silica gel. Hiệu
suất đạt 60%.
1.3.9.2. Mô tả tổng hợp flutamid (1) từ 4
Hòa tan N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)isobutyramid (4; 0,2 g; 0,865 mmol)
trong 1,0 mL acid sulfuric đặc ở 0 °C, khuấy. Nhỏ giọt hỗn hợp acid nitric đặc (0,052
mL; 0,98 mmol) và acid sulfuric đặc (0,04 mL; 0,95 mmol) ở 0 °C, tiếp tục khuấy
trong 3 giờ. Xử lý phản ứng với nước cất và natri bicarbonat. Chiết hỗn hợp 2 lần với
ethyl acetat thu được 155 mg sản phẩm flutamid thô (65 %). Tinh chế bằng sắc ký cột
flash (n-hexan/ethyl acetat, 85 : 15).
Nhận xét: Nhóm tác giả Tan B. Y. H. và cộng sự đã phát triển hệ xúc tác trên
nền tảng cobalt và phối tử diamin cho phản ứng ghép cặp liên kết C-N để tạo amid 4 từ

aryl halogenid 16 và amid 17.
Nhược điểm: Hiệu suất tổng hợp flutamid theo phương pháp này là chưa cao.
Phương pháp tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột. Quy trình tổng hợp vẫn chưa mở
rộng được quy mô.
1.3.10. Phương pháp của Hoang L. T. và cộng sự (M10)
Sơ đồ phản ứng

Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp flutamid từ 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin sử dụng
xúc tác Zr-AzoBDC
1.3.10.1. Tổng hợp xúc tác Zr-AzoBDC
Cho acid 4-nitrobenzoic (10,0 g; 59,9 mmol) và 50 mL nước vào bình cầu 3 cổ
có gắn sinh hàn hồi lưu. Cho từ từ dung dịch NaOH 5,6 M (150 mL) vào bình phản
15


ứng, đun nóng đến 50 °C. Tiếp tục cho từ từ dung dịch glucose (61,5 g trong 200 mL
nước), giữ nhiệt độ ổn định ở 50 °C (sục khơng khí liên tục vào hỗn hợp phản ứng).
Để hỗn hợp phản ứng qua đêm ở 50 °C, xuất hiện tủa màu cam đậm. Lọc lấy tủa, hòa
tan tủa trong nước, acid hóa bằng HCl đặc, tạo ra tủa màu cam. Tiếp tục lọc lấy tủa và
rửa kỹ với nước cất, sấy khô ở 60 °C thu được acid azobenzen- 4,4ʹ-dicarboxylic (H2AzoBDC; 4,53 g; 16,7 mmol; 56%).
Hòa tan ZrOCl2·8H2O (129 mg; 0,400 mmol) và H2-AzoBDC (108 mg; 0,400
mmol) trong hỗn hợp dung môi DMF/acid acetic (40 mL/12 mL). Chia dung dịch thu
được (4 mL) vào các vial thủy tinh dung tích 10 mL. Giữ nóng ổn định ở 85°C trong 3
ngày, xuất hiện tinh thể màu cam. Làm lạnh về nhiệt độ phòng, li tâm để tách lấy tủa
Zr-AzoBDC. Xúc tác này được hoạt hóa như sau: Rửa tua 3 lần với DMF, sau đó 3 lần
với DCM. Sấy khơ ở điều kiện áp suất giảm, 120 °C trong 12 giờ, thu được 98 mg
ZrAzoBDC (Zr6O4(OH)4(4-Az)6) hoạt hóa/1 vial (64% tính theo H2-AzoBDC).
1.3.10.2. Mô tả tổng hợp flutamid (1) từ 4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilin (2) sử dụng
xúc tác Zr-AzoBDC
Cho acid isobutyric (5; 1 mmol), arylamin 2 (1,5 mmol), THF (2 mL), và sàng

phân tử 4Å MS (MS = molecular sieves; 0,5 g) vào bình phản ứng chịu áp dung tích
25 mL chứa xúc tác Zr-AzoBDC. Duy trì khuấy hỗn hợp ở 70°C trong 24 giờ. Kết
thúc phản ứng, lọc loại xúc tác. Xử lý dịch lọc bằng dung dịch Na2CO3 (5%, 3 x 20
mL) và ethyl acetat (3 x 20 mL). Làm khan pha hữu cơ bằng Na2SO4, sau đó cơ đặc
dưới áp suất giảm. Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột (ethyl acetat : n-hexan :
triethylamine = 1 : 2 : 0.05), thu được flutamid tinh khiết (hiệu suất đạt 53%). [13]
Nhận xét:
Ưu điểm: Nhóm tác giả Hoang L. T. và cộng sự đã tìm ra hệ xúc tác khá hiệu
quả Zr-AzoBDC để tổng hợp nhiều amid theo cách trực tiếp từ acid và amin ở điều
kiện nhẹ nhàng (THF, 70 °C).
Nhược điểm: Khi áp dụng hệ xúc tác trên trong quá trình tổng hợp flutamid,
hiệu suất mới đạt được ở mức trung bình (53% tính theo amin 2).
1.3.11. Phương pháp của McPherson C. G. và cộng sự (M11)
Sơ đồ phản ứng

16