BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRIỆU HỒNG ANH

MƠ PHỎNG PK/PD NHẰM RÀ SỐT VÀ
TỐI ƯU HĨA CHẾ ĐỘ LIỀU
MEROPENEM/IMIPENEM TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2022


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRIỆU HOÀNG ANH
MÃ SINH VIÊN: 1701036

MƠ PHỎNG PK/PD NHẰM RÀ SỐT VÀ
TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU
MEROPENEM/IMIPENEM TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Lê Bá Hải
2. ThS. NCS. Đinh Đức Thành
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng

2. Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

HÀ NỘI - 2022


LỜI CẢM ƠN

Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc và lời cảm ơn chân thành nhất tới TS.
Lê Bá Hải – giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội. Thầy là
người đã trực tiếp hướng dẫn tôi phương pháp luận, luôn sát sao, động viên và đồng hành
cùng tôi trong suốt qng thời gian tơi thực hiện khóa luận.
Tơi xin trân trọng cảm ơn ThS. NCS. Đinh Đức Thành đã luôn hỗ trợ, giúp đỡ và
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình thực hiện đề tài.
Qua đây, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các thầy cô trong Bộ môn Dược lâm sàng
đã luôn quan tâm, tạo mọi điều kiện giúp đỡ, động viên và cho tơi những góp ý q báu
trong suốt q trình thực hiện đề tài này.
Luận văn tốt nghiệp của tôi sẽ khơng thể hồn thành nếu thiếu sự hỗ trợ của các em
Phùng Chí Kiên, Vũ Dương Anh Minh và Nông Hồng Thạch – những người đã luôn
sẵn sàng đồng hành, hỗ trợ tơi vượt qua những khó khăn trong q trình thực hiện khóa
luận này.
Tơi cũng xin cảm ơn sự đồng hành của các bạn tổ 11 lớp N1K72 - những người đã
luôn bên cạnh tôi trong học tập và rèn luyện.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến tồn thể các thầy cơ giáo trường Đại học
Dược Hà Nội đã dìu dắt, truyền đạt cho tơi những kiến thức, kỹ năng để trở thành một người
dược sĩ tốt trong suốt 5 năm qua.
Cuối cùng, tôi muốn gửi lời biết ơn chân thành tới bố mẹ và em trai, những người
đã luôn ở bên tôi, là nguồn động lực cho tôi tiếp tục phấn đấu trong học tập và cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022
Sinh viên


Triệu Hoàng Anh


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ
TỔNG QUAN .............................................................................................. 3
1.1. Tổng quan về dược động học và dược lực học của meropenem và imipenem ...... 3
1.1.1. Dược động học và dược lực học trên người khỏe mạnh ............................................ 3
1.1.2. Sự thay đổi dược động học/dược lực học của meropenem và imipenem trên bệnh
nhân nặng .............................................................................................................................. 7
1.2. Tổng quan về phương pháp phân tích dược động học/dược lực học quần thể ... 10
1.2.1. Sơ lược về phương pháp dược động học quần thể ................................................... 10
1.2.2. Phương pháp mô phỏng Monte Carlo trong tối ưu hóa chế độ liều ......................... 10
1.2.3. Một số ứng dụng phân tích dược động học/dược lực học quần thể kháng sinh ....... 11
1.2.4. Đặc điểm vi sinh, đề kháng của vi sinh vật với kháng sinh carbapenem ................. 13
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................ 15
2.1. Phân bố MIC của quần thể vi khuẩn đích của carbapenem trên quần thể bệnh
nhân tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ ..................................................................... 16
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................................... 16
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................................... 16
2.1.3. Xử lý số liệu ............................................................................................................. 16
2.2. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học của meropenem theo
dữ liệu vi sinh trên quần thể bệnh nhân tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ .......... 16
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................................... 17
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................................... 17
2.3. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học của imipenem theo dữ

liệu vi sinh trên quần thể bệnh nhân tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ ................ 19
2.3.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................................... 19
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................................... 19
2.4. Xử lý số liệu mô phỏng .............................................................................................. 21
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................................... 22
3.1. Phân bố MIC của quần thể vi khuẩn đích của carbapenem trên quần thể bệnh
nhân tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ ..................................................................... 22
3.1.1. Đặc điểm phân bố của các chủng vi khuẩn đích của carbapenem trên quần thể bệnh
nhân tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ.......................................................................... 22


3.1.2. Phân bố MIC của meropenem và imipenem của các chủng vi khuẩn đích trên tồn
viện và trên một số khoa phịng có tỷ lệ kháng carbapenem cao ....................................... 23
3.3. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học của meropenem theo
dữ liệu vi sinh trên quần thể bệnh nhân tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ .......... 27
3.3.1. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều meropenem căn cứ trên dữ
liệu MIC của vi khuẩn đích trên tồn viện ......................................................................... 27
3.3.2. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều meropenem căn cứ trên dữ
liệu MIC của vi khuẩn đích tại Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc ................................. 30
3.3.3. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều meropenem căn cứ trên dữ
liệu MIC của vi khuẩn đích tại Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) ........ 33
3.4. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học của imipenem theo dữ
liệu vi sinh trên quần thể bệnh nhân tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ ................ 36
3.4.1. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều imipenem căn cứ trên dữ
liệu MIC của vi khuẩn đích trên tồn viện ......................................................................... 36
3.4.2. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều imipenem căn cứ trên dữ
liệu MIC của vi khuẩn đích tại Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc ................................. 40
3.4.3. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều imipenem căn cứ trên dữ
liệu MIC của vi khuẩn đích tại Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) ........ 43
BÀN LUẬN ................................................................................................ 46

4.1. Bàn luận về đặc điểm vi sinh .................................................................................... 46
4.2. Bàn luận về phương pháp và kết quả mô phỏng PK/PD của imipenem và
meropenem trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ ................ 47
4.2.1. Bàn luận về phương pháp mô phỏng PK/PD của meropenem và imipenem ........... 47
4.2.2. Bàn luận về kết quả mô phỏng PK/PD của meropenem .......................................... 49
4.2.3. Bàn luận về kết quả mô phỏng PK/PD của imipenem ............................................. 50
4.3. Bàn luận về ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu.................................................... 52
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................. 54
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
% fT>MIC

Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do duy trì cao hơn nồng độ
ức chế tối thiểu của vi khuẩn gây bệnh trong khoảng đưa liều

AKI

Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury)

AmpC

AmpC-β-lactamase

ARC

Tăng thanh thải thận (Augmented renal Clearance)


AUC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

BSV

Dao động thông số giữa các cá thể (Between-subject variability)

CFR

Tỉ lệ đáp ứng tích lũy (Cumulative fraction of respose)

Clcr

Độ thanh thải creatinin

CLSI

Viện Tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kì
(Clinical & Laboratory Standards Institute)

CV

Mức độ dao động của thông số (Coefficient of variation)

DHP – I

Enzyme dehydropeptidase I

ESBL


Enzyme beta-lactamase phổ mở rộng

EUCAST

Uỷ ban đánh giá tính nhạy cảm Châu Âu
(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

I

Trung gian (Intermediate)

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)

PI

Truyền kéo dài (Prolonged infusion)

PK/PD

Dược động học/dược lực học

PTA

Xác suất đạt mục tiêu (Probability of target attainment)

R


Đề kháng (Resistant)

RRT

Điều trị thay thế thận (Renal replacement therapy)

RSE

Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error)

S

Nhạy cảm (Sensitive)

SE

Sai số chuẩn (Standard error)

TB±SD
(min-max)

Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (giá trị thấp nhất – giá trị cao nhất)

VASO

Thuốc vận mạch

Vc

Thể tích ngăn trung tâm


Vd

Thể tích phân bố

Vp

Thể tích ngăn ngoại vi

Vss

Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1 Phân bố MIC của 4 chủng vi khuẩn đích tại Trung tâm Khám chữa bệnh chất
lượng cao (T9yc) ................................................................................................................ 26
Bảng 3.2 Chế độ liều đề xuất của meropenem trên toàn viện ............................................ 30
Bảng 3.3 Chế độ liều đề xuất của meropenem tại Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc .... 33
Bảng 3.4 Chế độ liều đề xuất của meropenem tại Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng
cao (T9yc) ........................................................................................................................... 36
Bảng 3.5 Chế độ liều đề xuất của imipenem trên toàn viện ............................................... 40


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của meropenem và imipenem.................................................... 4
Hình 3.1 Phân bố của 4 chủng vi khuẩn đích trên tồn viện .............................................. 22
Hình 3.2 Phân bố 4 chủng vi khuẩn đích theo khoa phịng ................................................ 23
Hình 3.3 Phân bố MIC của meropenem của 4 chủng vi khuẩn đích trên tồn viện ........... 24
Hình 3.4 Phân bố MIC của imipenem của 4 chủng vi khuẩn đích trên tồn viện .............. 24

Hình 3.5 Phân bố MIC của meropenem của 4 chủng vi khuẩn đích tại Khoa Hồi sức tích
cực - Chống độc .................................................................................................................. 25
Hình 3.6 Phân bố MIC của imipenem của 4 chủng vi khuẩn đích tại Khoa Hồi sức tích
cực - Chống độc .................................................................................................................. 26
Hình 3.7 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều truyền kéo dài của
meropenem trên toàn viện .................................................................................................. 28
Hình 3.8 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng
của meropenem trên tồn viện ............................................................................................ 29
Hình 3.9 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều truyền kéo dài của
meropenem tại Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc .......................................................... 31
Hình 3.10 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng
của meropenem tại Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc .................................................... 32
Hình 3.11 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều truyền kéo dài của
meropenem tại Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc).................................. 34
Hình 3.12 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng
của meropenem tại Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) ........................... 35
Hình 3.13 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều truyền kéo dài của
imipenem trên tồn viện ..................................................................................................... 38
Hình 3.14 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng
của imipenem trên tồn viện............................................................................................... 39
Hình 3.15 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều truyền kéo dài của
imipenem tại Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc ............................................................. 41
Hình 3.16 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng
của imipenem tại Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc ....................................................... 42
Hình 3.17 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều truyền kéo dài của
imipenem tại Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) .................................... 44
Hình 3.18 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng
của imipenem tại Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) .............................. 45



ĐẶT VẤN ĐỀ
Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ β – lactam có hoạt phổ rộng trên các vi
khuẩn Gram âm, Gram dương và vi khuẩn kị khí. Với hiệu quả cao, dung nạp tốt, độc tính
thấp, carbapenem được coi là nhóm kháng sinh dự trữ trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng,
nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng. Hiện
nay, sự gia tăng các chủng Gram âm giảm nhạy cảm và đề kháng với carbapenem đang là
mối đe dọa với nhóm kháng sinh dự trữ này [81]. Trong đó, Việt Nam được xếp vào danh
sách những quốc gia ghi nhận mức đề kháng cao, với tỷ lệ nhiễm A. baumannii kháng
carbapenem từ 40 đến 50%, tỷ lệ K. pneumoniae kháng carbapenem từ 5 đến 10% [29].
Thực trạng này đặt ra yêu cầu cấp thiết cần có các chiến lược quản lý sử dụng carbapenem
phù hợp để đảm bảo sử dụng hiệu quả, an tồn; đồng thời bảo tồn nhóm kháng sinh quan
trọng này.
Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ là bệnh viện đa khoa hạng I với vai trò một đơn vị
y tế đầu ngành của tỉnh. Các bệnh nhân được điều trị có đặc điểm bệnh lý phức tạp, trong
đó các bệnh lý nhiễm khuẩn chiếm tỉ lệ hàng đầu trong các nguyên nhân khiến bệnh nhân
nhập viện và tử vong. Hiện tại, bệnh viện đang triển khai các chiến lược quản lý sử dụng
carbapenem – kháng sinh nhóm 1 (kháng sinh cần ưu tiên quản lý), một trong các hoạt động
thuộc chương trình quản lý sử dụng kháng sinh (CTQLSDKS) theo Hướng dẫn thực hiện
quản lý sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế (quyết định 772/QĐ-BYT ban hành ngày 04 tháng
03 năm 2016 và quyết định 5631/QĐ-BYT được ban hành ngày 31 tháng 12 năm 2020).
Tiếp cận quản lý sử dụng kháng sinh carbapenem bao gồm một số chiến lược như xây dựng
và áp dụng quy trình phê duyệt kháng sinh; hạn chế chỉ định thông qua xây dựng Hướng
dẫn kê đơn carbapenem; tối ưu hóa liều dùng, cách dùng dựa trên đặc tính PK/PD; tăng
cường xét nghiệm vi sinh làm căn cứ cho xuống thang phác đồ [39]. Như vậy, tối ưu hóa
chế độ liều carbapenem dựa trên nguyên lý PK/PD là một trong những chiến lược ưu tiên
triển khai trong tổng thể các chiến lược quản lý nhóm kháng sinh dự trữ này.
Hiện nay, đã có một vài nghiên cứu về phương pháp tối ưu hóa liều dùng theo nguyên
tắc PK/PD đã được thực hiện, dựa trên mơ hình dược động học quần thể trên nhóm bệnh
nhân đích và các giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) giả định hoặc phân bố MIC tại cơ
sở điều trị để tìm ra các chế độ liều tối ưu. Năm 2018, tác giả Nguyễn Thị Thu Thủy đã

cơng bố mơ hình dược động học quần thể của meropenem trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh
viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ. Năm 2017, tác giả Bùi Phương Hạnh đã phân tích dữ liệu dược
động học quần thể imipenem trên 13 bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú
Thọ, sau đó các dữ liệu vẫn tiếp tục được thu và tổng cộng thu được 24 bệnh nhân. Năm
2021, tác giả Nguyễn Như Hưng đã phân tích dược động học/dược lực học quần thể của
1


kháng sinh carbapenem trên 24 bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ. Tuy
nhiên, các nghiên cứu trên mới dựa trên các MIC giả định mà chưa dựa vào phân bố MIC
tại cơ sở điều trị để tối ưu hóa chế độ liều. Vì lý do này, kế thừa mơ hình dược động học
quần thể của các nghiên cứu đi trước, cũng như dựa trên dữ liệu vi sinh tại bệnh viện, để
hướng tới tối ưu hóa chế độ carbapenem áp dụng trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa
khoa tỉnh Phú Thọ, chúng tôi triển khai nghiên cứu “Mơ phỏng PK/PD nhằm rà sốt và
tối ưu hóa chế độ liều meropenem/imipnem tại Bệnh viện Đa Khoa tỉnh Phú Thọ”.
Mục tiêu của nghiên cứu bao gồm:
1. Mơ phỏng PK/PD nhằm rà sốt và tối ưu hóa chế độ liều meropenem trên một số
chủng vi khuẩn đích trong điều trị bệnh viêm phổi/nhiễm khuẩn huyết tại Bệnh viện
Đa Khoa Phú Thọ.
2. Mô phỏng PK/PD nhằm rà sốt và tối ưu hóa chế độ liều imipenem trên một số
chủng vi khuẩn đích trong điều trị bệnh viêm phổi/nhiễm khuẩn huyết tại Bệnh viện
Đa Khoa Phú Thọ.
Kết quả nghiên cứu hy vọng có thể cung cấp dữ liệu để tối ưu hóa liệu pháp kháng sinh cho
những bệnh nhân đang điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Phú Thọ.

2


TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về dược động học và dược lực học của meropenem và imipenem

1.1.1. Dược động học và dược lực học trên người khỏe mạnh
1.1.1.1. Đặc điểm dược động học của meropenem
❖ Hấp thu
Meropenem là một kháng sinh thân nước, hấp thu kém qua đường tiêu hóa. Dạng
bào chế hiện nay của meropenem là dạng bột pha tiêm truyền tĩnh mạch. Ngoài được sử
dụng theo đường tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch, meropenem cũng có thể dùng qua
đường tiêm bắp [47].
Sau khi truyền tĩnh mạch với các liều 500 mg, 1000 mg và 2000 mg trong 30 phút,
nồng độ thuốc tối đa trong máu đạt được và AUC tương ứng là 23; 49 và 115 μg/mL và
39,3; 62,3 và 153 μg.h/mL. Khi tiêm tĩnh mạch một lượng lớn meropenem trong 5 phút ở
những người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương vào khoảng
52 μg/mL khi sử dụng liều 500 mg và 112 μg/mL khi sử dụng liều 1 g [2], [74], [76]. Tuy
nhiên, khơng có mối tương quan tuyệt đối về dược động học giữa Cmax và AUC với liều
dùng. Hơn nữa, hiện tượng giảm độ thanh thải meropenem trong huyết tương từ 239 xuống
205 ml/phút khi sử dụng liều từ 500 mg đến 2 g đã được ghi nhận [74].
❖ Phân bố
Meropenem liên kết protein huyết tương thấp, khoảng 2% [2], [13], [47], [76]. Sự
liên kết này độc lập với nồng độ thuốc trong máu [76]. Thể tích phân bố trung bình khoảng
0,25 L/kg (11-27 L) [76]. Thể tích phân bố người lớn: 15 - 20 L, trẻ em: 0,3 - 0,4 L/kg [2],
[74].
Meropenem đã được chứng minh là có thể phân bố tốt vào một số dịch cơ thể và
mô: bao gồm niêm mạc phế quản, phổi, mật, mô phụ khoa (nội mạc tử cung, cơ tử cung,
buồng trứng, cổ tử cung, ống dẫn trứng), cơ, van tim, da, dịch kẽ và phúc mạc [13], [74],
[76]. Thuốc phân bố rộng rãi tới phần lớn các cơ quan, trong đó nồng độ cao nhất đạt được
ở thận, máu và nước tiểu [47].

3


❖ Chuyển hóa và thải trừ


Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của meropenem và imipenem
Meropenem là một kháng sinh carbapenem có nhóm β-methyl ở vị trí C số 1. Nhóm
1β-methyl này giúp meropenem tương đối bền với enzyme dehydropeptidase-1 (DHP-1) ở
thận khi so sánh với các kháng sinh carbapenem khác. Đây cũng chính là điểm khác biệt
lớn giữa meropenem và imipenem, trong khi imipenem phải dùng cùng cilastatin – một
chất ức chế DHP-1, meropenem không cần phải kết hợp với các chất nằm trong nhóm này
[47].
Meropenem được chuyển hóa bằng cách thủy phân vòng β – lactam tạo ra chất
chuyển hóa khơng có hoạt tính kháng khuẩn [74], [76]. Khoảng 70% liều meropenem sử
dụng được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng khơng đổi trong vịng 12 giờ, sau đó chỉ có
một lượng rất nhỏ được bài tiết thêm vào nước tiểu [74]. Sự đào thải qua phân của
meropenem chỉ chiếm khoảng 2% liều dùng. Độ thanh thải qua thận đo được và ảnh hưởng
của probenecid lên thanh thải meropenem cho thấy thuốc được thải trừ thông qua cả cơ chế
lọc và bài tiết qua ống thận [76]. Ở những người có chức năng thận bình thường, thời gian
bán thải trung bình trong huyết tương là khoảng 1 giờ [2], [49], [74], [76].
1.1.1.2. Đặc điểm dược động học của imipenem
❖ Hấp thu
Imipenem thực tế không hấp thu qua đường uống, nên phải dùng đường tiêm bắp
hoặc tiêm tĩnh mạch [1]. Do dễ bị chuyển hóa ở thận bởi DPH-1, imipenem thường được
dùng kết hợp với cilastatin, một chất ức chế enzyme. Trên thực tế, cilastatin khơng có hoạt
tính kháng khuẩn nội tại và khơng ảnh hướng đến hoạt tính kháng khuẩn của imipenem, mà
chỉ đóng vai trị như một chất bảo vệ, tránh cho imipenem không bị thủy phân bởi enzyme
[1], [75].
Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, sau khi truyền tĩnh mạch
imipenem/cilastatin trong 20 phút, nồng độ imipenem trong huyết tương nằm trong khoảng
từ 12 đến 20 μg/ml đối với liều 250mg/250mg, từ 21 đến 58 μg/ml đối với liều
500mg/500mg, và từ 41 đến 83 μg/ml đối với liều 1000mg/1000mg. Nồng độ đỉnh trung
4



bình trong huyết tương của imipenem đối với liều 250mg/250mg, 500mg/500mg và
1000mg/1000mg lần lượt là 17, 39 và 66 μg/ml [75], [77]. Sinh khả dụng đường tiêm bắp
đạt khoảng 75% [1].
❖ Phân bố
Imipenem khuếch tán tốt vào trong nhiều mô của cơ thể, nước bọt, đờm, mô màng
phổi, dịch khớp, dịch não tủy và mô xương. Imipenem và cilastatin phân bố vào nhau thai
và nước ối, có thể bài tiết ra sữa. Imipenem có khả năng phân bố vào dịch não tủy nhưng
với nồng độ thấp, bằng khoảng 1 - 10% nồng độ trong huyết thanh [1], [12].
Khoảng 20% imipenem và 40% cilastatin liên kết với protein huyết thanh [1], [75],
[77]. Trên người trưởng thành, thể tích phân bố imipenem trong ngăn trung tâm sau khi
dùng liều 1000 mg là 0,16 ± 0,05 L/kg. Thể tích phân bố thuốc ở trạng thái cân bằng Vss là
0,23 ± 0,03 L/kg [25].
❖ Chuyển hóa và thải trừ
Imipenem thải trừ qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận, chuyển hóa một phần ở
thận bởi DHP-I tạo thành chất chuyển hóa khơng có tác dụng mà lại độc với thận [1].
Cilastatin là chất ức chế đặc hiệu của enzyme DHP-I và ức chế hiệu quả sự chuyển
hóa của imipenem do đó việc dùng đồng thời imipenem và cilastatin cho phép đạt được
mức kháng khuẩn điều trị của imipenem trong cả nước tiểu và huyết tương [75], [77].
Imipenem cũng được chuyển hóa ở một mức độ nào đó theo cơ chế ngồi thận khơng liên
quan đến DHP-I thành chất chuyển hóa khơng có hoạt tính giống với chất được tạo thành
bởi DHP-I ở thận, tuy nhiên sự thủy phân không đặc hiệu này không bị ảnh hưởng khi dùng
đồng thời cilastatin [12].
Khoảng 5 - 45% liều imipenem được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi,
tăng lên khoảng 70% khi dùng kết hợp với cilastatin [1]. Nửa đời thải trừ của imipenem và
cilastatin đều khoảng 1 giờ [1], [75], [77]. Phần còn lại của liều dùng đã được bài tiết dưới
dạng các chất chuyển hóa khơng có hoạt tính kháng khuẩn và sự thải trừ của imipenem qua
phân về cơ bản là khơng có [75], [77].
1.1.1.3. Đặc điểm dược lực học của meropenem và imipenem
Tương tự như kháng sinh β-Lactam, tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh carbapenem

thông qua cơ chế gắn với protein liên kết penicilin (PBPs), acyl hóa gốc D
alanintranspeptidase, ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [72].
Meropenem và imipenem thuộc nhóm kháng sinh carbapenem phổ rộng, có tác dụng
trên cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí và kỵ khí bao gồm:

5


- Vi khuẩn Gram (+) ưa khí: Staphylococcus aureus (nhạy với methicilin),
Staphylococcus epidermidis (nhạy với methicilin), Streptococci (S. pyogenes, S. agalactiae,
S. viridans, S. pneumoniae kể cả chủng kháng penicilin), Enterococci.
- Vi khuẩn Gram (-) ưa khí: các vi khuẩn Gram (-) không sinh enzyme thủy phân
beta-lactamase bao gồm P. aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter spp.,
Neisseria và Haemophilus. Ngoài ra, phổ của carbapenem mở rộng trên cả các chủng sản
xuất enzyme thủy phân beta-lactamase, đặc biệt là enzyme AmpC beta-lactamase như
Enterobacter spp. và ESBL như E. coli, Klebsiella spp.
- Đối với vi khuẩn kỵ khí: carbapenem có hoạt tính mạnh chống lại hầu hết các vi
khuẩn Gram (+) và Gram (-) kỵ khí, bao gồm: Bacteroides fragilis, Bacteroides
thetaiotaomicron, Prevotella bivia, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum,
Peptostreptococcus asaccharolyticus và Clostridium perfringens.
- Các vi khuẩn đề kháng bao gồm: Enterococcus faecium kháng ampicilin,
Staphylococci kháng methicilin, Stenotrophomonas maltophilia và một số chủng
Clostridium difficile [18], [37].
Carbapenem có tác dụng diệt khuẩn nhanh do chúng gắn với ái lực cao với hầu hết
các PBPs của cả vi khuẩn Gram (-) và Gram (+) [37]. Hoạt lực của các kháng sinh trong
nhóm cũng có sự khác biệt nhất định. Phổ tác dụng của meropenem tương tự nhưng có phần
mạnh hơn trên chủng Gram (-) và kém hơn trên vi khuẩn Gram (+) khi so với imipenem
[37], [72].
Các kháng sinh carbapenem có phổ rộng, hoạt lực mạnh chống lại các vi khuẩn Gram
âm đã kháng với các β – lactam khác do carbapenem ổn định với hầu hết các beta-lactamase

bao gồm cả beta-lactamase AmpC và các ESBL [53], [72]. Tuy nhiên đã xuất hiện nhiều
trường hợp đề kháng với carbapenem và được giải thích theo bốn cơ chế chính. Thứ nhất,
thay đổi cấu dạng không gian của PBPs dẫn tới giảm ái lực kháng sinh với PBPs. Thứ hai,
thay đổi tính thấm ở màng tế bào vi khuẩn, trong đó có biến đổi cấu trúc hoặc biểu hiện của
kênh porin như: giảm biểu hiện của porin trên lớp áo ngoài, thu hẹp porin, đột biến tạo kênh
porin cấu trúc cồng kềnh hơn và tích điện để hạn chế sự thấm qua của thuốc. Thứ ba, tổng
hợp các beta-lactamase bao gồm bốn lớp gây đề kháng với carbapenem là Klebsiella
pneumoniae carbapenemase (KPC), metallo-beta-lactamase (MBL) và AmpC-betalactamase, oxacilinase (OXA). Thứ tư, hoạt động của bơm tống thuốc dẫn tới tăng vận
chuyển ngược ra khỏi tế bào vi khuẩn [46], [53], [72].
1.1.1.4. Đặc điểm dược động học/dược lực học của carbapenem
Tương tự như các kháng sinh β-Lactam, carbapenem cũng là nhóm kháng sinh diệt
khuẩn phụ thuộc thời gian. Xét từ quan điểm dược động học/dược lực học (PK/PD), thông
6


số dự đoán tốt nhất hiệu quả diệt khuẩn của kháng sinh phụ thuộc thời gian đó là T>MIC
[53], [72]. Điều này có nghĩa rằng càng duy trì được nồng độ thuốc tự do trong máu cao
hơn trị số nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn gây bệnh (MIC), hoạt tính diệt khuẩn của kháng
sinh càng mạnh.
Với carbapenem, đích T>MIC cần đạt cho hiệu quả kìm khuẩn và 20% và cho hiệu
quả diệt khuẩn là 40% [36], [53], [72]. Tuy nhiên, trong trường hợp bệnh nhân nặng hay
bệnh nhân có suy giảm miễn dịch, có thể cần mức 100%fT>MIC để đạt đáp ứng lâm sàng
tốt hơn. Bên cạnh đó, có các nghiên cứu đề xuất đích 100%fT> 4 – 5 MIC để tối ưu hóa
đáp ứng vi sinh và đáp ứng lâm sàng [41], [57], [69]. Ngồi ra, có nghiên cứu in vitro chỉ
ra 100% fT> 4 – 5 MIC có thể giúp ngăn ngừa tạo ra các quần thể chọn lọc đột biến [61].
1.1.2. Sự thay đổi dược động học/dược lực học của meropenem và imipenem trên bệnh
nhân nặng
Các kháng sinh có thể được phân nhóm theo tính chất lý hóa thành 2 nhóm: thân
nước và thân dầu. Kháng sinh nhóm β – lactam thuộc nhóm thân nước, phân bố ở dịch
ngoại bào và có thể tích phân bố nhỏ (Vd: 0,1–0,4 L/kg). Những bệnh nhân nặng có sự thay

đổi đáng kể về các thông số sinh lý, dẫn đến PK bị thay đổi bao gồm tăng Vd và tăng hoặc
giảm độ thanh thải (Cl) [62], [67]. Những thay đổi về độ thanh thải và/hoặc thể tích phân
bố có thể dẫn đến giảm đáng kể nồng độ thuốc trong huyết tương dẫn đến không đạt được
các mục tiêu dược động học/dược lực học, do đó tỉ lệ thất bại điều trị cao hơn [62].
Dưới đây là một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học/dược lực học của
meropenem và imipenem trên bệnh nhân nặng. Các yếu tố này được phân thành 3 nhóm:
tăng thể tích phân bố, tăng độ thanh thải, giảm độ thanh thải của thuốc.
1.1.2.1. Các yếu tố dẫn đến tăng thể tích phân bố
❖ Phù
Tình trạng phù nề là nguyên nhân chủ yếu làm thay đổi Vd của kháng sinh, chủ yếu
là với các kháng sinh phân bố ở dịch ngoại bào (kháng sinh thân nước). Trong đó, nhiễm
khuẩn huyết và chấn thương là hai nguyên nhân thường gặp làm tăng dịch ngoại bào trên
bệnh nhân nặng. Trong các trường hợp trên, tình trạng tổn thương các tế bào nội mơ làm
tăng tính thấm thành mạch, giảm albumin máu nghiêm trọng (<1,5 mg/dL), làm giảm áp
lực keo và thốt dịch lịng mạch gây hiện tượng “ngăn thứ 3” dẫn tới thể tích phân bố của
thuốc thân nước gia tăng đáng kể [54]. Nếu không tăng liều khởi đầu hoặc liều nạp, có thể
sẽ mất đến 1 – 2 ngày nồng độ thuốc huyết tương mới đạt tới trạng thái ổn định và rõ ràng
có thể ảnh hưởng tới hiệu quả lâm sàng [15].
❖ Hạ albumin máu

7


Hạ albumin máu là một tình trạng phổ biến ở bệnh nhân nặng. Tình trạng này làm
giảm áp lực keo của máu và gây ra thốt dịch lịng mạch, tăng tỉ lệ kháng sinh ở dạng tự do
trong máu từ đó làm tăng Vd của kháng sinh [54]. Tuy nhiên hạ albumin máu thường đi
kèm với tăng thể tích phân bố và thanh thải của các thuốc kháng sinh thân nước, nên tỉ lệ
dạng tự do sẽ nhanh chóng bị pha lỗng và thải trừ. Tình trạng hạ albumin được coi là yếu
tố ảnh hưởng quan trọng trên lâm sàng với các kháng sinh có tỉ lệ liên kết lớn với protein
huyết tương (tỉ lệ gắn > 85 – 90%) và thải trừ chủ yếu qua thận [15], [54].

❖ Một số yếu tố khác
Một số bệnh nhân nặng như tràn dịch màng phổi, viêm trung thất, cổ trướng, oxy
hóa màng ngoài cơ thể (ECMO), dẫn lưu phẫu thuật tại nhà, hoặc những người đang điều
trị thay thế thận (RRT) cũng có thể làm tăng thể tích phân bố (Vd) của nhóm kháng sinh β
– lactam [15], [54], [62].
1.1.2.2. Các yếu tố dẫn đến tăng thanh thải thuốc
❖ Tăng thanh thải thận (Augmented renal Clearance – ARC)
Tăng thanh thải thận (ARC) là hiện tượng thận gia tăng thải trừ các chất hòa tan, bao
gồm cả thuốc, ở mức độ cao hơn bình thường. ARC được xác định khi mức lọc cầu thận đo
được lớn hơn 130 mL/phút/1.73 m2. Một số tình trạng bệnh lý có thể dẫn tới ARC bao gồm:
nhiễm khuẩn huyết, chấn thương trong đó có bỏng, viêm tụy cấp, rối loạn tự miễn, thiếu
máu cục bộ và các phẫu thuật lớn. Các tình trạng này cũng thường liên quan đến sự tăng
thể tích phân bố của thuốc, vì vậy khiến nồng độ thuốc càng có nguy cơ khơng đạt được
hiệu quả điều trị [15].
Mức độ ảnh hưởng của ARC tới hiệu quả diệt khuẩn xét từ khía cạnh PK/PD phụ
thuộc vào đặc tính diệt khuẩn của kháng sinh đó. Với kháng sinh phụ thuộc thời gian như
β-lactam, hiệu quả diệt khuẩn tối ưu nếu duy trì được nồng độ thuốc trong huyết tương cao
hơn trị số MIC vi khuẩn trong khoảng đưa liều (% fT>MIC). Do đó β – lactam rất dễ bị ảnh
hưởng bởi tác động của ARC. Việc truyền liên tục β – lactam đã được đề xuất để tối đa hóa
thời gian vi khuẩn tiếp xúc với nồng độ kháng sinh thích hợp, đặc biệt khi có các bệnh
nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng thuốc [15].
❖ Bỏng
Pha đầu tiên của tổn thương bỏng gọi là pha cấp (48-72 giờ đầu) hay pha hồi sức,
trong đó xảy ra viêm tại chỗ, mất tính tồn vẹn mạch, sự mất dịch từ hệ tuần hoàn, phù nề
lan rộng, giảm thể tích tuần hồn. Mức độ lọc cầu thận có thể giảm do mất dịch, giảm thể
tích tuần hồn [31], [54].
Sau 48-72 giờ đầu, pha tăng chuyển hóa tiếp theo đặc trưng bằng quá trình đáp ứng
viêm hệ thống (SIRS), tăng hoạt động chức năng gan thận, tăng thanh thải thận [31]. Giai
8



đoạn này thường được đặc trưng bởi sự gia tăng cung lượng tim dẫn đến tăng cường lưu
lượng máu đến thận, tốc độ lọc cầu thận có thể tăng lên đáng kể so với nhóm chứng khỏe
mạnh. Kết quả là độ thanh thải qua thận của hầu hết các kháng sinh ưa nước (trong đó β –
lactam) sẽ tăng đáng kể [54].
❖ Một số yếu tố khác
Một số yếu tố khác có liên quan quan đến tăng thanh thải thuốc: tăng cường huyết
động (haemodynamically active drugs), các thuốc vận mạch (vasopressor), bệnh bạch cầu
cấp, lạm dụng thuốc (drug abuse) [54], [67].
1.1.2.3. Các yếu tố dẫn đến giảm thanh thải thuốc
❖ Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury – AKI)
Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury – AKI) là một trong những biến chứng
thường gặp ở đơn vị hồi sức tích cực, đặc biệt trên nền bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Khi
lưu lượng máu qua thận giảm, thanh thải các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận cũng giảm
theo đó. Một số yếu tố có thể kích hoạt tổn thương suy thận cấp tiến triển, đặc biệt đó là
sốc do xuất huyết, nhiễm khuẩn huyết, chấn thương, suy đa tạng, bỏng diện rộng, sốc tim,
các nguyên nhân tim mạch khác, hoặc do các thuốc độc thận như aminoglycoside,
vancomycin, methotrexate, ciclosporin [15], [54].
Các kháng sinh thân nước thải trừ chủ yếu qua thận đều bị ảnh hưởng bởi suy thận
cấp, và mức độ ảnh hưởng phụ thuộc vào mức độ suy thận thể hiện thông qua trị số độ
thanh thải creatinin và % lượng thuốc thải trừ qua thận dạng còn hoạt tính. Đối với các
kháng sinh phụ thuộc thời gian như nhóm β – lactam, cần giữ nguyên khoảng cách đưa liều
và giảm liều dùng để tối ưu được tỉ lệ thời gian nồng độ thuốc tự do ở trên MIC so với
khoảng cách đưa liều (% fT>MIC) [15].
❖ Điều trị thay thế thận (Renal replacement therapy – RRT)
Trong trường hợp AKI đe dọa tính mạng, điều trị thay thế thận (RRT) có thể được
yêu cầu. Ba loại RRT thường được thực hiện ở bệnh nhân ICU: lọc máu liên tục, ngắt quãng
và lọc máu in-between (SLED). Điều trị thay thế thận liên tục có thể được áp dụng như lọc
máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch (CVVH), thẩm tách máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch
(CVVHD), lọc và thẩm tách máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch (CVVHDF).

Các phương pháp lọc máu này đều loại bỏ đáng kể các kháng sinh thân nước, trọng
lượng phân tử thấp, liên kết protein huyết tương thấp và độ thanh thải thận cao. RRT làm
việc dự đoán nồng độ kháng sinh khó khăn vì độ thanh thải thuốc có thể thay đổi tùy theo
phương thức RRT, liều dùng, vật liệu lọc, diện tích bề mặt, và lưu lượng máu. Theo dõi
nồng độ thuốc trong điều trị (therapeutic drug monitoring - TDM) cũng đã được khuyến
cáo là phương pháp phù hợp để tối ưu hóa liều trên các bệnh nhân nặng cần RRT [15].
9


1.2. Tổng quan về phương pháp phân tích dược động học/dược lực học quần thể
1.2.1. Sơ lược về phương pháp dược động học quần thể
Dược động học quần thể là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến thiên
nồng độ thuốc giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trị liều của thuốc nghiên cứu [11],
[63], [78].
Mơ hình hóa bằng dược động học quần thể khơng phải là một phương pháp mới mà
thực ra đã được xây dựng và phát triển từ những năm 1972 bởi nhóm nghiên cứu Sheiner
và cộng sự [48].
Trước đây, các thơng số quần thể được ước tính chủ yếu thơng qua hai phương pháp,
gọi là các phương pháp dược động học truyền thống. Thứ nhất là phương pháp “naive
pooled approach” (tạm dịch là gộp dữ liệu thơ), trong đó tất cả dữ liệu nồng độ thuốc trong
máu của bệnh nhân được gộp lại để khớp mơ hình dược động học. Nhược điểm của phương
pháp gộp dữ liệu thô là không chỉ ra và lý giải được sự dao động về dược động học giữa
các cá thể cũng như mối liên hệ giữa các thông số này với các đặc điểm bệnh nhân. Thứ hai
là phương pháp “two-stage approach” (tạm dịch là tiếp cận hai giai đoạn). Trong giai đoạn
đầu tiên, các thông số dược động học cá thể sẽ được ước tính dựa trên dữ liệu thu được từ
chương trình lấy mẫu đầy đủ. Sau đó, trong giai đoạn thứ hai, thơng số quần thể sẽ được
ước tính thơng qua thống kê mơ tả trung bình và độ lệch chuẩn của các thông số cá thể trên.
Trong giai đoạn thứ hai này, mối liên hệ giữa đặc điểm bệnh nhân - các thơng số dược động
học cũng có thể được thiết lập thơng qua các kĩ thuật hồi quy [63].
Sau đó, phương pháp dược động học quần thể (population pharmacokinetics) phát

triển bởi tác giả Sheiner và cộng sự, năm 1972 đã khắc phục được các vấn đề trên. Phương
pháp được phát triển bởi Sheiner và cộng sự cho phép lấy số lượng mẫu ít (sparse data) để
ước tính các thơng số quần thể, sự khác biệt giữa các cá thể và ảnh hưởng của các yếu tố
dự đoán [48].
1.2.2. Phương pháp mơ phỏng Monte Carlo trong tối ưu hóa chế độ liều
Mô phỏng Monte Carlo về cơ bản là việc sử dụng phần mềm máy tính thơng qua các
nền tảng mơ phỏng để “mở rộng” kích thước mẫu của một nghiên cứu nhằm cung cấp các
dự đốn về kết quả có thể xảy ra của những phương pháp điều trị khác nhau, chẳng hạn như
thay đổi liều lượng hoặc tần suất thuốc để đạt được các mục tiêu điều trị [56]. Bản chất của
phương pháp mô phỏng Monte Carlo là khả năng tạo ra một chuỗi các số ngẫu nhiên độc
lập có phân phối nhất định với trung bình và phương sai hữu hạn[16]. Mơ phỏng Monte
Carlo có thể thực hiện việc lấy mẫu ngẫu nhiên từ quần thể với độ lặp lại 1000 - 10000 lần
nhằm mục đích ước tính sự phân bố của biến kết quả theo sự dao động của một số biến đầu
vào.
10


❖ Biến đầu vào
Mơ hình dược động học quần thể cuối cùng xây dựng được và các thông số dược
động học quần thể ước tính từ mơ hình được sử dụng làm biến đầu vào tại các chế độ liều
khác nhau được đưa vào mơ phỏng Monte Carlo để tính tốn khả năng đạt đích mong muốn.
❖ Biến đầu ra
- Xác định chỉ số PTA (probability of target attainment): là xác suất đạt đích PK/PD của
carbapenem tại một giá trị MIC xác định. Cụ thể, mô phỏng Monte Carlo thực hiện việc lấy
mẫu ngẫu nhiên từ quần thể (biến đầu vào) với độ lặp lại n=1000-10.000, để mô phỏng
đường cong dược động học cá thể từ đó ước tính khả năng đạt đích của PK/PD của quần
thể (biến đầu ra - PTA).
- CFR (cumulative fraction of response): là tỉ lệ đáp ứng tích luỹ trên phân bố MIC thực
tế của quần thể vi khuẩn và của từng chủng vi khuẩn. Thông số CFR được xác định bằng
công thức:

CFR = ∑ PTAi x Fi
Trong đó PTAi là khả năng đạt đích PK/PD tại mỗi giá trị MIC phân lập được, Fi là tỉ lệ
phần trăm số vi khuẩn phân lập được có MIC tương ứng [50].
1.2.3. Một số ứng dụng phân tích dược động học/dược lực học quần thể kháng sinh
1.2.3.1. Đánh giá liều dùng của các kháng sinh
Trên quần thể bệnh nhân nặng, đặc tính dược động học của thuốc, đặc biệt của kháng
sinh thân nước như carbapenem thường biến đổi và có thể dao động nhiều giữa các bệnh
nhân, thậm chí biến đổi trên chính bệnh nhân trong quá trình điều trị. Hậu quả của sự biến
đổi này là bệnh nhân có thể giảm phơi nhiễm với thuốc, khơng đạt được nồng độ điều trị
tối ưu, giảm hiệu quả lâm sàng, đặc biệt là làm tăng khả năng xuất hiện các chủng vi khuẩn
đề kháng thuốc [15], [17], [54]. Việc sử dụng dữ liệu dược động học/dược lực học để rà
soát, xây dựng hướng dẫn về liều kháng sinh trên những bệnh nhân này sẽ giúp đạt được
nồng độ thuốc tối ưu, đạt được hiệu quả điều trị [67].Các kháng sinh cũ được đánh giá liều
dùng thông qua mô phỏng từ mơ hình đã xây dựng và ước tính khả năng đạt đích (PTA)
cho các chế độ liều khác nhau ứng với các giá trị MIC khác nhau. Hạn chế của cách tiếp
cận này là các mức liều mô phỏng có thể chưa được nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng và
không thống nhất trong việc chọn ngưỡng đạt đích PK/PD và ngưỡng PTA trong các nghiên
cứu [24].
1.2.3.2. Xác định điểm gãy nhạy cảm – đề kháng
Sau khi mô phỏng và ước tính PTA, biểu đồ giữa PTA của từng chế độ liều và MIC
được vẽ để xác định chế độ liều tối ưu nhất. Tiếp theo, các đích PK/PD của chế độ liều này
11


được vẽ đồ thị với trục hoành là MIC, trục tung là đích PK/PD với giá trị trung bình và
khoảng tin cậy 95% và 99%. Sau đó điểm gãy nhạy cảm, đề kháng được chọn dựa trên hai
biểu đồ này. Uỷ ban đánh giá tính nhạy cảm Châu Âu (EUCAST) dùng các giá trị MIC từ
mô phỏng PTA để xác định điểm gãy PK/PD [24].
Hiện nay, quy định về điểm gãy của các vi khuẩn giảm nhiều đối với các kháng sinh
carbapenem. Điểm gãy nhạy cảm của imipenem và meropenem với một số chủng vi khuẩn

theo dữ liệu của EUCAST [76], [77], [80] và Viện Tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa
Kì (CLSI) [73] được trình bày trong bảng 1.1 dưới đây.
Bảng 1.1 Điểm gãy của meropenem và imipenem theo dữ liệu EUCAST và CLSI
Chủng vi khuẩn

Meropenem (mg/L)

Imipenem (mg/L)

EUCAST

CLSI

EUCAST

CLSI

S≤

R>

S≤

I

R≥

S≤

R>


S≤

I

R≥

Enterobacteriaceae 2

8

1

2

4

2

4

1

2

4

Pseudomonas spp.

2


8

2

4

8

0,001 4

2

4

8

Acinetobacter spp.

2

8

2

4

8

2


4

2

4

8

H. influenzae

2

2

0,5

-

-

2

2

-

-

-


Chú thích: S: nhạy cảm; I: trung gian; R: đề kháng
1.2.3.3. Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu
Giám sát thuốc điều trị (TDM) cung cấp một phương pháp đáng tin cậy để cá nhân
hóa và tối ưu hóa liều lượng kháng sinh. TDM liên quan đến việc đo nồng độ thuốc trong
cơ thể (huyết tương) và điều chỉnh liều lượng thuốc để tối đa hóa việc đạt được nồng độ
đích từ đó giúp đạt được thành cơng trong điều trị và giảm độc tính của thuốc [67].
Dựa trên mơ hình dược động học quần thể có yếu tố dự đốn xây dựng, các giá trị
của cá thể sẽ được dùng để ước đốn liều tối ưu có thể đạt được với các đích đã đề ra và
giảm được độc tính có nguy cơ gặp phải [62]. Hạn chế của cách tiếp cận này là mơ hình
dược động học quần thể phải được lựa chọn phù hợp với quần thể bệnh nhân được TDM.
Các mơ hình dược động học khác nhau có thể cho các kết quả TDM rất khác nhau [24].
Hiện nay ứng dụng TDM đối với nhóm kháng sinh β – lactam vẫn chưa được sử dụng phổ
biến. Một trong những lý do khiến TDM không được sử dụng phổ biến là nhóm kháng sinh
này có khoảng điều trị rộng và khơng có sẵn xét nghiệm tại bệnh viện [24], [67].
1.2.3.4. Phần mềm tối ưu hóa liều lượng
Các thơng số dược động học của bệnh nhân có thể được ước tính bằng cách sử dụng
kết hợp nồng độ thuốc trong huyết tương đo được (ví dụ: TDM) và thơng tin cụ thể của
bệnh nhân đã được đưa vào “mô hình dược động học quần thể”. Dữ liệu về lịch sử dùng

12


thuốc, MIC và các biến quan trọng như cân nặng của bệnh nhân và Clcr có thể được thêm
vào để cá nhân hóa dự đốn. Sau đó, phần mềm sẽ dự đoán liều lượng cần thiết để đạt được
nồng độ thuốc mong muốn hoặc dự đoán khả năng đạt được nồng độ thuốc dựa trên những
thông tin đưa vào [67]. Tuy nhiên việc ứng dụng phần mềm này vào thực hành lâm sàng
vẫn còn nhiều hạn chế.
1.2.4. Đặc điểm vi sinh, đề kháng của vi sinh vật với kháng sinh carbapenem
Hiện nay, vấn đề và thực trạng kháng kháng sinh đã mang tính tồn cầu, đặc biệt là

ở các nước đang phát triển với gánh nặng của các bệnh nhiễm khuẩn và những chi phí bắt
buộc cho việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh thế hệ mới đắt tiền. Các bệnh
viện ở Việt Nam cũng đang phải đối mặt với tốc độ lan rộng của những chủng vi khuẩn đa
kháng. Gánh nặng do kháng thuốc ngày càng tăng lên do chi phí điều trị tăng, ngày điều trị
kéo dài, ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh, cộng đồng và sự phát triển chung của xã hội.
Sự lây truyền vi khuẩn đa kháng trong bệnh viện, chẳng hạn như Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae và Enterobacteriacea, được
coi là mối đe dọa sức khỏe cộng đồng quan trọng. Vào năm 2018, nghiên cứu của Micaelo
và cộng sự vào năm 2018 cho thấy tại bệnh viện Pitié-Salpêtrière tại Paris, Pháp,
MIC50/MIC90 của Pseudomonas aeruginosa với meropenem và imipenem lần lượt là 1/>32
mg/L và 4/>32 mg/L [45]. Trong nghiên cứu của Bùi Trí Cường tại Bệnh viện Trung ương
Quân đội 108 năm 2017, Acinetobacter baumannii có tỷ lệ đề kháng cao với meropenem
(66,05%) và imipenem (66,75%) [3]. Nghiên cứu của Trần Văn Ngọc và cộng sự vào năm
2017 tại bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy ở các bệnh nhân có viêm phổi bệnh viện,
Acinetobacter baumannii có đề kháng cao với meropenem (98%) và imipenem (100%),
trong khi Pseudomonas aeruginosa cũng có đề kháng cao với 2 kháng sinh này (meropenem
74% và imipenem 72% đề kháng) [7]. Vào năm 2019, nghiên cứu của Trần Nhật Minh vào
cho thấy tại khoa hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, MIC50/MIC90 của Klebsiella
pneumoniae với meropenem và imipenem lần lượt là 32/>32 mg/L và 4/32 mg/L [6]. Kết
quả nghiên cứu của Bùi Thị Hương Giang và Nguyễn Đức Quỳnh vào năm 2022 cho thấy
ở các bệnh nhân có nhiễm khuẩn bệnh viện tại khoa hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai,
70% - 96% các chủng Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella
pneumoniae đã đề kháng với nhóm carbapenem [4].
Có thể thấy rằng, tình trạng kháng kháng sinh carbapenem trong bệnh viện đang trở
nên phổ biến, và mỗi cơ sở lại có tình trạng kháng carbapenem ở những mức độ khác nhau.
Việc nắm bắt được phân bố vi sinh vật tại bệnh viện, các mơ hình kháng thuốc và mối quan
hệ của chúng với các chỉ số sử dụng kháng sinh là những biện pháp chính được xem xét
bởi chiến lược quản lý kháng sinh nhằm giảm sự phổ biến của vi sinh vật đa kháng thuốc.
13



Trong nghiên cứu này, mục đích của chúng tơi là xác định xu hướng kháng kháng sinh do
các vi sinh vật phân lập được trong các mẫu lâm sàng được lấy trong quá trình nhập viện
tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ.

14


ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Dưới đây là tiến trình nghiên cứu của đề tài:

15


2.1. Phân bố MIC của quần thể vi khuẩn đích của carbapenem trên quần thể bệnh
nhân tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
Xuất phát từ quần thểvi khuẩn đích của carbapenem, được phân tích dựa trên thống
kê phân bố vi sinh của carbapenem tại bệnh viện trong năm 2019 và 2020. Kết quả phân
tích cho thấy có 4 chủng vi khuẩn gram âm phổ biến nhất được thống kê (chiếm hơn 80%
tổng số các mẫu bệnh phẩm được thống kê), bao gồm: Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli (quy ước từ phần
này trở đi sẽ gọi là các chủng vi khuẩn đích). Thu thập thơng tin về các mẫu bệnh phẩm có
1 hay nhiều trong số 4 chủng vi khuẩn nói trên, ghi nhận được 332 mẫu bệnh phẩm được
lưu trong 6 tháng đầu năm 2021 tại bệnh viện. Sau khi chỉ lọc ra các mẫu bệnh phẩm của
các bệnh nhân có viêm phổi/nhiễm khuẩn huyết, thu được dữ liệu vi sinh của 169 mẫu bệnh
phẩm. Xác định được MIC của meropenem và imipenem bằng phương pháp Etest trên tất
cả 169 bệnh phẩm. Đối tượng nghiên cứu là dữ liệu vi sinh của 4 vi khuẩn gram âm bao
gồm: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae và
Escherichia coli trong mẫu bệnh phẩm vi sinh của các bệnh nhân có viêm phổi/nhiễm khuẩn

huyết được lưu trữ tại khoa vi sinh bệnh viện trong khoảng thời gian từ 1/1/2021–
30/6/2021.
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả, không can thiệp, theo dõi tiến cứu được sử dụng để xác định phân
bố MIC của các chủng vi khuẩn đích trong mẫu bệnh phẩm vi sinh của các bệnh nhân có
viêm phổi/nhiễm khuẩn huyết.
Chỉ tiêu nghiên cứu:
- Đặc điểm phân bố của các chủng vi khuẩn đích của carbapenem trên quần thể bệnh
nhân tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ.
- Phân bố MIC của meropenem và imipenem của các chủng vi khuẩn đích trên tồn
viện và trên một số khoa phịng có tỷ lệ kháng carbapenem cao.
2.1.3. Xử lý số liệu
Kết quả Etest được tính tốn, phân tích trên phần mềm Microsoft Excel 365 để đưa
ra kết quả phân bố MIC trên tồn bộ vi khuẩn đích.
Do giới hạn của phương pháp, các vi khuẩn có MIC ≥ 32 mg/L đều được trả về giá
trị MIC = 32 mg/L. Để thuận tiện cho q trình mơ phỏng sau này, từ phần này trở đi, các
vi khuẩn có MIC ≥ 32 mg/L đều được quy ước có giá trị là MIC = 32mg/L.
2.2. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học của meropenem theo
dữ liệu vi sinh trên quần thể bệnh nhân tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ
16


2.2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu bao gồm:
- Các chế độ liều meropenem bao gồm các chế độ liều trong tờ thông tin sản phẩm
-

[74], [76], và các chế độ liều kéo dài đang thực hiện tại Bệnh viện (Phụ lục 1).
Đặc điểm dược động học của quần thể bệnh nhân điều trị bằng meropenem, thể
hiện qua mô hình dược động học quần thể meropenem [51].

Phân bố MIC của meropenem trên của các chủng vi khuẩn đích trên quần thể
bệnh nhân được điều trị bằng meropenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

được thu thập và phân tích từ phần mềm quản lý bệnh viện 1/1/2021 – 30/6/2021.
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp mô phỏng Monte Carlo được thực hiện nhằm mô phỏng đường cong
dược động học của quần thể bệnh nhân dựa trên mơ hình dược động học quần thể đã công
bố (1000 cá thể/quần thể), từ đó ước tính khả năng đạt đích PK/PD trên quần thể bệnh nhân
điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ. Các biến số đầu vào để thực hiện mô phỏng
và các biến số đầu ra của mô phỏng được trình bày như sau:
❖ Biến đầu vào
- Thơng số của mơ hình dược động học quần thể của meropenem đã được xây dựng, theo
công bố của tác giả Nguyễn Thị Thu Thủy và cộng sự năm 2018 [51]. Cụ thể, mơ hình đưa
vào mơ phỏng là mơ hình 2 ngăn, thải trừ bậc 1, biểu thức sai số cộng tỉ lệ, có hai yếu tố
dự đốn: thanh thải creatinin và dùng thuốc vận mạch dự đoán cho thanh thải thuốc
meropenem (Cl). Tóm tắt kết quả của mơ hình trong bảng 2.1 dưới đây.
Bảng 2.1 Các thông số quần thể ước tính từ mơ hình cuối cùng meropenem
Thơng số

Giá trị

SE

RSE%

Thông số quần thể
Cl (L/h) = Clpop x eBeta_Clcr x (Clcr-51) x eBeta_VASO nếu có sử dụng thuốc vận mạch
Cl (L/h) = Clpop x eBeta_Clcr x (Clcr-51) nếu không sử dụng thuốc vận mạch
CLpop (L/h)


9,97

0,85

8

Beta_Clcr

0,019

0,0028

15

Beta_VASO

-0,744

0,18

24

Vcpop (L)

9,24

1, 8

20


Qpop (L/h)

36,5

12

32

Vppop (L)

11,7

1,7

14

35,2

5,6

16

Dao động cá thể
BSV-CL (CV %)

17