ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM
KHOA HÓA
--------------

NGUYỄN TẤN TRUNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT
PYRROLO[2,3-b]QUINOXALINE TỪ CÁC DẪN
XUẤT 1,5-DIPHENYL-2-PYRROLIDINONE

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC

Đà Nẵng - 2019


ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM
KHOA HÓA

Đề tài:

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT
PYRROLO[2,3-b]QUINOXALINE TỪ CÁC DẪN
XUẤT 1,5-DIPHENYL-2-PYRROLIDINONE

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC

GVHD

: TS. NGUYỄN TRẦN NGUYÊN

SVTV

: NGUYỄN TẤN TRUNG

LỚP

: 15CHDE

Đà Nẵng - 2019


ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

TRƯỜNG ĐHSP

Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

KHOA HÓA

NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Họ và tên sinh viên: Nguyễn Tấn Trung
Lớp: 15CHDE
1. Tên đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ
các dẫn xuất 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone”.
2. Nguyên liệu, dụng cụ và thiết bị:

-

Nguyên

benzaldehyde,

liệu:

aniline,

p-tolualdehyde,

m-nitroaniline,

diethyl

o-phenylenediamine,

acetylenedicarboxylate,
4,5-dimethylbenzene-1,2-

diamine, acid acetic, ethylacetate, n-hexane.
- Dụng cụ: bình cầu 20ml, bình cầu 50ml, phễu chiết, phễu lọc, các pipet loại 5ml,
2ml và 1ml, nhiệt kế, ống sinh hàn, ống nghiệm, giấy lọc, cốc thủy tinh 50ml,
100ml, bản mỏng sắc ký, cột sắc ký.
- Thiết bị: máy hút, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy đo
NMR, máy đo MS, đèn UV, cân phân tích.
3. Nội dung nghiên cứu: Tổng hợp một số dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ
các dẫn xuất 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone.
4. Giáo viên hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Nguyên.

5. Ngày giao đề tài: 05/05/2018
6. Ngày hoàn thành: 22/02/2019
Chủ nhiệm khoa

Giáo viên hướng dẫn

(Ký và ghi rõ họ, tên)

(Ký và ghi rõ họ, tên)

PGS.TS. Lê Tự Hải

TS. Nguyễn Trần Nguyên


Sinh viên đã hoàn thành và nộp báo cáo cho Khoa ngày … tháng … năm …
Kết quả điểm đánh giá:
Ngày … tháng … năm …
CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG
(Ký và ghi rõ họ, tên)


LỜI CẢM ƠN
Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cám ơn chân thành đến
thầy TS. Nguyễn Trần Nguyên đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt
thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Bên cạnh đó, em xin gửi lời cảm ơn đến tập thể các thầy cô giáo của trường
Đại học Sư phạm Đà Nẵng nói chung và thầy cơ khoa Hóa nói riêng đã cung cấp
những kiến thức nền tảng, tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo của trường Đại học Sư phạm nói

chung và khoa Hóa nói riêng đã hỗ trợ và tạo mọi điều kiện tốt nhất trong suốt thời
gian em nghiên cứu tại trường.
Em cám ơn các sinh viên trong nhóm nghiên cứu đã giúp đỡ, hỗ trợ em hồn
thành khóa luận này.
Đà Nẵng, ngày 20 tháng 04 năm 2019
Sinh viên

Nguyễn Tấn Trung


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan rằng đây là công trình nghiên cứu của tơi, với sự hướng dẫn
của TS. Nguyễn Trần Nguyên. Nội dung nghiên cứu cũng như các số liệu trong luận
văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng cơng bố trong bất kì cơng trình nghiên cứu
nào khác. Những nội dung của khóa luận có tham khảo và sử dụng các tài liệu,
thông tin được đăng tải trên các tác phẩm, tạp chí và các trang website được liệt kê
trong danh mục tài liệu tham khảo của khóa luận.
Đà Nẵng, ngày 20 tháng 04 năm 2019
Sinh viên

Nguyễn Tấn Trung


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1
1. Tính cấp thiết của đề tài .............................................................................. 1
2. Đối tượng và mục đích nghiên cứu .............................................................. 2
3. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 2
4. Nội dung nghiên cứu ................................................................................... 2
5. Bố cục luận văn ........................................................................................... 2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ ..... 3
1.1.1. Tổng quan về 2-pyrrolidinone ................................................................ 3
1.1.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone ..................................................... 4
1.2. TỔNG QUAN VỀ QUINOXALINE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ ............. 7
1.2.1. Tổng quan về quinoxaline ..................................................................... 7
1.2.2. Một số dẫn xuất của quinoxaline ........................................................... 8
1.3. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN .................................................... 10
1.3.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần ................................................ 10
1.3.2. Một số phản ứng nhiều thành phần ...................................................... 11
CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................... 15
2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT ................................................ 15
2.1.1. Dụng cụ ............................................................................................... 15
2.1.2. Thiết bị ................................................................................................ 15
2.1.3. Hóa chất .............................................................................................. 15
2.2. QUY TRÌNH TỔNG HỢP ..................................................................... 16
2.2.1. Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone ..................................................... 16
2.2.1. Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline ..................................... 16


2.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CƠNG CỤ ỨNG DỤNG TRONG
NGHIÊN CỨU ............................................................................................. 17
2.3.1. Phương pháp sắc ký lớp mỏng ............................................................. 17
2.3.2. Phương pháp sắc kí cột ........................................................................ 19
2.3.3. Phương pháp phân tích phổ khối (MS) ................................................ 23
2.3.4. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) [32],[33]................ 25
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ....................................................... 31
3.1. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 2-PYRROLIDIONOE .......................... 31
3.1.1. Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzaldehyde và aniline ........... 31
3.1.2. Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde và m-nitroaniline

...................................................................................................................... 32
3.2. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT PYRROLO[2,3-b]QUINOXALINE ..... 33
3.2.1. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp pyrrolo[2,3-b]quinoxaline........ 33
3.2.2. Tổng hợp pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone và
o-phenylenediamine ....................................................................................... 34
3.2.3. Tổng hợp pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone và
4,5-dimethylbenzene-1,2-diamine .................................................................. 38
3.2.4. Tổng hợp pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ dẫn xuất của 1,5-diphenyl-2pyrrolidinone và o-phenylenediamine ............................................................ 42
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................. 46
1. Kết luận .................................................................................................... 46
2. Kiến nghị .................................................................................................. 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 47


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
CÁC KÝ HIỆU


Dao động hóa trị



Độ chuyển dịch hóa học

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
MCR

Phản ứng nhiều thành phần

DCM


Dichloromethane

MS

Phổ khối lượng

TLC

Sắc ký lớp mỏng

NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

PEG

Polyethylene glycol

EtOH

C2H5OH

Et

ethyl (C2H5-)



DANH MỤC CÁC BẢNG
Số hiệu
bảng
2.1

Tên bảng

Trang

Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H-NMR

29

2.2

Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C-NMR

30

3.1

Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất (C)

36

3.2

Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất (D)


40

3.3

Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất (E)

44


DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH
Số hiệu

Tên hình

Trang

hình
1.1

Cấu trúc phân tử 2-pyrrolidinone

3

1.2

Tổng hợp 2-pyrrolidinone trong công nghiệp

4


1.3

Tổng hợp 2-pyrrolidinone bằng cách hiđro hóa succinimide

4

1.4

Doxapram

5

1.5

Piracetam

5

1.6

Ethosuximide

6

1.7

Các sản phẩm có nguồn gốc thiên nhiên chứa 2-pyrrolidinone

6


1.8

Cấu trúc phân tử quinoxaline

7

1.9

Oxi hóa alkyne bằng o-phenylenediamine và các tác nhân

7

khác
1.10

Tổng hợp quinoxaline bằng o-phenylenediamine và glyoxal

8

1.11

Carbadox

9

1.12

Công thức cấu tạo của Echinomycin

9


1.13

Varenicline

10

1.14

Clofazimine

10

1.15

Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần

11

1.16

Phản ứng Strecker tổng quát đầu tiên

11

1.17

Cơ chế phản ứng Strecker

12


1.18

Sơ đồ phản ứng Mannich

12

1.19

Cơ chế phản ứng Mannich

13

1.20

Phản ứng Ugi tổng quát

14

1.21

Cơ chế phản ứng Ugi

14

2.1

Phản ứng tổng quát điều chế dẫn xuất 2-pyrrolidinone

16


2.2

Phản ứng tổng quát điều chế dẫn xuất pyrrolo[2,3-

16

b]quinoxaline
2.3

Phương pháp sắc ký lớp mỏng

17


2.4

Q trình sắc ký lớp mỏng

18

2.5

Phương pháp sắc kí cột

19

2.6

Sơ đồ khối phổ kế


24

2.7

Momen từ của hạt nhân

26

2.8

Hiệu ứng thuận từ của một số nhóm

27

3.1

Sản phẩm hợp chất (C)

34

3.2

Phổ khối MS của hợp chất (C)

35

3.3

Phổ 1H-NMR của hợp chất (C)


35

3.4

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR của hợp chất (C)

37

3.5

Sản phẩm chất (D)

38

3.6

Phổ khối của hợp chất (D)

39

3.7

Phổ 1H NMR của hợp chất (D)

39

3.8

Phổ 13C NMR của hợp chất (D)


41

3.9

Sản phẩm chất (E)

40

3.10

Phổ khối của hợp chất (E)

43

3.11

Phổ 1H NMR của hợp chất (E)

43

3.12

Phổ 13C NMR của hợp chất (E).

45


1


MỞ ĐẦU
1. Tính cấp thiết của đề tài
Ngành hóa học nói chung và hóa hữu cơ nói riêng đóng vai trò quan trọng
trong đời sống xã hội. Các chất mới không ngừng được nghiên cứu, tổng hợp và
ứng dụng vào trong đời sống. Hợp chất có dược tính cao nhằm ngăn ngừa và điều
trị bệnh cho con người được coi là một trong những mũi nhọn của ngành hóa học
ngày nay.
Trong những năm gần đây, lĩnh vực tổng hợp hóa hữu cơ ngày càng có những
bước tiến vượt bậc. Việc ứng dụng phản ứng nhiều thành phần (MCR) trong hóa
dược là một trong những hướng nghiên cứu đang được các nhà hóa học quan tâm.
Một số phản ứng nhiều thành phần có cách tiến hành thí nghiệm đơn giản, sử dụng
nguyên liệu giá thành thấp, phổ biến và thân thiện với mơi trường [1]. Đã có nhiều
cơng trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp các hợp
chất dị vòng chứa các thành phần như dihydropyrimidinones, benzothiazole,
piperidine… Có thể nói rằng phản ứng nhiều thành phần là hướng đi mới của tổng
hợp hữu cơ để mở rộng sự đa dạng của các hợp chất có hoạt tính sinh học.
Trong số các loại hợp chất dị vịng, các dẫn xuất của pyrrolyl [2] và
quinoxalinyl [3] được biết đến như là chất chống oxy hóa, thể hiện hoạt tính ức chế
peroxy hóa lipid mạnh trong vivo và hoạt tính quét gốc hydroxyl đáng kể. Hợp chất
chứa nhân quinoxaline có mặt trong nhiều dược phẩm với một loạt các hoạt tính
sinh học như chống ung thư, kháng virus, chống tăng nhãn áp và chống viêm [4][7]. Các dẫn xuất của pyrroloquinoxaline [8],[9] còn được biết đến trong thuốc
chống HIV, chống sốt rét, chống ung thư và thuốc chống oxy hóa [10].
Các hợp chất họ pyrrolo và quinoxaline có nhiều dược tính hấp dẫn, vì vậy tơi
chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ
các dẫn xuất 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone”.


2

2. Đối tượng và mục đích nghiên cứu

2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Dẫn xuất 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone.
- Dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline.
2.2. Mục tiêu nghiên cứu
Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ 2-pyrrolidinone và chứng
minh cấu trúc sản phẩm thu được.
3. Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu lý thuyết:
- Thu thập, phân tích các tài liệu về phản ứng nhiều thành phần để tổng hợp
các dẫn xuất 2-pyrrolidinone, các dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ 2pyrrolidinone và diamine.
Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm:
- Tổng hợp các dẫn xuất 2-pyrrolidinone bằng phản ứng nhiều thành phần.
- Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ 2-pyrrolidinone. Sử
dụng các phương pháp phổ NMR, MS để khẳng định cấu trúc.
4. Nội dung nghiên cứu
4.1 Tổng quan về lý thuyết
- Tổng quan lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần.
-Tổng quan về phương pháp điều chế các dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline.
4.2 Nghiên cứu thực nghiệm
Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của pyrrolo[2,3-b]quinoxaline.
5. Bố cục luận văn
MỞ ĐẦU
Chương 1. TỔNG QUAN
Chương 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC



3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NĨ
1.1.1. Tổng quan về 2-pyrrolidinone
1.1.1.1. Cơng thức cấu tạo
2-pyrrolidinone là một loại hợp chất lactam có vịng 5 cạnh với bốn nguyên tử
C và một dị tố N trong cấu trúc phân tử.
- CTPT

: C4H7NO

- Khối lượng phân tử

: 85.11 g/mol

- Tên gọi IUPAC

: 2-pyrrolidin

- Tên gọi khác

: 2-pyrrolidone hoặc 2-pyrrolidinone [11]

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử 2-pyrrolidinone
1.1.1.2. Tính chất
- Tỷ trọng

: 1.116 g/cm3


- Nhiệt độ sôi

: 245°C

- Nhiệt độ nóng chảy

: 25°C

- Chất lỏng khơng màu hoặc màu vàng, có mùi nhẹ, có độ tan thấp.
- Là một dung môi phân cực được sử dụng khá rộng rãi, là một chất trung gian
để sản xuất polymer.
- 2-Pyrrolidinone là hợp chất quan trọng được tìm thấy trong nhiều dược phẩm
và trong các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên. Những sản phẩm tự nhiên có chứa 2pyrrolidione đều có hoạt tính sinh học mạnh.[11]
1.1.1.3. Điều chế
Vào những năm 1960, người ta tổng hợp 2-pyrrolidinone trong công nghiệp
qua 4 giai đoạn: acetylene tác dụng với formaldehyde tạo ra 2-butyne-1,4-diol; sau


4

đó hiđro hóa sản phẩm thu được 1,4-butanediol; chất này được chuyển thành butyrolactone và cuối cùng phản ứng với ammonia để thu 2-pyrrolidinone. [12]

Hình 1.2. Tổng hợp 2-pyrrolidinone trong cơng nghiệp
Ngồi ra, 2-pyrrolidinone cịn có thể được điều chế bằng phản ứng hiđro
hóa succinimide với sự có mặt của ammonia nhằm ổn định succinimide và ức chế
các phản ứng phụ. [12]

Hình 1.3. Tổng hợp 2-pyrrolidinone bằng cách hiđro hóa succinimide
1.1.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone

Dẫn xuất của 2-pyrrolidinone là những hợp chất quan trọng được tìm thấy
trong nhiều loại dược phẩm.
1.1.2.1. Doxapram
Doxapram được biết đến là chất kích thích hơ hấp, được tiêm tĩnh mạch.[13]
- CTPT: C24H30N2O2.
- Danh pháp: 1-ethyl-4-(2-morpholinoethyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinone.
[14]


5

Hình 1.4. Doxapram
1.1.2.1. Piracetam
Piracetam tác động đến não và hệ thần kinh trung ương, bảo vệ hệ não bộ khỏi
tình trạng thiếu hụt oxy, được dùng để điều trị triệu chứng rối loạn trí nhớ hoặc rối
loạn trí tuệ.
- CTPT: C6H10N2O2
- Danh pháp: 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide. [15]

Hình 1.5. Piracetam
1.1.2.3. Ethosuximide
Ethosuximide là loại thuốc có tác dụng ngăn chặn và kiểm sốt cơn động kinh
nhẹ.
- CTPT: C7H11NO2.
- Danh pháp: 3-Ethyl-3-methyl-2,5-pyrrolidinedione. [16]


6

Hình 1.6. Ethosuximide

1.1.2.4. Các sản phẩm có nguồn gốc thiên nhiên chứa 2-pyrrolidinone
Ngoài các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone được ứng dụng trong dược phẩm thì
một vài sản phẩm có nguồn gốc thiên nhiên chứa 2-pyrrolidinone cũng mang hoạt
tính sinh học mạnh như: Lactacytin (1) là một hợp chất hữu cơ tự nhiên được tổng
hợp do vi khuẩn thuộc giống Streptomyces. Một sản phẩm tự nhiên hấp dẫn khác
được đặt tên Salimosporamide A (2); sản phẩm tự nhiên này được tạo bởi các vi
khuẩn biển Salinispora Tropica và Salinispora arenicola, nó được tìm thấy trong
trầm tích đại dương. Azaspirene (3) là một chất ức chế được phân lập từ nấm
Neosartorya. [17]

Hình 1.7. Các sản phẩm có nguồn gốc thiên nhiên chứa 2-pyrrolidinone


7

1.2. TỔNG QUAN VỀ QUINOXALINE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ
1.2.1. Tổng quan về quinoxaline
1.2.1.1. Cơng thức cấu tạo
Quinoxaline cịn được gọi là benzopyrazine, là một hợp chất dị vòng chứa
phức hợp vòng được tạo thành từ vòng benzen và vòng pyrazine.
- CTPT

: C 8 H6 N2

- Khối lượng phân tử : 130.15 g/mol
- Tên gọi IUPAC

: quinoxaline

- Tên gọi khác


: benzopyrazine [18]

Hình 1.8. Cấu trúc phân tử quinoxaline
1.2.1.2. Tính chất
- Nhiệt độ sơi

: 229.5°C

- Nhiệt độ nóng chảy

: 28°C

- Là một chất lỏng (dầu), khơng màu ở nhiệt độ phịng.
1.2.1.3. Điều chế [19]
- Oxi hóa alkyne bằng cách sử dụng xúc tác PdCl2 và CuCl2 trong PEG với sự
hiện diện của H2O và o-phenylenediamine.

Hình 1.9. Phản ứng oxi hóa alkyne bằng o-phenylenediamine và các tác nhân khác
- Phân tử quinoxaline đơn giản được tổng hợp từ phản ứng đóng vịng của


8

o-phenylenediamine và glyoxal. Từ đó có thể tổng hợp các dẫn xuất của
quinoxaline bằng cách thay o-phenylenediamine và glyoxal bằng các dẫn xuất của
nó.

Hình 1.10. Tổng hợp quinoxaline bằng o-phenylenediamine và glyoxal
1.2.2. Một số dẫn xuất của quinoxaline

Như đã đề cập ở trên, các dẫn xuất của quinoxaline là những hợp chất quan
trọng được tìm thấy trong nhiều dược phẩm như carbadox, echinomycin,
varenicline, clofazimine….
1.2.2.1. Carbadox
Carbadox là loại thuốc thú y giúp chống nhiễm khuẩn ở lợn. Tuy nhiên năm
2016 FDA Hoa Kỳ đã cấm sử dụng carbadox trong chăn nuôi vì nó có khả năng gây
ung thư cho con người.
- CTPT: C11H10N4O4
- Danh pháp: methyl N-[(E)-(1,4-dioxidoquinoxaline-1,4-dium-2yl)methylideneamino]carbamate. [20]


9

Hình 1.9. Carbadox
1.2.2.2. Echinomycin:
Echinomycin là một loại thuốc chống ung thư thuộc nhóm polypeptide
quinoxaline được phân lập từ vi khuẩn Streptomyces echinatus.
- CTPT: C51H64N12O12S2
- Tên gọi khác: bis-quinoline analogue, echinomycin A, levomycin,
quinomycin A. [21]

Hình 1.10. Cơng thức cấu tạo của Echinomycin
1.2.2.3. Varenicline
Varenicline là một loại thuốc được sử dụng để điều trị nghiện thuốc lá.[22]
- CTPT: C13H13N3.
- Tên thương mại: champix hoặc chantix.


10


Hình 1.11. Varenicline
1.2.2.4. Clofazimine
Clofazimine có tên thương mại là Lamprene, là chất có hoạt tính kháng khuẩn
và chống viêm. Đây là loại thuốc nằm trong danh sách các thuốc thiết yếu của Tổ
chức Y tế Thế giới. [23]
CTPT: C27H22Cl2N4.
Tên thương mại: Lamprene.

Hình 1.12. Clofazimine
1.3. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN
1.3.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần
Phản ứng nhiều thành phần (MCR) đã được biết đến hơn 150 năm trước. Báo
cáo chính thức đầu tiên về MCR là sự tổng hợp amino acid của Strecker vào năm
1850. Tuy nhiên, ở thời điểm ban đầu MCR ít được các nhà khoa học chú ý đến. Sự
phổ biến của nó tăng lên nhanh chóng sau sự xuất hiện đầu tiên của phản ứng 4
thành phần được thực hiện bởi Ugi và đồng nghiệp vào năm 1959, đó là phản ứng
của ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide, acid carboxylic để hình thành một
bis-amide. Kể từ đây, MCR được áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và khám


11

phá phần lớn các chất có hoạt tính sinh học và những phân tử có nhóm chức. [24],
[25], [26]
Phản ứng nhiều thành phần là loại phản ứng hóa học, trong đó ba hay nhiều
chất ban đầu phản ứng với nhau để tạo thành sản phẩm. Phản ứng phụ thuộc vào các
điều kiện: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác và nồng độ các chất ban đầu [14]. Trong
quá trình này, những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ được tổng hợp và tinh
chế nhằm tạo các hợp chất có tính ứng dụng. Phản ứng nhiều thành phần được ứng
dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học vì cách tiến hành thí nghiệm đơn

giản, sử dụng nguyên liệu giá thành thấp, khá phổ biến và thân thiện với môi
trường. Một thuận lợi khác của phản ứng này là nó cho phép sự thay đổi có hệ
thống và có khả năng tự động hóa. Với tất cả các lý do trên, phản ứng nhiều thành
phần nhanh chóng trở thành một trong những hướng đi lý tưởng trong tổng hợp hữu
cơ và hóa dược. [1][26]

Hình 1.13. Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần
1.3.2. Một số phản ứng nhiều thành phần
1.3.2.1. Phản ứng Strecker [27]
Đây là phản ứng tổng hợp amino acid từ aldehyde hoặc ketone, được tìm ra
bởi nhà hóa học người Đức Adolph Strecker năm 1850.

Hình 1.14. Phản ứng Strecker tổng quát đầu tiên


12

Hình 1.15. Cơ chế phản ứng Strecker
1.3.2.2. Phản ứng Mannich
Phản ứng Mannich là phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất có chứa H linh động
với aldehyde và amin hoặc amoniac, kết quả tạo nên hợp chất chứa nhóm
aminomethyl và được gọi là base Mannich. [28]

Hình 1.16. Sơ đồ phản ứng Mannich


13

Cơ chế:


Đầu tiên là sự hình thành ion iminium từ amine và formaldehyde.

Hợp chất có nhóm chức carbonyl (trong trường hợp này là một ketone) sẽ
được chuyển về dạng enol. Sau đó tấn cơng vào ion iminium để hình thành sản
phẩm.

Hình 1.17. Cơ chế phản ứng Mannich