.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

BÙI BÍCH HUYỀN

HIỆU QUẢ GÂY TÊ TỦY SỐNG CỦA
LEVOBUPIVACAIN SO VỚI BUPIVACAIN
TRONG PHẪU THUẬT CHI DƢỚI

Chuyên ngành: GÂY MÊ HỒI SỨC
Mã số: NT 62 72 33 01

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. BS. TẠ ĐỨC LUẬN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai

cơng bố trong bất kỳ cơng trình nghiên cứu khoa học nào khác.
Tác giả luận văn

Bùi Bích Huyền

.


.

i

MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................... vi
ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT .............................................. vi
DANH MỤC HÌNH ................................................................................ vii
DANH MỤC BẢNG .............................................................................. viii
ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................... 3
1.1. LỊCH SỬ THUỐC TÊ – GÂY TÊ TỦY SỐNG ............................. 3
1.2. ĐẶC TÍNH DƢỢC LÝ LÂM SÀNG CỦA THUỐC TÊ................ 4
1.2.1. Cấu tạo hóa học của thuốc tê ................................................... 4
1.2.2. Độ mạnh của thuốc tê............................................................... 5
1.2.3. Thời gian xuất hiện tác dụng.................................................... 5
1.2.4. Thời gian tác dụng.................................................................... 6
1.2.5. Tác dụng phong bế chọn lọc của thuốc tê ................................ 6
1.3. DƢỢC LÝ HỌC CỦA BUPIVACAIN VÀ LEVOBUPIVACAIN 7
1.3.1. Tính chất lý hóa ........................................................................ 7
1.3.2. Dƣợc động học ......................................................................... 8
1.3.3. Dƣợc lực học .......................................................................... 10

1.3.4. Độc tính .................................................................................. 10
1.4. THUỐC GIẢM ĐAU SUFENTANIL ........................................... 11
1.5. ĐỘC TÍNH CỦA THUỐC TÊ ...................................................... 12
1.5.1. Phản ứng dị ứng ..................................................................... 12
1.5.2. Độc tính tại chỗ ...................................................................... 12

.


.

ii

1.5.3. Độc tính tồn thân .................................................................. 12
1.6. TÁC DỤNG SINH LÝ CỦA GÂY TÊ TỦY SỐNG .................... 13
1.6.1. Trên hệ tim mạch ................................................................... 13
1.6.2. Trên hệ thần kinh trung ƣơng................................................. 14
1.6.3. Trên hệ hô hấp........................................................................ 14
1.6.4. Ảnh hƣởng trên nội tạng ........................................................ 15
1.6.5. Ảnh hƣởng trên điều hòa thân nhiệt....................................... 15
1.7. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN SỰ LAN LÊN CỦA THUỐC
TÊ TRONG GÂY TÊ TỦY SỐNG .............................................................. 15
1.7.1. Tỉ trọng của thuốc tê so với dịch não tủy............................... 15
1.7.2. Liều thuốc tê ........................................................................... 16
1.7.3. Thể tích thuốc tê ..................................................................... 16
1.7.4. Tƣ thế bệnh nhân .................................................................... 16
1.7.5. Các yếu tố khác ...................................................................... 16
1.8. GÂY TÊ TỦY SỐNG THẤT BẠI VÀ CÁC NGUYÊN NHÂN.. 17
1.8.1. Tỉ lệ thất bại trong GTTS ....................................................... 17
1.8.2. Các nguyên nhân dẫn đến tê tủy sống thất bại ....................... 18

1.9. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM PHẪU THUẬT CHI DƢỚI LIÊN QUAN
ĐẾN GÂY TÊ TỦY SỐNG .......................................................................... 18
1.10. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGỒI NƢỚC ....... 19
1.10.1. Các nghiên cứu ở nƣớc ngoài............................................... 19
1.10.2. Các nghiên cứu trong nƣớc .................................................. 21
1.10.3. Liều thuốc tê sử dụng trong các nghiên cứu ........................ 23

.


.

iii

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...... 25
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ....................................................... 25
2.1.1. Dân số nghiên cứu .................................................................. 25
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn ............................................................... 25
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................. 25
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................. 25
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu................................................................ 25
2.2.2. Cỡ mẫu ................................................................................... 25
2.2.3. Phƣơng tiện nghiên cứu ......................................................... 26
2.2.4. Biến số nghiên cứu ................................................................. 27
2.2.5. Các định nghĩa, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu........... 28
2.2.6. Phƣơng pháp tiến hành ........................................................... 30
2.2.7. Thu thập, xử lý và phân tích số liệu ....................................... 32
2.2.8. Y đức ...................................................................................... 33
2.2.9. Sơ đồ nghiên cứu.................................................................... 34
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................... 35

3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................ 36
3.1.1. Đặc điểm dân số học, cân nặng, chiều cao của mẫu nghiên cứu
.................................................................................................................. 36
3.1.2. Đặc điểm về bệnh lý đi kèm................................................... 36
3.1.3. Đặc điểm về phẫu thuật .......................................................... 37
3.2. Hiệu quả vô cảm ............................................................................ 38
3.2.1. Tỉ lệ gây tê tủy sống thành công ............................................ 38

.


.

iv

3.2.2. Hiệu quả phong bế cảm giác .................................................. 38
3.2.3. Hiệu quả phong bế vận động.................................................. 39
3.2.4. Chất lƣợng vô cảm ................................................................. 40
3.3. Kết quả về tính an tồn .................................................................. 41
3.3.1. Thay đổi về huyết động – hô hấp ........................................... 41
3.3.2. Tác dụng không mong muốn trong và sau mổ....................... 42
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ...................................................................... 43
4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................ 43
4.1.1. Đặc điểm dịch tễ của mẫu nghiên cứu ................................... 43
4.1.2. Đặc điểm bệnh lý đi kèm ....................................................... 44
4.1.3. Đặc điểm về phẫu thuật .......................................................... 44
4.2. Hiệu quả vô cảm ............................................................................ 44
4.2.1. Tỉ lệ gây tê tủy sống thành công ............................................ 44
4.2.2. Hiệu quả phong bế cảm giác .................................................. 45
4.2.3. Hiệu quả phong bế vận động.................................................. 50

4.3. Chất lƣợng vô cảm ......................................................................... 53
4.3.1. Chất lƣợng gây tê ................................................................... 53
4.3.2. Mức độ hài lòng về độ dãn cơ ................................................ 53
4.4. Tính an tồn ................................................................................... 54
4.4.1. Đặc điểm thay đổi huyết động sau GTTS .............................. 54
4.4.2. Các tác dụng không mong muốn khác ................................... 57
4.5. Hạn chế của nghiên cứu ................................................................. 57
4.6. Điểm mạnh của nghiên cứu ........................................................... 58

.


.

v

KẾT LUẬN ............................................................................................. 59
KIẾN NGHỊ ............................................................................................ 60
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2: BẢN THƠNG TIN DÀNH CHO ĐĨI TƢỢNG NGHIÊN
CỨU
PHỤ LỤC 3: BẢN CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU
DANH SÁCH BỆNH NHÂN

.


.


vi

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Viết tắt

Nội dung

BN

Bệnh nhân

PPVC

Phƣơng pháp vô cảm

PTCD

Phẫu thuật chi dƣới

GTTS

Gây tê tủy sống

HA

Huyết áp

NT


Tần số thở

DNT

Dịch não tủy

GMHS

Gây mê hồi sức

NKQ

Nội khí quản

Cs

Cộng sự

ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT
Tiếng Anh

Tiếng Việt

ASA: American Society of Hiệp hội Gây mê Hoa Kỳ
Anesthesiologists
SpO2:

of Độ bão hòa oxy qua mạch nảy

saturation


peripheral oxygen
ECG: electrocardiogram
PSPS:

post

syndrome
TNS:

spinal

Điện tâm đồ

pain Hội chứng đau sau gây tê tủy
sống

transientneurologic Hội chứng thần kinh thoáng qua

symtoms

.


.

vii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của phân tử thuốc tê ...................................... 4

Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo của bupivacain ............................................ 7
Hình 1.3 Cơng thức cấu tạo của levobupivacain ..................................... 8

.


.

viii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Phân loại và đặc điểm sinh lý của sợi thần kinh ....................... 6
Bảng 1.2 Nguyên nhân GTTS thất bại ................................................. 18
Bảng 2.1 Bảng định nghĩa biến số .......................................................... 28
Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ của mẫu nghiên cứu .................................... 36
Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh lý đi kèm ......................................................... 36
Bảng 3.3 Đặc điểm phân bố phƣơng pháp phẫu thuật ............................ 37
Bảng 3.4 Hiệu quả phong bế cảm giác ................................................... 38
Bảng 3.5 Hiệu quả phong bế vận động ................................................... 39
Bảng 3.6 Mức hài lòng về độ dãn cơ do phẫu thuật viên đánh giá......... 40
Bảng 3.7 Đặc điểm thay đổi về huyết động và hô hấp sau gây tê tủy sống
......................................................................................................................... 41
Bảng 3.8 Tác dụng không mong muốn sau GTTS trong và sau mổ ....... 42
Bảng 4.1 Tỉ lệ GTTS thành công trong các nghiên cứu ......................... 45
Bảng 4.2 So sánh thời gian đạt phong bế cảm giác giữa các tác giả ...... 45
Bảng 4.3 Mức tê cao nhất trong các nghiên cứu..................................... 47
Bảng 4.4 So sánh thời gian đạt phong bế cảm giác tối đa giữa các tác giả
......................................................................................................................... 48
Bảng 4.5 Thời gian phong bế cảm giác giữa các tác giả ........................ 49
Bảng 4.6 So sánh thời gian đạt phong bế vận động giữa các tác giả...... 50

Bảng 4.7 So sánh mức phong bế vận động giữa các tác giả ................... 52
Bảng 4.8 So sánh thời gian phong bế vận động...................................... 52
Bảng 4.9 So sánh tỉ lệ tần số tim chậm giữa các tác giả ......................... 55
Bảng 4.10 So sánh tỉ lệ tụt huyết áp giữa các tác giả ............................. 56

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bupivacain và levobupivacain là hai thuốc tê thuộc họ amide.
Bupivacain ra đời trƣớc với lợi thế thời gian tiềm phục ngắn, thời gian tác
dụng dài, giảm đau và mềm cơ tốt và đƣợc các bác sĩ gây mê lựa chọn trong
thực hành. Tuy nhiên vào năm 1979, Abright G. A[10] đã báo cáo trƣờng hợp
co giật và ngƣng tim sau gây tê tủy sống và một trƣờng hợp sau gây tê gian cơ
bậc thang bằng bupivacain. Từ đó, ngƣời ta bắt đầu việc tìm kiếm một loại
thuốc tê mới an tồn, ít độc tính trên hệ tim mạch hơn. Levobupvacain – một
đồng phân dạng S của bupivacain – ra đời sau và có cùng cơng thức cấu tạo
với bupivacaine, vì thế, hai thuốc tê này có các đặc điểm về dƣợc động học
tƣơng tự nhau. Nhiều cơng trình nghiên cứu đã cho thấy hai loại thuốc tê này
có hiệu quả tƣơng đƣơng nhau. Tuy nhiên, levobupivacain đƣợc cho là phong
bế cảm giác tốt nhƣng ít liệt vận động hơn, ít độc tính trên hệ tim mạch và hệ
thần kinh trung ƣơng hơn [21], [29], [41], do đó mà an toàn hơn so với
bupivacain.
Phẫu thuật chi dƣới là dạng phẫu thuật rất hay gặp trong thực hành lâm
sàng. Phẫu thuật chi dƣới rất phong ph , từ kết hợp hay chỉnh hình xƣơng,
xoay vạt da đến các phẫu thuật lớn hơn nhƣ thay khớp háng, khớp gối. Nhóm

bệnh nhân trong phẫu thuật chi dƣới c ng rất đa dạng, từ các trẻ em, ngƣời trẻ
đến ngƣời lớn tuổi. Đặc biệt, nhóm bệnh nhân lớn tuổi ngày càng chiếm tỉ lệ
cao với rất nhiều nguy cơ kèm theo nhƣ suy dinh dƣỡng, tăng huyết áp, bệnh
lý tim mạch, đái tháo đƣờng, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Trong phẫu thuật
chấn thƣơng chỉnh hình vùng chi dƣới, gây tê tuỷ sống đƣợc các bác sĩ gây
mê lựa chọn nhiều nhất do giảm đau và mềm cơ tốt, kỹ thuật khá đơn giản,
phƣơng tiện c ng khơng địi hỏi cao. Đặc biệt gây tê tuỷ sống còn giảm đau
hậu phẫu tốt, giảm đƣợc các biến chứng hơ hấp sau mổ, do đó, sự hài lòng của

.


.

2

bệnh nhân và phẫu thuật viên đƣợc nâng lên. Tuy nhiên, gây tê tuỷ sống c ng
có những vấn đề cần cân nhắc, một trong số các vấn đề đó đến từ thuốc tê.
Vấn đề khó khăn nhất trong gây tê tủy sống là kiểm soát mức độ lan của
thuốc tê trong khoang dƣới nhện nhằm đạt mức phong bế đủ để phẫu thuật
nhƣng không phong bế cao quá mức cần thiết làm tăng nguy cơ các biến
chứng. Tỉ trọng của thuốc tê so với dịch não tủy là một trong những yếu tố
quan trọng ảnh hƣởng đến mức độ lan của thuốc tê trong khoang dƣới nhện.
Các thuốc tê ƣu trọng dễ dự đốn mức độ lan, có độ lan thuốc tê trong khoang
dƣới nhện cao hơn, phụ thuộc vào trọng lực[33] và ít khác biệt giữa các bệnh
nhân[42]. Ngƣợc lại, hầu hết các thuốc tê nhóm đẳng trọng khó dự đốn đƣợc
mức độ lan của thuốc tê [32], [35], [42], do đó, mức phong bế có thể quá thấp,
không đủ đạt mức vô cảm cho phẫu thuật hoặc có thể quá cao gây ra các tai
biến. Hiện nay, hai thuốc tê sử dụng phổ biến trên lâm sàng đƣợc đóng gói
sản xuất dƣới dạng bupivacain ƣu trọng và levobupivacain đẳng trọng. Việc

đánh giá khảo sát mức độ lan của hai loại thuốc tê này c ng cần đƣợc quan
tâm.
Tại bệnh viện Nhân dân 115 thành phố Hồ Chí Minh, ch ng tôi đang sử
dụng hai thuốc trên để gây tê tuỷ sống cho các phẫu thuật chi dƣới. Câu hỏi
mà ch ng tôi đặt ra là: với cùng liều 12mg, liệu levobupivacain có đủ giảm
đau và liệt vận động mà lại an toàn hơn bupivacain trong gây tê tuỷ sống cho
các phẫu thuật chi dƣới hay không? Do đó, ch ng tơi thực hiện đề tài “Hiệu
quả gây tê tủy sống của levobupivacain so với bupivacain trong phẫu
thuật chi dƣới” với 2 mục tiêu nhƣ sau:
1.

So sánh hiệu quả vô cảm của levobupivacain và bupivacaine

trong gây tê tuỷ sống phẫu thuật chi dƣới.
2.

Đánh giá tính an tồn của levobupivacain và bupivacain trong

gây tê tuỷ sống phẫu thuật chi dƣới.

.


.

3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. LỊCH SỬ THUỐC TÊ – GÂY TÊ TỦY SỐNG
Năm 1860, Neimann đã phân lập và mơ tả cấu trúc hóa học của cocain.

Năm 1884, Koller là ngƣời đầu tiên sử dụng cocain để gây tê trong lâm
sàng. Do nhƣợc điểm nhƣ gây nghiện khi sử dụng trong một thời gian dài hay
kích ứng tại chỗ của cocain đã th c đẩy các nhà khoa học tìm ra những loại
thuốc tê mới ít độc và ít gây nghiện hơn.
Năm 1885, nhà thần kinh học James Leonard Corning ở thành phố New
York đã miêu tả về cách sử dụng cocain trong GTTS sau khi ông tiêm thuốc
vào khoang dƣới nhện của một con chó và phát hiện thấy sự mất cảm giảm và
vận động ở hai chân sau của chó [14].
Năm 1898, August Bier, một phẫu thuật viên ngƣời Đức đã sử dụng
cocaine để gây tê tủy sống (GTTS) cho sáu bệnh nhân phẫu thuật chi dƣới
(PTCD) và đã đạt kết quả tốt. Ông c ng chính là ngƣời miêu tả triệu chứng
đau đầu sau tê tủy sống (TTS) và đề xuất giải pháp dùng kim nhỏ gây tê để
giảm thiểu tình trạng này [12]. Sau đó một số tác giả nhƣ Tat và Caglieri (Mỹ
- 1899) Matas (Mỹ - 1899) và Tuffier (Pháp - 1900) đã áp dụng GTTS để vô
cảm trong mổ, tuy nhiên do độc tính của cocain nên phƣơng pháp này khơng
đƣợc áp dụng rộng rãi [34].
Từ năm 1921, GTTS đã đƣợc sử dụng rộng rãi với sự hoàn thiện về kỹ
thuật. Ngƣời ta đã tìm ra các loại thuốc tê có tỷ trọng khác nhau kết hợp với
tƣ thế bệnh nhân (BN) để điều chỉnh mức tê.
Năm 1938, Lui Maxon đã xuất bản cuốn sách giáo khoa đầu tiên về gây
tê tủy sống và năm 1954, Dripps và Vandam đã miêu tả tính an tồn khi
GTTS trên 10.000 BN [15]. Từ đó với những hiểu biết mới về cơ chế TTS
c ng nhƣ các kỹ thuật mới, cùng với sự ra đời của các loại thuốc tê tinh khiết

.


.

4


ít độc đã hạn chế một cách đáng kể các biến chứng nguy hiểm của phƣơng
pháp này.
Năm 1966, ba năm sau khi bupivacain ra đời, Ekbon và Wildman lần
đầu tiên sử dụng bupivacain trong GTTS và cho thấy tác dụng ƣu thế của nó
là thời gian giảm đau kéo dài.
Năm 1998, Bardsley Hazel và cs [38] thực hiện nghiên cứu trên những
ngƣời tình nguyện khi tiêm tĩnh mạch levobupivacain và bupivacain. Kết quả
nghiên cứu cho thấy levobupivacain ít ảnh hƣởng lên hệ thống tim mạch và ít
gây phong bế co bóp cơ tim hơn so với bupivacain khi tiêm tĩnh mạch.
Tại Việt Nam, levobupivacain đã đƣợc sử dụng từ năm 2010 trong
GTTS, gây tê ngoài màng cứng để phẫu thuật và giảm đau chuyển dạ, giảm
đau sau mổ.
1.2. ĐẶC TÍNH DƢỢC LÝ LÂM SÀNG CỦA THUỐC TÊ
1.2.1. Cấu tạo hóa học của thuốc tê

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của phân tử thuốc tê [27]

.


.

5

Mỗi phân tử hóa học của thuốc tê đƣợc cấu tạo từ ba thành phần: cực ƣa
mỡ là nhân thơm, cực ƣa nƣớc là nhóm amin bậc 3, chuỗi trung gian : có thể
là cầu nối amide hoặc cầu nối ester.
Tùy vào loại cầu nối mà ngƣời ta phân thuốc tê thành hai nhóm : nhóm
amide và nhóm ester. Hệ thống vịng thơm tạo ra đặc tính ƣa mỡ của thuốc tê.

Đó là đặc tính liên quan đến khả năng xuyên qua màng phospholipid của tế
bào thần kinh .
1.2.2. Độ mạnh của thuốc tê
Độ mạnh của thuốc tê phụ thuộc chủ yếu vào tính ƣa mỡ của thuốc tê.
Đặc tính ƣa mỡ phản ánh khả năng thấm qua màng tế bào đƣợc cấu tạo từ
phospholipid để đến vị trí tác dụng của thuốc tê là kênh Natri trong bào tƣơng
của tế bào thần kinh
1.2.3. Thời gian xuất hiện tác dụng
Thời gian xuất hiện tác dụng phụ thuộc vào tính tan trong mỡ và hằng số
phân ly pKa. Thuốc tê là một base yếu và có thể xuyên qua màng
phospholipid nhờ tính ƣa mỡ. Sau khi vào tế bào, thuốc tê sẽ đƣợc chuyển
thành dạng ion, là dạng có thể khóa kênh natri hiệu quả hơn. Phƣơng trình
Henderson – Hasselbach thể hiện mối liên quan giữa pH với hằng số phân ly
pKa và tỉ lệ nồng độ giữa dạng không ion hóa (BH) và dạng ion hóa (BH+)

pKa là pH mà tại đó 50% thuốc tê ở dạng khơng ion hóa. pKa là yếu tố
quan trọng nhất ảnh hƣởng đến thới gian để tác dụng của thuốc tê. pKa quyết
định tỉ lệ thuốc tê ở dạng khơng ion hóa tại pH sinh lý, là dạng có khả năng
khuếch tán qua màng tế bào. pKa càng thấp thì thời gian để tác dụng càng
nhanh.

.


.

6

1.2.4. Thời gian tác dụng
Thời gian tác dụng liên quan đến độ mạnh và khả năng gắn kết với

protein huyết tƣơng. Ngồi ra, tính chất gây co mạch của một số loại thuốc tê
c ng ảnh hƣởng đến thời gian tác dụng của thuốc. Vì thế ngƣời ta có thể pha
thêm adrenaline vào thuốc tê để kéo dài thời gian tác dụng của thuốc tê.
1.2.5. Tác dụng phong bế chọn lọc của thuốc tê
Tác dụng phong bế chọn lọc của thuốc tê là hiện tƣợng thuốc tê phong
bế cảm giác đau trong khi cảm giác sờ nông và vận động vẫn chƣa bị phong
bế. Hiện tƣợng này đƣợc lý giải do [39]: kích thƣớc sợi thần kinh: sợi thần
kinh có kích thƣớc nhỏ bị phong bế nhanh hơn do thời gian thuốc tê ngấm vào
sợi nhỏ ngắn hơn; cấu trúc giải phẫu: sợi thần kinh có bao myelin bị phong bế
nhanh hơn sợi thần kinh khơng có bao myelin; sợi thần kinh khác nhau có
tính nhạy cảm với thuốc tê khác nhau, tùy thuộc vào số lƣợng kệnh natri trên
màng tế bào hay khả năng khuếch tán qua màng lipid.
Bảng 1.1 Phân loại và đặc điểm sinh lý của sợi thần kinh[39]
Sợi

thần Chức năng

Myelin

kinh

Đƣờng kính Tốc
(µm)

độ

dẫn

truyền (m/giây)


A-alpha

Vận động

+++

12 – 20

70 – 120

A-beta

Cảm giác sờ

+++

5 – 12

30 – 70

A-gamma

Trƣơng lực cơ

++

5 – 12

30 – 70


A-delta

Đau/nhiệt

++

1–4

12 – 30

B

Sợi

+

1–3

14,8

-

0,5 – 1

1,2

giao

cảm


tiền hạch
C

Đau/nhiệt

.


.

7

1.3. DƢỢC LÝ HỌC CỦA BUPIVACAIN VÀ LEVOBUPIVACAIN
1.3.1. Tính chất lý hóa
1.3.1.1. Tính chất lý hóa của bupivacain
Cơng thức hóa học

Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo của bupivacain [27]
Bupivacain là thuốc tê nhóm aminoamide, đƣợc tổng hợp năm 1957 do
thay nhánh butyl vào nhóm metyl trên nhân piperidin [2], [8].
Trọng lƣợng phân tử

: 288

Độ tan mỡ

: 28

pKa


: 8,1

1.3.1.2. Tính chất lý hóa của levobupivacain
Hầu hết cấu trúc phân tử thuốc tê nhóm aminoamide (trừ lidocain) đều
có tính bất đối xứng – nghĩa là cấu trúc phân tử của ch ng không đối xứng
trong mặt phẳng gƣơng trong không gian. Phân tử có tính bất đối xứng sẽ tạo
ra hai đồng phân đối quang: đồng phân R và đồng phân S
Hỗn hợp tiêu triền (racemic) [22]: là hỗn hợp gồm có 50% đồng phân
quay trái và 50% đồng phân quay phải. Do đó tính hỗn hợp này khơng có tính
quang học vì độ quay cực bù trừ nhau.
Bupivacain có hai đồng phân đối quang: levobupivacain – đồng phân đối
quang quay trái và dextrobupivacain – đồng phân đối quang quay phải

.


.

8

Hình 1.3 Cơng thức cấu tạo của levobupivacain [26]
Levobupivacain là đồng phân đối quang (S) của bupivacain và thuộc
nhóm thuốc tê aminoamide.
Trọng lƣợng phân tử : 288
Độ tan mỡ

: 28

pKa


: 8,1

So với các đồng phân đối quang khác, đồng phân (S) có ƣu thế hơn vì:
có tính chất co mạch do đó kéo dài thời gian tác dụng của thuốc tê, giảm
cƣờng độ và thời gian phong bế vận động, giảm nguy cơ độc tim mạch [22]
1.3.2. Dƣợc động học
1.3.2.1. Dược động học của bupivacain
Quá trình hấp thu: tỉ lệ gắn protein là 95%, chủ yếu gắn vào acid α1glycoprotein bằng các liên kết có ái tính cao và có thể bão hịa. Bupivacain có
tỉ lệ gắn vào protein cao hơn lidocain nên thời gian tác dụng của bupivacain
dài hơn lidocain.

.


.

9

Q trình chuyển hóa và thải trừ: bupivacain đƣợc chuyển hóa ở gan nhờ
phản ứng liên hợp kết hợp với acid glucuronic do Cytochrom P450. Sản phẩm
chuyển hóa đƣợc đào thải qua thận.
Dƣợc động học của bupivacain trong dịch não tủy
 Sau khi vào dịch não tủy (DNT), bupivacain đạt nồng độ cao tại vị
trí tiêm, sau đó giảm dần khi hịa vào dịch não tủy và do q trình
hấp thu thuốc tê vào các rễ thần kinh trên đƣờng ch ng đi qua,
thuốc tê sẽ bị pha loãng khi đi xa nơi chích ban đầu. Q trình hấp
thu này diễn ra theo hai cách: khuếch tán vào bề mặt của tổ chức
thần kinh nhờ sự chênh lệch nồng độ và hấp thu vào khoảng kẽ
quanh mạch máu.
 So với các thành phần khác thì rễ thần kinh tủy sống có diện tích

tiếp xúc với thuốc tê tƣơng đối lớn. Ngâm trong DNT với chiều
dài đáng kể, thuốc tê sẽ ngấm vào các rễ thần kinh tủy sống, do đó
cắt đứt đƣờng dẫn truyền xung động thần kinh. Rễ sau (rễ cảm
giác) ngấm nhiều thuốc hơn rễ trƣớc (rễ vận động), vì vậy tác
dụng phong bế cảm giác ln mạnh hơn phong bế vận động.
Bupivacain đƣợc thải trừ ra khỏi DNT theo hai con đƣờng: khuếch tán
qua màng cứng và hấp thu vào mạch máu tủy sống.
1.3.2.2. Dược động học của levobupivacain
Quá trình hấp thu: tỉ lệ gắn protein: >97%. Nhờ tỉ lệ gắn kết với protein
cao hơn nên levobupivacain có thời gian tác tác dụng dài hơn bupivacain
Levobupivacain đƣợc chuyển hóa tại gan và thải trừ qua thận. Dƣợc
động học của levobupivacain trong DNT tƣơng tự nhƣ bupivacain.

.


.

10

1.3.3. Dƣợc lực học
1.3.3.1. Dược lực học của bupivacain
Bupivacain là thuốc tê có độ mạnh gấp bốn lần so với lidocain, thời gian
tiềm phục chậm hơn lidocain vì pKa cao hơn, thời gian tác dụng gấp khoảng
năm lần so với lidocain.
Bupivacain có tác dụng phong bế chọn lọc đặc trƣng bằng phong bế cảm
giác có thể phối hợp hoặc khơng phối hợp với phong bế vận động. Sự phong
bế chọn lọc còn thể hiện ở mức phong bế cảm giác thấp hơn mức phong bế
giao cảm và cao hơn mức phong bế vận động 1-2 khoanh tủy.
1.3.3.2. Dược lực học của levobupivacain

Levobupivacain có cùng tính chất dƣợc lực học bupivacain. Cơ chế tác
dụng là phong bế việc sinh ra và dẫn truyền các xung thần kinh bằng cách
tăng ngƣỡng kích thích điện trong tế bào thần kinh, làm chậm sự lan tỏa của
các xung thần kinh và giảm tốc độ tăng của điện thế hoạt động.
Levobupivacain c ng có tác dụng phong bế chọn lọc nhƣ bupivacain, tuy
nhiên, levobupivacain ít phong bế vận động hơn.
1.3.4. Độc tính
1.3.4.1. Độc tính của bupivacain
Độc tính tồn thân của bupivacain khơng chỉ phụ thuộc vào đậm độ của
thuốc trong huyết tƣơng mà còn phụ thuộc vào thời gian để đạt tới đậm độ đó
Độc tính trên thần kinh trung ƣơng: ngƣỡng độc trên hệ thần kinh trung
ƣơng của bupivacain rất thấp. Khi nồng độ trong huyết tƣơng là 1,6µg/ml sẽ
xuất hiện co giật do phong bế các đƣờng dẫn truyền phong bế vỏ não, làm các
tế bào thần kinh trung ƣơng bị hoạt hóa và lâm sàng có biểu hiện co giật. Khi
tăng liều cao hơn sẽ gây phong bế cả đƣờng dẫn truyền phong bế và hoạt hóa,
dẫn đến phong bế tồn bộ hệ thần kinh trung ƣơng, biểu hiện lâm sàng là BN
hôn mê.

.


.

11

Độc tính trên tim mạch: bupivacain có độc tính trên tim mạch hơn
lidocain 15-20 lần ở các thử nghiệm trên súc vật và trên quả tim đã tách rời.
Biểu hiện lâm sàng HA tụt, mạch chậm và có thể ngừng tim. Trên điện tim sẽ
thấy xuất hiện rối loạn dẫn truyền, loạn nhịp thất, QT kéo dài, QRS dãn rộng
và có thể ngừng tim. Độc tính của bupivacain trên tim mạch là do thuốc ngăn

cản các ion Na+, Ca++, K+ vận chuyển qua màng tế bào cơ tim. Ngoài ra
bupivacain cịn phong bế sự giải phóng dịng Ca++ từ hệ thống lƣới c ng nhƣ
sự chuyển hóa của tế bào cơ tim [29], [41].
1.3.4.2. Độc tính của levobupivacain
Độc tính trên hệ tim mạch: Theo Barsley H và cs [11], độc tính trên tim
mạch và phong bế cơ tim của levobupivacain thấp hơn so với bupivacain khi
thử nghiệm tiêm tĩnh mạch hai loại thuốc này trên những ngƣời tình nguyện,
có thể do levobupivacain có ái tính với mơ thần kinh và mơ cơ tim ít hơn. Do
đó, ƣu điểm vƣợt trội của thuốc này so với những thuốc cùng họ là giảm đƣợc
nguy cơ độc tim mạch.
1.4. THUỐC GIẢM ĐAU SUFENTANIL
Sufentanil là dẫn xuất Thienyl của fentanyl, đƣợc tổng hợp năm 1973,
rất dễ tan trong mỡ, có hệ số phân chia dầu/nƣớc ở pH 7,4 cao hơn fentanyl.
Liên kết với protein huyết tƣơng với tỉ lệ 93% ở pH 7,4
Thuốc đƣợc chuyển hóa chủ yếu tại gan và đào thải các sản phẩm
chuyển hóa qua nƣớc tiểu 98-99% dƣới dạng chuyển hóa khơng hoạt tính, chỉ
có 1-2% ở dạng ngun vẹn.
Các thụ thể thc họ morphin
Thụ thể muy (µ): sự hoạt hóa thụ thể µ làm giảm đau, thụ cảm µ1 chiếm
ƣu thế trong tác dụng giảm đau, trong khi µ2 có tác dụng phong bế hơ hấp và
tác động lên dạ dày ruột.
Thụ thể delta (𝛅): khi kích thích sẽ điều hóa hoạt động của thụ cảm thể µ

.


.

12


Thụ thể kappa (k): sau khi kích thích sẽ tạo ra sự giảm đau.
Sau khi tiêm vào DNT, sufentanil tác dụng chọn lọc trên các thụ thể đặc
hiệu của morphin ở sừng sau tủy sống. Sufentanil có ái lực rất chọn lọc trên
thụ thể µ mạnh hơn 100 lần so với thụ thể 𝛅. Vì vậy thuốc phát huy tác dụng
giảm đau, không gây phong bế giao cảm, không gây tụt huyết áp, không gây
trụy mạch và co giật nhƣ thuốc tê, nhƣng lại gây phong bế hô hấp, ngứa, buồn
nơn, tiểu khó.
Sufentanil tác dụng tại chỗ ở mức tủy sống đƣợc tiêm thuốc, thuốc
không bị biến dƣỡng trong dịch não tủy hoặc trong các cấu trúc thần kinh.
1.5. ĐỘC TÍNH CỦA THUỐC TÊ
1.5.1. Phản ứng dị ứng
Thuốc tê thuộc nhóm ester có thể gây ra phản ứng dị ứng từ chuyển hóa
p-aminobenzoic acid. Thuốc tê nhóm này có thể gây ra phản ứng dị ứng trên
những bệnh nhân nhạy cảm với nhóm thuốc sulfa nhƣ sulfonamide, lợi tiểu
nhóm thiazide. Trong khi đó, thuốc tê thuộc nhóm amide lại ít khả năng gây
ra phản ứng dị ứng hơn.
1.5.2. Độc tính tại chỗ
Hội chứng đau sau GTTS còn đƣợc gọi là hội chứng thần kinh thống
qua có thể xảy ra sau khi bơm thuốc tê vào khoang dƣới nhện. Bệnh nhân
thƣờng than đau hoặc rối loạn cảm giác vùng mông hoặc chân. Yếu tố nguy
cơ chính là dùng lidocain để gây tê tủy sống cho các bệnh nhân ngoại trú
đƣợc phẫu thuật ở tƣ thế sản khoa hoặc nội soi khớp gối.
1.5.3. Độc tính tồn thân
Thƣờng gặp khi gây tê ở những vùng có nhiều mạch máu lớn. Để giảm
nguy cơ tiêm thuốc tê vào mạch máu, ngƣời ta thƣờng dùng thêm epinephrine
vào dung dịch thuốc tê để làm liều test, h t ngƣợc bơm tiêm trƣớc khi chích.

.



.

13

1.5.3.1. Độc tính trên hệ thần kinh
Hệ thần kinh có tính nhạy cảm với thuốc tê hơn so với hệ tim mạch, vì
thế các triệu chứng về thần kinh thƣờng xuất hiện sớm hơn.
Triệu chứng khởi phát bao gồm: cảm thấy vị kim loại trong miệng, mê
sảng, ù tai, nhìn mờ, tê lƣỡi và mơi. Sau đó bệnh nhân có thể rơi vào trạng
thái kích thích, vật vã, co giật rồi hơn mê. Độc tính trên hệ thần kinh càng
nghiêm trọng nếu đi kèm với tăng thán khí, thiếu oxy mơ và toan chuyển hóa.
Tăng thán khí làm tăng lƣu lƣợng máu não, hậu quả càng nhiều lƣợng thuốc
tê đƣợc vận chuyển đến não. Tăng pH trong tế bào dẫn đến hiện tƣợng bẫy
ion (ion-trapping) đối với thuốc tê.
1.5.3.2. Độc tính trên hệ tim mạch
Hệ tim mạch có khả năng đề kháng với ngộ độc thuốc tê tốt hơn hệ thần
kinh, tuy nhiên, một khi xảy ra thì nặng nề và khó điều trị hơn.
Thuốc tê có tác dụng trực tiếp trên tim và mạch máu, phong bế kênh
natri trong mô dẫn truyền nhanh của hệ Purkinje và tâm thất dẫn đến giảm
khử cực. Ở nồng độ cao, thuốc tê có thể giảm thời gian dẫn truyền gây ra
khoảng PR kéo dài và phức bộ QRS dãn rộng, thậm chí ngƣng tim. Những rối
loạn nhịp tại thất nhƣ rung thất thƣờng xảy ra với bupivacain so với lidocain.
Tác dụng phong bế co bóp cơ tim tùy thuộc vào liều sử dụng và tỉ lệ với độ
mạnh tƣơng đối của thuốc tê.
1.6. TÁC DỤNG SINH LÝ CỦA GÂY TÊ TỦY SỐNG
1.6.1. Trên hệ tim mạch
1.6.1.1. Ảnh hưởng của GTTS trên HA động mạch
Ảnh hƣởng của GTTS trên HA động mạch tƣơng tự nhƣ phong bế α1- và
β-adrenergic trên cung lƣợng tim: giảm thể tích nhát bóp và giảm tần số tim
do phong bế các sợi giao cảm c ng nhƣ phong bế tuyến tủy thƣợng thận tiết


.


.

14

catecholamin. Tụt HA còn do nhiều yếu tố chi phối nhƣ tuổi tác và tình trạng
thiếu dịch nội mạch.
1.6.1.2. Thể tích nhát bóp
GTTS làm giảm đi thể tích nhát bóp do cơ chế giãn tĩnh mạch làm giảm
hồi lƣu tĩnh mạch. Hậu quả làm giảm tiền tải. Những thay đổi này xảy ra sau
khi GTTS có thể ảnh hƣởng lên cung lƣợng tim tùy thuộc vào trƣơng lực giao
cảm cơ bản của từng ngƣời và mức độ phong bế giao cảm.
1.6.1.3. Tần số tim
Tần số tim có thể giảm trong GTTS cao, là hậu quả phong bế các sợi
thần kinh xuất phát từ T1-T4. Giảm tần số tim có thể gặp trong trƣờng hợp
phong bế giao cảm từ T5-L2. Mặc dù hạ HA sẽ kích thích đáp ứng giao cảm
của các thụ thể áp lực (gây co mạch và tăng tần số tim) trên mức phong bế,
tình trạng giảm hồi lƣu tĩnh mạch và đổ đầy nhĩ phải sẽ làm tăng hoạt động
của hệ đối giao cảm[27].
1.6.2. Trên hệ thần kinh trung ƣơng
Tụt HA sau GTTS làm giảm lƣu lƣợng máu não ở ngƣời lớn tuổi và
ngƣời bị cao HA. Trong một nghiên cứu đƣợc thực hiện trên ngƣời cao tuổi
đƣợc GTTS với bupivacain, Minville và cs [28] đã xác định có sự giảm tốc độ
dịng chảy của máu trong động mạch và tăng kháng lực mạch máu não, làm
giảm tƣới máu não. Tác giả theo dõi hai nhóm có HA bình thƣờng và nhóm
tăng HA sau khi GTTS với mức phong bế trên T4, lƣu lƣợng máu não không
thay đổi ở nhóm khơng bị tăng HA trong khi ở nhóm có tăng HA, lƣu lƣợng

máu não giảm 19% [27].
1.6.3. Trên hệ hô hấp
Những thay đổi về hô hấp sau khi GTTS trên ngƣời khỏe mạnh hay trên
ngƣời cao tuổi dƣờng nhƣ không đáng kể. GTTS cao trên vùng ngực sẽ làm
liệt cơ liên sƣờn. Hiện tƣợng này ít ảnh hƣởng trên hô hấp của BN nằm ngửa

.


.

15

vì các BN này chủ yếu thở bằng cơ hồnh do thần kinh hồnh điều khiển. Tuy
nhiên hơ hấp ở những BN có chức năng hơ hấp kém nhƣ ngƣời bị béo phì sẽ
bị ảnh hƣởng nhiều. Liệt cơ liên sƣờn và cơ bụng làm giảm ho hiệu quả, là
điều rất quan trọng ở BN có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Thơng thƣờng
GTTS ở mức T4 khơng làm suy hơ hấp nhƣng có thể ảnh hƣởng trên những
BN có dự trữ hô hấp hạn chế hay mức độ tê tủy sống cao hơn.
1.6.4. Ảnh hƣởng trên nội tạng
Bàng quang: gây tê đoạn S2-S4 gây nhƣợc cơ bàng quang, ứ đọng nƣớc
tiểu. Tê đoạn D5-L1 làm tăng trƣơng lực cơ vịng, gây bí tiểu. Vì thế, phải đặt
sonde tiểu nếu gây tê hay giảm đau kéo dài.
Ruột non: tê đoạn D5-L1 làm tăng nhu động ruột non và ruột già do tăng
phó giao cảm.
Thận: lƣu lƣợng máu thận đƣợc duy trì nhờ cơ chế tự điều hịa bởi các
yếu tố mô tại chỗ, ngoại trừ khi bị tụt HA nặng. Sự tạo nƣớc tiểu không bị ảnh
hƣởng.
1.6.5. Ảnh hƣởng trên điều hòa thân nhiệt
Hạ thân nhiệt sau GTTS đƣợc giải thích bởi nhiều cơ chế. Nguyên nhân

chủ yếu là do sự tái phân bố từ nhiệt từ trung tâm ra ngoại biên, xảy ra thứ
phát do dãn mạch. Nhiệt độ trung tâm có thể giảm xuống trong khi nhiệt độ
bề mặt da không đổi. Hệ điều nhiệt mất khả năng gây co mạch để bảo tồn
nhiệt độ ở vùng dƣới mức phong bế giao cảm.
1.7. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN SỰ LAN LÊN CỦA THUỐC TÊ
TRONG GÂY TÊ TỦY SỐNG
1.7.1. Tỉ trọng của thuốc tê so với dịch não tủy
Tỉ trọng của thuốc tê so với dịch não tủy là yếu tố quan trọng ảnh hƣởng
đến mức độ lan của thuốc tê trong khoang dƣới nhện và đƣợc tính bằng
thƣơng số giữa khối lƣợng riêng của thuốc tê và khối lƣợng riêng của DNT.

.