BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT
3–SALICYLAMIDOTHIAZOLIDIN
VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN,
KHÁNG NẤM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC

TP Hồ Chí Minh


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT
3–SALICYLAMIDOTHIAZOLIDIN
VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN,
KHÁNG NẤM
Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm
Mã số: 62.73.01.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1.
2.

TP Hồ Chí Minh


MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA

Trang

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ ..........................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN....................................................................................3
1.1. THIAZOLIDIN ...................................................................................................3
1.2. RHODANIN VÀ DẪN CHẤT ...........................................................................3
1.2.1. Công thức cấu tạo ...........................................................................................3
1.2.2. Tổng hợp ..........................................................................................................3
1.2.3. Tính chất...........................................................................................................5
1.2.4.

Dẫn xuất 3-aminorhodanin .........................................................................11

1.2.5. Dẫn xuất 3-acylamidorhodanin ....................................................................12
1.3. THIAZOLIDIN-2,4-DION VÀ DẪN CHẤT ..................................................12
1.3.1. Công thức .......................................................................................................12
1.3.2. Tổng hợp thiazolidin-2,4-dion .......................................................................12
1.4. THIORHODANIN VÀ DẪN CHẤT...............................................................15
1.4.1. Công thức .....................................................................................................15

1.4.2. Tổng hợp thiorhodanin.................................................................................15
1.4.3. Tổng hợp dẫn chất 5-arylidenthiorhodanin.................................................15
1.5. MỘT SỐ DẪN CHẤT CỦA ACID SALICYLIC CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG
KHUẨN, KHÁNG NẤM ........................................................................................16


1.5.1. Các dẫn chất salicylanilid..............................................................................16
1.5.2. Các dẫn chất salicylamidothiazol..................................................................16
1.6. XÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT VÀ CẤU TRÚC ..........................................17
1.6.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy .......................................................................17
1.6.2. Định tính các nhóm chức bằng phương pháp hóa học ..................................17
1.6.3. Phương pháp sắc ký ......................................................................................17
1.6.4. Phương pháp quang phổ................................................................................18
1.7. XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHẤT TỔNG HP ................19
1.7.1. Xác định hoạt tính kháng khuẩn ...................................................................19
1.7.2. Xác định hoạt tính kháng nấm ......................................................................20
1.8. ỨNG DỤNG CỦA THIAZOLIDIN VÀ CÁC DẪN CHẤT ..........................20
1.8.1. Ứng dụng trong phân tích định tính và định lượng .......................................20
1.8.2. Ứng dụng trong phim ảnh ..............................................................................22
1.8.3. Ứng dụng trong y học ....................................................................................22
1.8.4. Các ứng dụng khác ........................................................................................28
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................29
2. 1. ĐỐI TƯNG NGHIÊN CỨU .......................................................................29
2. 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU ................................30
2.2.1. Các hóa chất cơ bản dùng trong nghiên cứu.................................................30
2.2.2. Dụng cụ và trang thiết bị ...............................................................................31
2. 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................32
2.3.1. Tổng hợp ........................................................................................................32
2.3.2. Xác định độ tinh khiết và cấu trúc ................................................................37
2.3.3. Khảo sát hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn ...........................................42

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................50
3.1. TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 3-SALICYLAMIDORHODANIN ...............50


3.1.1. Tổng hợp các dẫn chất ester methyl salicylat ..............................................50
3.1.2. Tổng hợp các dẫn chất salicyl hydrazid........................................................51
3.1.3. Tổng hợp các dẫn chất 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin ...........52
3.1.4. Tổng hợp dẫn chất 5-aryliden của các 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin....................................................................................................................58
3.2. TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 3-SALICYLAMIDOTHIAZOLIDIN-2,4DION ........................................................................................................................89
3.2.1. Tổng hợp 3-salicylamidothiazolidin-2,4-dion ...............................................89
3.2.2. Tổng hợp 5-aryliden-3-salicylamidothiazolidin-2,4-dion.............................89
3.2.3.Kết quả............................................................................................................90
3.3.

TỔNG

HP

CÁC

DẪN

CHẤT

CỦA

3-SALICYLAMIDO-

THIORHODANIN ...................................................................................................93
3.3.1.Tiến hành ........................................................................................................94

3.3.2.Kết quả............................................................................................................94
3.4. KẾT QUẢ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG VI NẤM VÀ KHÁNG VI KHUẨN
..................................................................................................................................98
3.4.1. Định tính khả năng kháng khuẩn và kháng nấm ..........................................98
3.4.2. MIC của các sản phẩm có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm ................101
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ....................................................................................103
4.1. TỔNG HP .....................................................................................................103
4.1.1. Tổng hợp các hợp chất 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin .........104
4.1.2. Tổng hợp các dẫn chất 5-aryliden của các 3-(5-halogeno /
nitrosalicylamido)rhodanin....................................................................................111
4.1.3. Tổng hợp các dẫn chất 3-salicylamidothiazolidin-2,4-dion. ......................113
4.1.4. Tổng hợp các dẫn chất 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)-4-mercaptothiazol-2(3H)thion..................................................................................................115


4.2. XÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT...................................................................... 117
4.3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC ................................................................................118
4.3.1. Cấu trúc các dẫn chất 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin...........118
4.3.2. Cấu trúc của các dẫn chất 5-aryliden-3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin..................................................................................................................123
4.3.3. Cấu trúc các dẫn chất 3-salicylamidothiazolidin-2,4-dion ..........................129
4.3.4. Cấu trúc các dẫn chất 5-aryliden-3-salicylamidothiazolidin-2,4-dion .......133
4.3.5. Cấu trúc các dẫn chất 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)thiorhodanin.....135
4.4. KHẢO SÁT KHẢ NĂNG KHÁNG NẤM VÀ KHÁNG KHUẨN ...............139
4.4.1. Xác định MIC của các sản phẩm tổng hợp................................................ 139
4.4.2. Đánh giá khả năng kháng vi khuẩn và vi nấm ..........................................141
KẾT LUẬN ............................................................................................................145
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................146
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
PHỤ LỤC



LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất
kỳ công trình nào khác.

TP.HCM, ngày 26 tháng 2 năm 2013
Nghiên cứu sinh

Phạm Thị Tố Liên


CÁC TỪ VIẾT TẮT

CFTR

cystic fibrosis transmembrane

protein CFRT

protein

conductance regulator protein

CFU

colony-forming unit

đơn vị khuẩn lạc


DMF

dimethylformamide

dimethylformamid

DMSO

dimethylsulfoxide

dimethylsulfoxid

ESI

electrospray ionization

ion hóa bằng cách phun ion

HCV

Hepatitis C virus

Virus viêm gan C

HIV

Human immunodeficiency virus

Virus gây suy giảm hệ miễn

dịch trên người

HPLC

high performance liquid

sắc ký lỏng hiệu năng cao

chromatography
IR

infrared

hồng ngoại

MHA

Mueller – Hinton Agar

môi trường thạch MuellerHinton

MIC

minimum inhibitory concentration

nồng độ ức chế tối thiểu

MRSA

meticillin-resistant Staphylococcus


Staphylococcus aureus kháng

aureus

meticillin

MS

mass spectrometry

khối phổ

MWI

microwave irradiation

kích thích bằng vi sóng

NB

Nutrient Broth

môi trường Broth

13

13

phổ cộng hưởng từ carbon 13


1

proton nucleus magnetic resonance

C- NMR

H- NMR

C nucleus magnetic resonance

phoå cộng hưởng từ proton


PDAB

paradimethylaminobenzaldehyde

paradimethylaminobenzaldehyd

PDE4

enzyme phosphodiesterase 4

PDE-4 enzym

PRL-3

the phosphatase of regenerating


Protein PRL

liver – 3 protein
SAB

Sabouraud dextrose agar

SKLM

môi trường thạch Saboroud
sắc ký lớp mỏng

TBAB

tetrabutylamoni bromide

tetrabutylamoni bromid

TSA

Trypticase soy agar

môi trường thạch Trypticase soy

TSB

Tryptic Soy Broth

môi trường Tryptic Soy Broth


UV

ultra violet

tử ngoại

WHO

World Health Organization

Tổ chức Y Tế thế giới


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT Tên bảng

Trang

1

Bảng 2.1: Các nguyên liệu dùng trong nghiên cứu . . . . . . . . . . . . .

2

Bảng 2.2 : Đỉnh đặc trưng trong phổ IR của các dẫn chất
thiazolidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

41


Bảng 2.3: Dịch chuyển hóa học của các proton thuộc dẫn chất
thiazolidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

30

42

Baûng 2.4: Dịch chuyển hóa học của các carbon thuộc dẫn chaát
thiazolidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

42

5

Bảng 3.1: Tính chất các dẫn chất của methyl salicylat . . . . . . . . .

51

6

Bảng 3.2: Tính chất các dẫn chất của salicylhydrazid . . . . . . . . . .

52

7

Bảng 3.3: Tính chất các dẫn chất 3-salicylamidorhodanin . . . . . . .


54

8

Bảng 3.4: Phổ IR của các dẫn chất 3-salicylamidorhodanin . . . . . .

54

9

Bảng 3.5: Phổ 1H-NMR của các dẫn chất

3-salicylamido-

rhodanin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10

Bảng 3.6: Phổ

13

C-NMR của các dẫn chất 3-salicylamido-

rhodanin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11

Bảng 3.7: Phổ

55

56

DEPT-135 của các dẫn xuaát 3-salicylamido-

rhodanin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

57

12

Bảng 3.8: Phổ MS của các dẫn chất 3-salicylamidorhodanin

57

13

Bảng 3.9: Kết quả định tính khả năng kháng khuẩn và kháng
nấm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

14

99

Bảng 3.10: MIC của các dẫn chất có tác dụng kháng khuẩn,
kháng nấm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

101


DANH MỤC CÁC HÌNH

STT

Tên hình

Trang

1

Hình 2.1: Sắc ký đồ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

41

2

Hình 2.2: Vòng vô khuẩn trên đóa cấy vi khưẩn . . . . . . . . . . . . . .

45

3

Hình 2.3: Sơ đồ thử MIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

48

4

Hình 4.1: Phổ IR của 3-(5-clorosalicylamido)rhodanin (4) . . . . .

119


5

Hình 4.2: Phổ 1H-NMR của 3-(5-iodosalicylamido)rhodanin (6)

120

6

Hình 4.3: Phổ 13C-NMR của 3-(5-iodosalicylamido)rhodanin (6)

121

7

Hình 4.4: Phổ DEPT của 3-(5-iodosalicylamido)rhodanin (6) . . .

122

8

Hình 4.5: Phổ 1H-NMR của 5-(3,4,5-trimethoxybenzaldehyd)- 3(5-bromosalicylamido)rhodanin (5d) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9

Hình 4.6: Phổ 1H-NMR của 5-(4-N,N-dimethylaminobenzyliden)-3-(5-bromosalicylamido)rhodanin (5e) . . . . . . . . . .

10

126


Hình 4.7: Phổ 13C-NMR của 5-(4-N,N-dimethylaminobenzyliden) - 3-(5-bromosalicylamido)rhodanin (5e) . . . . . . . . .

11

125

127

Hình 4.8: Phổ DEPT của 5-(4-N,N-dimethylaminobenzyliden)-3-(5-bromosalicylamido) rhodanin (5e) . . . . . . . . . .

128

12

Hình 4.9: Phổ 1H-NMR của 3-salicylamidorhodanin (3) . . . . . . .

130

13

Hình 4.10: Phổ 1H-NMR của 3-salicylamidothiazolidin-2,4-dion

14

(8) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

131

Hình 4.11: Phổ 13C-NMR cuûa 3-salicylamidorhodanin (3) . . . . .


132


15

Hình 4.12 : Phổ

13

C-NMR của 3-salicylamidothiazolidin-2,4-

dion (8) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
16

Hình 4.13: Phổ 1H-NMR của 3-salicylamido-4-mercaptothiazol2(3H)-thion (9) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

17

136

Hình 4.14: Phổ 13C-NMR của 3-salicylamido-4-mercaptothiazol-2(3H)-thion (9) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

18

133

137

Hình 4.15: Phổ DEPT của 3-salicylamido-4-mercaptothiazol2(3H)-thion (9) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


138


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
STT
1
2

Tên sơ đồ

Trang

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ quy trình tổng hợp các dẫn xuất 3salicylamidothiazolidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

32

Sơ đồ 4.1: Sơ đồ quy trình tổng hợp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

103



1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), các bệnh nhiễm khuẩn đang ngày một gia
tăng, ảnh hưởng mạnh đến tình trạng sức khỏe của nhân loại [104]. Tại Việt Nam
do khí hậu nóng, ẩm cùng với tình trạng vệ sinh môi trường kém là điều kiện
thuận lợi cho sự gia tăng của các bệnh nhiễm khuẩn. Bên cạnh đó thói quen tự kê
toa cùng với việc sử dụng kháng sinh bừa bãi, sai mục đích, sai nguyên tắc đã

tạo ra các chủng vi khuẩn kháng thuốc ngày càng nhiều [9], [19], [21], [28],
[104]. Tình trạng vi khuẩn đề kháng thuốc kháng sinh đang là thách thức lớn cho
ngành y dược trong việc bảo vệ sức khỏe của người dân.
Bên cạnh việc chấn chỉnh tình trạng sử dụng kháng sinh tràn lan, cũng cần phát
triển thêm nhiều loại kháng sinh mới để đảm bảo công tác điều trị. Xu hướng
công nghệ sản xuất dược phẩm hiện nay tập trung phát triển các kháng sinh tổng
hợp do việc đầu tư ít tốn kém, có thể tổng hợp số lượng lớn và nhanh chóng hơn
việc điều chế các kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên.
Qua nhiều nghiên cứu trên thế giới, nhân thiazolidin thể hiện nhiều tác dụng sinh
học đáng chú ý là nhiều dẫn chất từ nhân này cho tính kháng vi sinh vật cao [27],
[36], [40]. Mặt khác, acid salicylic và các dẫn chất cũng được biết đến như nhóm
chất có nhiều ứng dụng trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn, nhiễm nấm
[2], [3], [13], [14], [16], [17]. Trong những nghiên cứu sơ bộ của chúng tôi đã cho
thấy nếu kết hợp nhóm dẫn chất của acid salicylic với nhân thiazolidin có thể cho
những chất mới có tác dụng kháng vi khuẩn tốt, một số chất có hoạt tính vừa
kháng vi khuẩn, vừa kháng vi nấm khá mạnh [15]. Chính vì những lý do trên với
mong muốn nghiên cứu các dẫn chất salicylamidothiazolidin một cách có hệ
thống chúng tôi

đã chọn đề tài :"TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT

3–

SALICYLAMIDOTHIAZOLIDIN VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN,
KHÁNG NẤM". Với mục tiêu tạo ra dòng các chất mới là nhóm dẫn chất theá


2

trên nhân thiazolidin của 3-salicylamidothiazolidin cùng các biến đổi tại vị trí số

2, số 4, số 5 và chọn lọc các dẫn chất có hoạt tính kháng vi khuẩn và vi nấm tốt,
có thể sử dụng để điều trị bệnh nhiễm khuẩn, nhiễm nấm thay thế dần các thuốc
đã bị đề kháng cao.
Để thực hiện mục tiêu trên việc nghiên cứu được tiến hành theo các mục tiêu cụ
thể sau:
-

Tổng hợp các dẫn chất 3- salicylamidothiazolidin, tạo các dẫn chất thế
trên nhân thiazolidin của 3-salicylamidothiazolidin.

-

Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được dựa vào các phương pháp
quang phổ tử ngoại – khả kiến; quang phổ hồng ngoại; phổ cộng hưởng
từ hạt nhân và khối phổ.

-

Khảo sát tác dụng kháng vi khuẩn và kháng vi nấm của các chất tổng
hợp.


3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. THIAZOLIDIN
Thiazolidin là một dị vòng năm cạnh có chứa dị tố lưu huỳnh (S) ở vị trí số 1 và
dị tố nitơ (N) ở vị trí số 2 (1,2-thiazolidin) hoặc vị trí số 3 (1,3-thiazolidin)

1,2-thiazolidin


1,3-thiazolidin

Trong đó 1,3-thiazolidin có mặt trong nhiều loại thuốc như các kháng sinh nhóm
penicillin, một số thuốc hạ đường huyết, hạ lipid huyết…. Một trong những dẫn
chất của 1,3-thiazolidin là 2-thioxothiazolidin-4-on hay còn được gọi là rhodanin
có nhiều hoạt tính đáng chú ý [35].
1.2. RHODANIN VÀ DẪN CHẤT
Rhodanin là dẫn chất của thiazolidin với nhóm chức thiocarbonyl (-C=S) ở vị trí
số 2 và carbonyl (–C=O) ở vị trí 4 [34].
1.2.1. Công thức cấu tạo [35]

1.2.2. Tổng hợp
Việc tổng hợp rhodanin thường thực hiện thông qua việc đóng vòng các hợp chất
mạch thẳng. Trong hầu hết các quá trình, sự đóng vòng thường được thực hiện từ
các ester, muối hoặc các dẫn chất thế của acid mạch thẳng. Sự đóng vòng xảy ra
giữa nhóm carboxyl và H gắn với N trong công thức.


4

1.2.2.1. Phản ứng giữa các acid α-halogeno / α-hydroxy mạch thẳng với
dithiocarbamat
Các acid mạch thẳng có nhóm thế halogen hoặc hydroxy ở carbon α có thể tham
gia phản ứng với dithiocarbamat để cho ra rhodanin [34], [36], [37], [61].
Dithiocarbamat thường được tạo thành bằng cách cho amin bậc I phản ứng với
carbon disulfid trong môi trường base (NH4OH). Dithiocarbamat mới tạo thành
phản ứng với muối của acid α-halogeno hoặc α-hydroxy, cuối cùng là đóng vòng
sản phẩm vừa thu được trong acid để tạo thành rhodanin.


Để thu được rhodanin phản ứng cần được đun hồi lưu ở 80 –90 oC.
1.2.2.2. Phản ứng của các acid α-mecapto mạch thẳng với isothiocyanat
Acid α-mercapto mạch thẳng có thể tạo các dẫn chất rhodanin khi phản ứng với
các isothiocyanat [36], [37].

1.2.2.3. Phản ứng của di(α-carboxyalkyl) trithiocarbonat với các amin bậc 1
Amin bậc 1 sẽ tấn công vào carbon trong nhóm thion của dicarboxymethyl
trithiocarbonat đồng thời với việc tách loại anion của acid mercaptoacetic và tiếp
theo là quá trình đóng vòng để cho ra các dẫn chất thế của rhodanin [36].


5

Phương pháp này ít được sử dụng hơn so với phương pháp dithiocarbamat.
1.2.3. Tính chất hóa học
Rhodanin và các dẫn chất có thể tham gia nhiều phản ứng khác nhau.
1.2.3.1. Phản ứng ở vị trí số 5
Trong môi trường kiềm carbon methylen ở vị trí 5 của vòng 1,3-thiazolidin có
tính ái nhân cao có thể phản ứng với các tác nhân ái điện tử. Phản ứng xảy ra
trong môi trường kiềm do đây là môi trường tạo ra dạng anion của rhodanin và
làm tăng tính ái nhân lên. Tuy nhiên việc tăng tính ái nhân không chỉ phụ thuộc
vào hiệu ứng hút điện tử của nhóm carbonyl kế cận mà còn do sự hiện diện của
các nhóm hút điện tử khác trên carbon ở vị trí 2. Nhóm 2-thion có tác dụng rút
điện tử mạnh hơn nhóm carbonyl, do đó rhodanin dễ tham gia phản ứng cộng hợp
ái nhân hơn các dẫn chất khác của thiazolidin [20], [25], [36].
Sự ngưng tụ aldol với aldehyd hoặc ceton
Carbon methylen có hydro linh động (ở vị trí 5) rất dễ ngưng tụ với carbonyl của
các aldehyd hoặc ceton (với aldehyd phản ứng xảy ra dễ hơn ceton). Phản ứng
ngưng tụ xảy ra khá dễ dàng tạo sản phẩm thế 5-alkylidenrhodanin hoặc 5arylidenrhodanin [35], [100].


Cơ chế phản ứng như sau


6

δ

δ

Trong phản ứng ngưng tụ, các aldehyd thơm hoặc dị vòng tham gia phản ứng dễ
hơn và cho hiệu suất cao hơn so với aldehyd thẳng hoặc ceton. Nếu rhodanin có
nhóm thế ở vị trí số 3 phản ứng có thể cần sự gia nhiệt để tăng hiệu suất [24],
[31], [34], [36], [37], [39], [53], [79].
Để thúc đẩy phản ứng ngưng tụ có thể dùng một số tác nhân xúc tác như:
Acid sulfuric, NH4OH/NH4Cl, NaOH/ethanol, natri ethoxid/ethanol, diethylamin/
acid acetic băng, đôi khi dùng chất xúc tác là các base dạng rắn như KFAlO3/methanol … [36], [43], [71], [96], [101].
Đa số trường hợp phản ứng cần thực hiện trong các dung môi hữu cơ như acid
acetic, toluen, ethanol do các hợp chất này thường khó tan trong nước. Trong
những thập niên gần đây việc thay thế dung môi hữu cơ trong những phản ứng
tổng hợp hữu cơ bằng dung môi nước được quan tâm nhiều do hạn chế được việc
đưa quá nhiều các dung môi hữu cơ vừa đắt tiền vừa có độc tính cao vào phản
ứng làm việc tinh khiết hóa sản phẩm thường khó khăn hơn, giá thành sản phẩm
cao hơn khi dùng nước làm dung môi. Tuy nhiên để phản ứng trong môi trường
nước xảy ra tốt với hiệu suất cao, người ta đã tìm những chất hoạt động bề mặt
thích hợp để phân tán tốt các thành phần phản ứng vào dung môi [25].


7

Năm 2006, Luo Jinju và các cộng sự đã tổng hợp thành công 9 dẫn chất 5arylidenrhodanin bằng cách ngưng tụ rhodanin với các aldehyd thơm trong dung

môi nước với sự xúc tác của K2CO3 và Tween 80 là chất hoạt động bề mặt, phản
ứng xảy ra ở nhiệt độ phòng, hiệu suất các phản ứng trong khoảng 60% - 95%
[73].

Năm 2008, Kai Gong và cộng sự cũng công bố nghiên cứu tổng hợp thành công
13 hợp chất 5-arylidenrhodanin với chất xúc tác là 1-butyl-3-methylimidazol
hydroxy trong dung môi là nước, phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng, hiệu suất
thu được trong khoảng 81% - 98% [52].
Cùng với mục đích hạn chế việc dùng dung môi hữu cơ để hạ giá thành sản phẩm
cũng như góp phần bảo vệ môi trường, trong thập niên gần đây các nhà khoa học
nghiên cứu việc dùng vi sóng để kích thích phản ứng và thu được nhiều thành
công đáng khích lệ. Với phản ứng ngưng tụ giữa aldehyd và rhodanin việc kích
thích phản ứng bằng vi sóng cho kết quả khá tốt.
Jian-Fen Zhou và cộng sự năm 2006 đã tổng hợp được 12 dẫn chất 5-arylidenrhodanin trong môi trường nước với chất xúc tác là tetrabutylamoni bromid
(TBAB), dung môi là nước kích thích bằng vi sóng 195W, phản ứng xảy ra trong
thời gian 8 – 10 phút với hiệu suất từ 71% - 96%. Hiệu suất phản ứng cao hơn khi
thực hiện phản ứng trong natri acetat/acid acetic đun hồi lưu 4 – 6 giờ [105],
[106].


8

Với cùng điều kiện dùng vi sóng kích thích phản ứng, việc thực hiện phản ứng
ngưng tụ với sự xúc tác của LiBr, NaCl hoặc bisthmus triclorid cũng thu được các
5-arylidenrhodanin với hiệu suất cao. Một số nghiên cứu khác cũng chứng tỏ rằng
việc dùng vi sóng kích thích phản ứng ngưng tụ giữa các dẫn chất thiazolidin với
các aldehyd hoặc ceton thường cho hiệu suất cao, thời gian phản ứng ngắn và đây
được xem là phương pháp thân thiện với môi trường [22], [30], [38], [42], [71].
Dẫn chất 5-aryliden rhodanin cho hấp thu UV [92].
Phản ứng với acid nitrơ và các hợp chất nitroso

Khi xử lý rhodanin với HNO2 sẽ thu được sản phẩm là 5-oximinorhodanin.

Các dẫn chất nitroso thơm như p-nitrosodimethylanilin hoặc các nitrosonaphtol có
thể được xem như các hợp chất carbonyl nên tham gia phản ứng với rhodanin và
các dẫn chất thế ở vị trí số 3 của rhodanin, tạo ra các dẫn chất 5–aryliminorhodanin. Trong nhiều trường hợp, phản ứng có thể xảy ra trong môi trường
anhydrid acetic nóng [36].

Phản ứng với diphenylformamidin
Diphenylformamidin phản ứng với rhodanin tạo thành các dẫn chất
5-anilinomethylenrhodanin hoặc 5-acetanilinomethylenrhodanin. Phản ứng xảy ra
do diphenylformamidin có mang carbon ái điện tử dễ dàng tham gia phản ứng với
carbon ái nhân ở vị trí số 5 của rhodanin [36].


9

Phản ứng với ortho ester
Rhodanin và các dẫn chất thế 3-aminorhodanin có thể ngưng tụ với các dẫn chất
ortho ester như methyl hoặc ethyl của orthoformat, orthoethylat hoặc
orthopropionat trong anhydrid acetic, hiệu suất phản ứng trong khoảng 22-97,5%
tùy thuộc vào tính ái nhân của carbon methylen trên nhân rhodanin và phụ thuộc
vào kích thước nhóm thế của ortho ester [35], [36].

1.2.3.2. Phản ứng ở vị trí số 2
Vị trí số 2 của rhodanin có chứa nhóm thion (-C=S). Khi alkyl hóa nhóm thion
bằng acid monocloracetic hoặc dimethylsulfat sẽ tạo thành dẫn chất mercapto,
sau đó có thể thủy phân tạo thành dẫn chất thiazolidin-2,4-dion [41].

H2O2 cũng có thể chuyển nhóm thion của rhodanin thành nhóm carbonyl, đây là
một phương pháp có thể ứng dụng để tổng hợp thiazolidin-2,4-dion. Nếu dùng

quá nhiều H2O2 thì phản ứng oxy hóa sẽ tiếp tục đến sản phẩm cuối cùng là ion
sulfat [36].


10

Ngoài H2O2, acid nitric, brom… cũng có thể chuyển nhóm –C=S thành nhóm
–C=O.
Mặt khác, C ở vị trí số 2 có thể tham gia phản ứng thế ái nhân với nhiều dẫn chất
amin để tạo thành 2-iminorhodanin [36], [87].

Nhóm -C=S ở vị trí số 2 của rhodanin có thể tham gia các phản ứng tạo thành
những dẫn chất oxim, phenylhydrazon, semicarbazon, thiosemicarbazon… trong
số này có nhiều chất có hoạt tính sinh học cao.
1.2.3.3. Phản ứng ở vị trí số 4
Nhóm carbonyl ở vị trí số 4 có hoạt tính với chất ái nhân yếu do hiệu ứng +C của
nguyên tử N ở nhóm amid. Để tăng hoạt tính thế trên vị trí –C=O, người ta
thường chuyển sang dạng –C=S, điều này cũng làm tăng mạnh khả năng phản
ứng ái nhân của C. Có nhiều cách chuyển từ nhóm –C=O sang nhóm –C=S,
thường nhất là cho rhodanin phản ứng với P2S5 [36], [41], [54].

Thiorhodanin dễ phản ứng với các hợp chất amin để tạo thành các hợp chất
4-iminorhodanin. Tham gia vào các phản ứng này là các amin bậc 1 hoặc bậc 2
và các dẫn chất hydroxylamin, hydrazin, phenylhydrazin, hoặc semicarbazid,
thiosemicarbazid [36], [37].


11

Các thiorhodanin cũng có thể cho phản ứng ngưng tụ với các tác nhân ái điện tử

tương tự rhodanin tạo ra nhiều dẫn chất có hoạt tính sinh học tốt [54], [99].
1.2.4.

Dẫn chất 3-aminorhodanin

1.2.4.1. Công thức

1.2.4.2. Các phương pháp tổng hợp 3-aminorhodanin
3-aminorhodanin và dẫn chất được điều chế theo nhiều phương pháp.
Phương pháp dithiocarbamat
(Xem 1.2.2.1).
Phương pháp trithiocarbodiglycolic
Hydrazin phản ứng với acid trithiocarbodiglycolic [36].

1.2.4.3. Tính chất
Giống như rhodanin, các dẫn chất 3-aminorhodanin có thể tham gia nhiều phản
ứng hóa học ở các vị trí số 2, 4 và 5 như rhodanin – đặc biệt là phản ứng ngưng
tụ với các aldehyd và ceton ở vị trí số 5 [24], [61], [76], [101].
Do có hiện tượng liên hợp trong nhân rhodanin, N ở vị trí 3 mang điện tích
dương ảnh hưởng đến cặp điện tử của nhóm NH2 , vì thế NH2 thường có tính
kiềm yếu, trong môi trường HCl nó vẫn tồn tại dưới dạng base chứ không tạo
muối. Điều này giải thích cho khả năng phản ứng kém của nhóm 3-amino. Về lý
thuyết có thể tiến hành tạo amid trực tiếp với 3-aminorhodanin nhưng phản ứng
rất khó xảy ra và hiệu suất thấp. Việc tổng hợp các dẫn chất 3-aminorhodanin
thường theo cách đóng vòng các hợp chất mạch thẳng tương öùng [36], [43].