BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

THỬ NGHIỆM CAN THIỆP
CỦA DƯỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO
VIỆC SỬ DỤNG VANCOMYCIN
NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ VÀ AN
TOÀN TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH
VIỆN BẠCH MAI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

THỬ NGHIỆM CAN THIỆP
CỦA DƯỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO
VIỆC SỬ DỤNG VANCOMYCIN
NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ VÀ AN
TOÀN TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH
VIỆN BẠCH MAI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ :
Người hướng dẫn khoa học:

HÀ NỘI


LỜI CAM ÐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số
liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi
bất kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ cơng trình nào khác.
Hà Nội, ngày 14 tháng 04 năm
TÁC GIẢ LUẬN ÁN


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, từ tận đáy lịng mình, nghiên cứu sinh bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc
tới GS.TS. Hoàng Kim Huyền, người Thầy đã định hướng khoa học, chỉ dẫn về học
thuật .Người đã đồng hành, chia sẻ khó khăn và động viên nghiên cứu sinh trong
suốt quá trình thực hiện luận án.
Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo
đức, phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Vi sinh, khoa Hoá Sinh, Khoa Hồi sức tích
cực, khoa Truyền Nhiễm, Viện Tim Mạch, khoa Thần Kinh và một số khoa lâm
sàng khác - Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh thực hiện được
nghiên cứu.
Xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và Bộ
môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ về chuyên môn để
nghiên cứu sinh hồn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Dược, đã tạo điều

kiện để nghiên cứu sinh được đi học. Cảm ơn DSCKII. Nguyễn Thị Hồng Thuỷ
trưởng khoa Dược bệnh viện Bạch Mai đã động viên và hỗ trợ nghiên cứu sinh
trong quá trình thực hiện luận án tại bệnh viện.
Xin đặc biệt cảm ơn TS. Nguyễn Thị Liên Hương, TS. Nguyễn Hoàng Anh,
TS. Phạm Thúy Vân, Ths. Trịnh Trung Hiếu đã có những chỉ dẫn về học thuật giúp
nghiên cứu sinh trong quá trình nghiên cứu.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn các nhà khoa học, tác giả của các
cơng trình nghiên cứu đã được trích dẫn trong luận án, các đồng nghiệp đã chia sẻ
công việc, hợp tác và giúp đỡ để nghiên cứu sinh hoàn thành nhiệm vụ trong thời
gian học tập và nghiên cứu.
Và cuối cùng nghiên cứu sinh xin cảm ơn tới gia đình, cha, mẹ, chồng, các
con và những người bạn đã động viên, chia sẻ giúp nghiên cứu sinh có thêm nghị
lực và niềm tin để hồn thành luận án.
Hà Nội, ngày 14 tháng 04 năm
TÁC GIẢ


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................ 1
ChƯơng 1. TỔNG QUAN......................................................................................... 3
1.1................................................................................................................................ T
ỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN............................................................................ 3
1.1.1.................................................................................................................. Cấ
u trúc hoá học........................................................................................... 3
1.1.2. Đặc tính dược động học.......................................................................... 3
1.1.3. Đặc tính dược lực học............................................................................. 7
1.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC
(PK/PD) CỦA VANCOMYCIN................................................................................ 12
1.2.1. Chỉ số PK/PD của vancomycin............................................................... 12
1.2.2. Khả năng đạt chỉ số PK/PD mục tiêu với các chế độ liều tại MIC xác

định và theo phân bố MIC................................................................................ 14
1.2.3. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát điều trị vancomycin..................16
1.2.4. Nghiên cứu tại Việt Nam về giám sát nồng độ vancomycin................... 17
1.3. VAI TRÒ CỦA HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG TRONG VIỆC ĐẢM
BẢO SỬ DỤNG VANCOMYCIN HỢP LÝ – AN TOÀN....................................... 19
1.3.1. Nhiệm vụ của dược sỹ lâm sàng............................................................. 19
1.3.2. Sự cần thiết cần phải có các can thiệp dược lâm sàng liên quan đến
việc sử dụng vancomycin................................................................................. 20
1.3.3. Lĩnh vực dược lâm sàng đã can thiệp...................................................... 24
1.3.4. Hiệu quả của can thiệp............................................................................ 26
1.3.5. Hạn chế của can thiệp............................................................................. 27


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................30
2.1. GIỚI THIỆU NGHIÊN CỨU............................................................................ 30
2.2. ĐỐI TU ỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................31
2.2.1. Đối tu ợng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1...........31
2.2.2. Đối tu ợng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2...........38
2.3. PHU O NG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIẸ U................................................................ 45
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................. 46
3.1. KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH
VIỆN BẠCH MAI..................................................................................................... 46
3.1.1. Kết quả khảo sát tình hình sử dụng vancomycin..................................... 46
3.1.2. Khảo sát giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch
Mai

55

3.1.3. Khảo sát nồng độ đáy và đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC0-24/MIC
của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai

...55
3.2. CAN THIỆP CỦA DƯỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG
VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI.................................................... 60
3.2.1. Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai.......60
3.2.2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng
vancomycin theo qui trình đã được phê duyệt.................................................. 66
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN......................................................................................... 80
4.1. VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN, GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ
ĐÁY, KHẢ NĂNG ĐẠT AUC/MIC MỤC TIÊU TRƯỚC KHI BAN HÀNH
HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN............................................................ 80
4.1.1. Đối tượng sử dụng vancomycin và chỉ định vancomycin trong điều trị
các bệnh nhiễm khuẩn...................................................................................... 80


4.1.2. Về chế độ liều vancomycin..................................................................... 82


4.1.3. Về độ nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin và phân bố giá trị MIC
của vancomycin với tụ cầu vàng....................................................................... 84
4.1.4. Về khả năng đạt chỉ số AUC0-24/MIC mục tiêu và giá trị nồng độ đáy
của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai
...87
4.1.5. Về cách sử dụng, tác dụng không mong muốn của vancomycin và
giám sát chức năng thận.................................................................................... 91
4.2. VỀ KẾT QUẢ XÂY DỰNG HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN
VÀ QUI TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ VANCOMCYIN TRONG MÁU..........94
4.2.1. Chỉ định vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn................................... 94
4.2.2. Về xây dựng đích nồng độ...................................................................... 95
4.2.3. Lựa chọn chế độ liều............................................................................... 96
4.2.4. Xây dựng cách sử dụng vancomycin...................................................... 97

4.2.5. Xây dựng qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu.................98
4.3. VỀ KẾT QUẢ CAN THIỆP CỦA DƯỢC SỸ LÂM SÀNG VÀ TÌNH
HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN KHI CÓ CAN THIỆP THEO HƯỚNG
DẪN SỬ DỤNG ĐƯỢC PHÊ DUYỆT.................................................................... 100
4.3.1. Mục đích can thiệp.................................................................................. 100
4.3.2. Kết quả can thiệp.................................................................................... 100
4.4. VỀ KẾT QUẢ SỬ DỤNG VANCOMYCIN PHÙ HỢP TRƯỚC VÀ KHI CÓ
CAN THIỆP DƯỢC SỸ LÂM SÀNG...................................................................... 107
4.4.1.

Đặc điểm chung bệnh nhân trước và khi can thiệp.................................107
4.4.2. Liều dùng vancomycin ban đầu phù hợp trước và khi có can thiệp
dược sỹ lâm sàng.............................................................................................. 108
4.4.3. Cách dùng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp dược sỹ lâm
sàng 109


4.4.4. Nồng độ đáy vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp dược sỹ
lâm sàng............................................................................................................ 109
4.5. MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU....................................................... 110
4.5.1. Một số hạn chế của nghiên cứu khảo sát việc sử dụng vancomycin
trước khi ban hành hướng dẫn sử dụng............................................................. 110
4.5.2. Hạn chế của nghiên cứu can thiệp........................................................... 111
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ................................................................................... 112
CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI


DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ADR
AKIN

ASHP
AUC0-24

Adverse Drug Reaction (Phản ứng có hại của thuốc)
Acute Kidney Injury Network
(Mạng lưới nghiên cứu tổn thương thận cấp)
American Society of Health-System Pharmacists (Hội dược sĩ
Mỹ)
Area under the curve 24h (Diện tích dưới đường cong trong
24h)

BN

Bệnh nhân

BYT

Bộ Y tế

BVBM

Bệnh viện Bạch Mai

CDC

Centers for Disease Control
(Trung tâm kiểm sốt và phịng ngừa bệnh tật)
Đơn vị tạo khuẩn lạc (Colony Forming Unit )

Clcr

CLSI

Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin)
Clinical and Laboratory Standards Institute
(Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa kì)

Cpeak

Peak concentration (Nồng độ đỉnh)

Ctrough

Trough concentration (Nồng độ đáy)
Tỉ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative Fraction of Response)

DLS

Dược lâm sàng

DSLS

Dược sĩ lâm sàng
Uỷ ban về thử nghiệm độ nhạy cảm châu Âu

EUCAST

(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing)



FDA
GISA
HICPAC
HDSD
HIV

Food and Drug Administration
(Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mĩ)
Glycopeptide Intermediate Resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng kháng trung gian glycopeptid)
Hospital infection control practices advisory committee
(Ủy ban kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện)
Hướng dẫn sử dụng
Human immunodeficiency virus
(Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người)
heterogeneous Vancomycin-Intermediate Staphylococcus

hVISA

aureus
(Tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin)
heterogeneous Glycopeptide Intermediate Resistant

hGISA

Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị
chủng với glycopeptid)

HSTC


Hồi sức tích cực

ICU

Intensive care unit (Khoa Hồi sức tích cực)

IDSA

Infectionous diseases society of America
(Hiệp hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ)

KSĐ

Kháng sinh đồ

MIC

Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)

MLCT

Mức lọc cầu thận

MRSA
MSSA
NA

Methicilin resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng kháng methicillin)
Methicilin sensitive Staphylococcus aureus

(Tụ cầu vàng nhạy với methicillin)
None available (Khơng có thơng tin)


NATDMC

North American Therapeutic Drug Monitoring Consensus
(Đồng thuận về giám sát nồng độ thuốc điều trị của Bắc Mỹ)
Dược lực học (Pharmacodynamics)
Dược động học (Pharmacokinetics)
Xác xuất đạt mục tiêu - Probability of target attainment

S.aureus
SIDP

Tụ cầu vàng
Hội dược sĩ các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ
(Society of Infectious Diseases Pharmacists)
Thời gian bán thải - Half – life

TDM

Therapeutic Drug Mornitoring (Giám sát điều trị)

TLTK

Tài liệu tham khảo
Thể tích phân bố (Volume of distribution)

VISA

VRSA
VRE
VSSA
MIC90
TPHCM
T>MIC

Vancomycin Intermediate Resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng giảm nhạy cảm vancomycin)
Vancomycin resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng kháng vancomycin)
Vancomycin resistant Enterococcus
(Liên cầu đường ruột kháng vancomycin)
Vancomycin susceptible Staphylococuss aureus
(Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin)
Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của 90% số chủng vi
khuẩn
Thành Phố Hồ Chí Minh
Thời gian nồng độ thuốc lớn hơn giá trị nồng độ ức chế tối
thiểu

Peak

Nồng độ đỉnh

CFR

Cumulative fraction of Respond (Tỉ lệ đáp ứng tích luỹ)



PTA

Probability of target Attainment (Xác xuất đạt mục tiêu)

VAN

Vancomycin

CrHT

Creatinin huyết tương


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. 1. Một số hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu hiện nay trên
thế giới..................................................................................................................... 18
Bảng 1.2. Một số nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin................................... 22
Bảng 1. 3. Một số nghiên cứu can thiệp của dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin
...................................................................................................................................25
Bảng 1. 4. Hiệu quả của can thiệp đến việc sử dụng vancomycin...........................27
[ơ

Bảng 3. 1. Một số đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu......................................... 46
Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân................................................. 47
Bảng 3.3. Vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu....................................... 48
Bảng 3.4. Chỉ định vancomycin trong mẫu nghiên cứu........................................... 50
Bảng 3.5. Chỉ định vancomycin sau khi có kết quả kháng sinh đồ..........................51
Bảng 3.6. Chế độ liều dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu.............................. 51
Bảng 3.7. Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin..................................... 53
Bảng 3.8. Tác dụng không mong muốn gặp trong mẫu nghiên cứu......................... 54

Bảng 3.9. Tỉ lệ bệnh nhân được giám sát sát creatinin trong máu............................ 54
Bảng 3.10. Phân bố giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện......55
Bảng 3.11. Phân bố giá trị nồng độ đáy................................................................... 56
Bảng 3.12. Giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng trong mẫu nghiên cứu....58
Bảng 3.13. Tỉ lệ % bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400................................. 58
Bảng 3.14. Số bệnh nhân đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo liều và độ thanh thải
creatinin................................................................................................................... 59
Bảng 3.15. Chỉ định của vancomycin trong các bệnh nhiễm khuẩn........................60
Bảng 3.16. Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo mơ phỏng Monte Carlo*.........61
Bảng 3.17. Đích nồng độ đáy với các chế độ liều từ các hướng dẫn........................ 63
Bảng 3.18. Phân bố Ctrough với chế độ liều 1g/12h từ mô phỏng Monte Carlo*.......64
Bảng 3.19. Lý do cần can thiệp dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin...............66
Bảng 3.20. Chi tiết các can thiệp cách sử dụng....................................................... 67


Bảng 3.21. Chi tiết các can thiệp giám sát nồng độ thuốc trong máu......................68
Bảng 3.22. Tỷ lệ chấp nhận can thiệp...................................................................... 69
Bảng 3.23. Chỉ định trong các bệnh nhiễm khuẩn................................................... 70
Bảng 3. 24. Liều dùng ban đầu sau khi can thiệp lần 1............................................ 71
Bảng 3. 25. Chế độ liều của các bệnh nhân sau khi can thiệp liều lần 2..................71
Bảng 3. 26. Cách sử dụng vancomycin.................................................................... 72
Bảng 3. 27. Nồng độ đáy vancomycin (μg/mL) theo liều khuyến cáo.....................73
Bảng 3. 28. Nồng độ đáy (μg/mL) sau khi hiệu chỉnh liều lần 2.............................73
Bảng 3. 29. Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị trước và khi có can thiệp...........76
Bảng 3. 30. Đặc điểm chung của bệnh nhân trước và khi có can thiệp....................76
Bảng 3. 31. Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu trước và khi có can thiệp......................77
Bảng 3. 32. Sử dụng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp......................78


DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

Hình 1. 1. Cấu trúc hóa học của vancomycin............................................................ 3
Hình 1. 2. Mơ hình dược động học của vancomycin................................................. 5
Hình 1. 3. Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của
vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA)............................. 13
Hình 2. 1. Sơ đồ nội dung nghiên cứu..................................................................... 30
Hình 2. 2. Tính AUC0-24 theo hình thang thẳng và hình thang cong........................36
Hình 2. 3. Sơ đồ chọn bệnh nhân can thiệp............................................................. 42
Hình 2. 4. Sơ đồ quá trình can thiệp dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin
...................................................................................................................................43
Hình 3. 1. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của tụ cầu vàng trong nghiên cứu............49
Hình 3. 2. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của Streptococcus spp............................49
Hình 3.3. Chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin..........................52
Hình 3.4. Nồng độ đáy của vancomycin trên 58 bệnh nhân nghiên cứu..................56
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn nồng độ đáy vancomycin theo liều dùng.......................57
Hình 3.6. Nồng độ đáy trên 45 bệnh nhân có cùng chế độ liều 1g/12h...................57
Hình 3. 7. Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo mơ phỏng Monte Carlo.............62
Hình 3. 8. Hiệu quả thông qua nồng độ đáy đạt yêu theo liều khuyến cáo..............74
Hình 3. 9. Hiệu quả thơng qua nồng độ đáy đạt yêu cầu sau hiệu chỉnh liều...........75


ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptid đã được dùng điều trị nhiễm
khuẩn nặng gây ra bởi vi khuẩn Gr (+) kháng kháng sinh nhóm β – lactam. Hiện
nay, vancomycin là thuốc lựa được lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhiễm khuẩn
do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin. Tuy
nhiên, ngay từ khi mới được đưa vào sử dụng, độc tính trên thính giác và thận của
vancomycin là một vấn đề được quan tâm hàng đầu [76].
Những năm qua, sử dụng vancomycin ngày càng phổ biến với sự gia tăng
nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn Gram (+) kháng β-lactam. Việc sử dụng
vancomycin rộng rãi là một trong những nguyên nhân dẫn đến phát triển các chủng

vi khuẩn kháng thuốc. Ở các nước Châu Âu, cầu khuẩn ruột đề kháng vancomycin
được ghi nhận với tỉ lệ khác nhau, dao động từ <1% đến >30% [38]. Ở Mỹ, cầu
khuẩn ruột đề kháng vancomycin lên tới 33% [14],[51]. Đối với tụ cầu vàng, sự
xuất hiện các chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin – Vancomycin
Intermediate Staphylococcus aureus (VISA), tụ cầu đề kháng trung gian dị chủng
với vancomycin- hetero Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus (hVISA)
đang là thách thức lớn cho các nhà lâm sàng. Tỉ lệ hVISA lưu hành tại Châu Á dao
động trong khoảng 2,1 đến 8,2% [106]. Tụ cầu vàng đề kháng vancomycin hiện nay
chưa cao, đang dừng ở mức báo cáo ca lâm sàng đơn lẻ [25]. Tuy nhiên, thất bại
trong điều trị có xu hướng gia tăng trên những bệnh nhân có MIC vancomycin với
vi khuẩn gây bệnh cao [107]. Như vậy, câu hỏi đặt ra cho các nhà lâm sàng là làm
sao quản lý sử dụng kháng sinh này để đảm bảo hiệu quả và tính an tồn lâu dài.
Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin, trong đó giám sát nồng độ đáy đã được
đồng thuận rộng rãi để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, hạn chế phát triển các chủng vi
khuẩn kháng thuốc và độc tính trên thận [75]. Trong lĩnh vực này, tại các nước trên
thế giới, hoạt động của Dược sĩ lâm sàng đã góp phần quan trọng vào việc sử dụng
vancomycin hợp lý, an toàn. Can thiệp của dược sỹ lâm sàng được thực hiện trên
các lĩnh vực liên quan đến sử dụng vancomycin trên người bệnh từ việc lựa chọn
thuốc, hiệu chỉnh liều đến giám sát nồng độ thuốc trong máu, đã làm tăng tỉ lệ sử
1


dụng thuốc phù hợp, đảm bảo nồng độ đáy đạt hiệu quả điều trị [30],[35],[43]. Ở
Việt Nam hiện nay, căn cứ trên thông tư số 31/2012 TT-BYT: Hướng dẫn triển khai
hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện, hoạt động của dược sỹ lâm sàng đã được
triển khai tại một số cơ sở khám, chữa bệnh [2]. Tại bệnh viện Bạch mai, hoạt động
dược lâm sàng đã được triển khai tại một số khoa và bước đầu đã ghi nhận được
những kết quả khả quan. Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Thử nghiệm can
thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu
quả và an toàn trong điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:

1. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai.
2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin
tại một số khoa lâm sàng.
Từ đó, đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao hiệu quả, an toàn trong việc
sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai.


ChƯơng 1. TỔNG QUAN
1.1.TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN
1.1.1.

ấu trúc hố học

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin [19]
Vancomycin là một glycopeptid ba vịng có phân tử lượng khoảng 1500
dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid. Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết
peptid nên vancomycin là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng rãi vào
khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [19].
1.1.2. Đặc tính dƯợc động học
1.1.2.1.

Hấp thu

Vancomycin hấp thu ít qua đường tiêu hóa (sinh khả dụng đường uống <
5%), tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định. Do vậy, thuốc thường được truyền
tĩnh mạch trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn tồn thân [19],[88].
1.1.2.2.

hân bố


Vancomycin có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, từ 10-50% tùy
theo từng đối tượng [88]. Vancomycin liên kết chủ yếu với albumin và IgA. Tỉ lệ
gắn protein tăng khi nồng độ IgA tăng. Do vậy, cần cân nhắc việc sử dụng
vancomycin trên các bệnh nhân có bệnh tăng IgA máu như bệnh đa u tuỷ xương thể
IgA [111].


Phân bố trong dịch cơ thể: nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong
hoạt dịch dịch cổ trướng, màng ngồi tim và màng phổi, trên bệnh nhân có chức
năng thận bình thường, trong dịch thẩm tách màng bụng sau khi truyền đơn liều
hoặc đa liều [76].
Phân bố vào mô:
+ Màng não: khi màng não không bị viêm, khả năng thấm của vancomycin
qua hàng rào máu não thấp. Khi màng não bị viêm, khả năng thấm của vancomycin
được cải thiện với nồng độ dao động từ 6 - 11μg/mL [98], nồng độ điều trị của
vancomycin có thể đạt được trong dịch não tuỷ thậm chí cả khi phối hợp với thuốc
chống viêm nhóm steroid [55].
+ Phổi: nồng độ vancomycin trong dịch lót phế nang bằng khoảng 50% nồng
độ trong huyết tương [68].
+Tim: nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong các mô tim (van tim,
cơ tim, tâm nhĩ, màng ngồi tim) với tỉ số nồng độ trong mơ/MIC90 (MIC90 của
S.aureus là 1μg/mL) dao động trong khoảng 6-20 [74].
1.1.2.3. Chuyển hố và thải trừ
Vancomycin hầu như khơng bị chuyển hóa trong cơ thể mà thải trừ dưới
dạng cịn hoạt tính. Vancomycin được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận ở dạng
khơng chuyển hóa nhờ q trình lọc ở cầu thận. Với người lớn có chức năng thận
bình thường, khoảng 80-90% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu trong vòng 24h.
Phần còn lại được thải trừ qua gan và mật. Do vancomycin được thải trừ gần như
hoàn toàn qua thận, nên việc hiệu chỉnh liều trên những đối tượng suy giảm chức
năng thận là rất cần thiết [88].



1.1.2.4. Mơ hình dược động học

Hình 1.2. Mơ hình dược động học của vancomycin [15]
Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ vancomycin huyết thanh có thể được
mơ tả theo mơ hình dược động học 2 hoặc 3 ngăn. Với những bệnh nhân có nồng độ
vancomycin huyết thanh theo mơ hình 2 ngăn, thuốc được phân bố theo 2 pha [15]:
- Pha alpha được gọi là pha phân bố: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm
nhanh do thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể. Pha kéo dài từ 30-60 phút
sau khi truyền.
- Pha beta được gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ. Ở pha
này, nồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng. Quá trình này
thay đổi rất nhiều, phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân.
Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh tn theo mơ hình
dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian pha alpha và pha beta, có nửa
đời từ 30-60 phút [15].
Mơ hình dược động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn rất khó áp dụng trên thực tế do
tính phức tạp về tốn học. Vì vậy, mơ hình dược động học 1 ngăn được sử dụng
rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân
bố kết thúc.


1.1.2.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin
+ Đối với trẻ sơ sinh và trẻ em: đối với trẻ sinh non (<32 tuần), lượng nước
trong cơ thể lớn hơn so với người lớn. Tuy nhiên, thể tích phân bố của vancomycin
khơng thay đổi như với kháng sinh nhóm aminoglycosid. Thận chưa phát triển hồn
chỉnh nên mức độ lọc cầu thận và thanh thải vancomycin giảm (15ml/phút). Độ
thanh thải của thuốc thấp hơn với cùng thể tích phân bố giống như người lớn nên t1/2
sẽ kéo dài hơn ( t1/2 =10 giờ). Trẻ sinh đủ tháng có thể tích phân bố giống như trẻ

sinh non, tuy nhiên độ thanh thải vancomycin cao gấp đôi so với trẻ sinh non
(30ml/phút). Thời gian bán thải t1/2 trên trẻ sinh đủ tháng khoảng 7 giờ. Khi trẻ được
3 tháng tuổi, thanh thải vancomycin tăng gần gấp đôi (50ml/phút) dẫn đến giảm thời
gian bán thải (t1/2 khoảng 4 giờ). Thanh thải vancomycin tiếp tục tăng trong vòng từ
4 -8 tuổi. Khi thanh thải cân bằng trong khoảng 130-160ml/phút, thể tích phân bố
(Vd) duy trì ở mức khoảng 0,7L/kg và t1/2 khoảng 2-3 giờ. Đến độ tuổi 12-14 tuổi,
thanh thải creatinin và thời gian bán thải dần đạt giá trị của người trưởng thành
[15],[21],[88].
+ Đối với người cao tuổi: (>65 tuổi) thể tích phân bố, t1/2 tăng (12,1 giờ),
thanh thải vancomycin giảm đáng kể trên bệnh nhân cao tuổi so với người trẻ. Khả
năng tích luỹ vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi là vấn đề cần quan tâm do giảm
thanh thải vancomycin thậm chí trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường
[21].
+ Bệnh nhân bị bỏng nặng (>30-40% diện tích cơ thể): có thể ảnh hưởng lớn
đến dược động học của vancomycin. Khoảng 48 đến 72 giờ sau khi bị bỏng, chuyển
hố cơ bản tăng để tái tạo mơ. Tăng chuyển hoá cơ bản sẽ làm tăng mức độ lọc của
cầu thận, nên thanh thải vancomycin tăng. Do thanh thải thuốc tăng, t1/2 trung bình
trên bệnh nhân bỏng giảm (t1/2 = 4 giờ) [15],[21].
+ Đối với bệnh nhân béo phì: tốc độ lọc của cầu thận lớn, tốc độ thanh thải
creatinin lớn, do vậy thanh thải vancomycin gia tăng, tuy nhiên thể tích phân bố hầu
như khơng thay đổi. Vì vậy, liều dùng cho bệnh nhân béo phì nên được tính bằng
mg/kg căn cứ trên cân nặng thực tế. Do Vd không thay đổi, thanh thải vancomycin
tăng nên t1/2 giảm (t1/2=3,3 giờ). Vì t1/2 ngắn hơn trên người bình thường nên khoảng


cách đưa liều nên được rút ngắn hơn nhằm đảm bảo duy trì được nồng độ điều trị
trong máu[15],[21],[88].
+ Bệnh nhân suy thận: vancomycin được thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận.
Trên bệnh nhân suy thận, thời gian bán thải kéo dài, thanh thải toàn bộ giảm. Ở
bệnh nhân có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải dao động từ 6 -10 giờ,

còn ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối t1/2 kéo dài tới 7 ngày [21].
1.1.3. Đặc tính dƯợc lực học
Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn khơng phụ thuộc nồng độ.
Tác dụng diệt khuẩn xảy ra ở nồng độ gấp khoảng 4-5 lần MIC. Nồng độ cao hơn
cũng không làm cho tác dụng diệt khuẩn nhanh và mạnh hơn [88].
1.1.3.1. Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin
Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào giai đoạn muộn trong quá
trình phân chia của vi khuẩn. Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân
murein có thành phần chính là các peptidoglycan. Vancomycin gắn vào D-alanyl-Dalanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức
chế phản ứng transglycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá trình
tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [71].
1.1.3.2. Phổ tác dụng
Vancomycin có tác dụng trên các vi khuẩn Gr(+) bao gồm: các cầu khuẩn
(S.

aureus,

Staphylococcus

epidermidis,

Staphylococcus

saprophyticus,

Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri),
các cầu khuẩn ngưng kết huyết tương (coagulase âm tính), các chủng liên cầu
(Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes). Vancomycin có tác dụng
kìm khuẩn với phần lớn các chủng Enterococcus faecalis và một tỉ lệ nhất định
Enterococcus faecium, nhưng khơng có tác dụng diệt khuẩn kể cả với các chủng

nhạy cảm với MBC > 32 lần MIC. Vancomycin có tác dụng với hầu hết các chủng
Clostridium spp bao gồm Clostridium difficile ngoại trừ Clostridium ramosum
(MIC90 > 4μg/mL) và Clostridium innocuum (MIC90 >16 μg/mL) [71].


1.1.3.3. Cơ chế đề kháng
+ Cầu khuẩn ruột (Enterococcus spp)
Enterococcus spp đề kháng với vancomycin theo cơ chế tự nhiên và cơ chế
đề kháng mắc phải qua trung gian Plasmid. Có 7 gen đề kháng tự nhiên được ghi
nhận bao gồm (VanA, VanB, VanC, VanE, VanG, Van L) được đặt tên theo gen
Ligase. Điểm kết thúc của các kiểu hình này thường là cấu tạo tiền chất của màng
peptidoglycan giảm ái lực với glycopeptid, dẫn đến giảm sự ức chế tổng hợp
peptidoglycan. Đề kháng glycopeptid thường gặp nhất ở E.faecium, sau đó là
E.faecalis và ít gặp ở các cầu khuẩn đường ruột khác [71],[88].
+ Tụ cầu vàng (S.aureus)
Đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin được đề cập với 3 thuật ngữ: Tụ
cầu vàng đề kháng vancomycin –Vancomycin resistance Staphylococcus aureus
(VRSA), tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin (hay giảm nhạy cảm) –
Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus (VISA), tụ cầu vàng đề kháng
trung gian dị chủng với vancomycin – hetero Vancomycin intermediate
Staphylococcus aureus (hVISA). hVISA là phân nhóm trong quần thể tụ cầu vàng
có kiểu hình đề kháng với vancomycin mặc dù MIC của vancomycin có thể ≤
2mg/L [71]. Các chủng hVISA không phát hiện được với các kỹ thuật xác định độ
nhạy cảm của kháng sinh thông thường. Mặc dù giá trị MIC của hVISA vẫn nằm
trong giới hạn nhạy cảm, nhưng việc nhiễm các chủng hVISA có liên quan đến gia
tăng thất bại trên lâm sàng [73]. VRSA lần đầu tiên phân lập được là Mu50. Khi
nghiên cứu thành tế bào của Mu50, người ta thấy thành tế bào gia tăng lượng
peptidoglycan. Có nhiều đơn phân murein và nhiều lớp peptidoglycan (30-40 lớp)
trên vách tế bào. Như vậy, cơ chế đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin chính
là sự dày lên của thành tế bào vi khuẩn. Trong số 16 chủng tụ cầu vàng đề kháng

với vancomycin được phân lập tại 7 quốc gia thì thành tế bào của các chủng VRSA
(có độ dày là 31.3nm) đều dày hơn thành tế bào của chủng VSSA (23.4nm) [71].


1.1.3.4. Tình hình đề kháng vancomycin của một số chủng vi khuẩn Gr (+) gây
bệnh hiện nay trên thế giới và Việt Nam
S.aureus và Enterococcus spp kháng vancomycin đang là mối quan ngại lớn
cho các nhà lâm sàng bởi hiện nay có rất ít kháng sinh có tác dụng trên các chủng vi
khuẩn này. Tuy mới chỉ ghi nhận được một số ca lâm sàng đơn lẻ, tụ cầu vàng đề
kháng vancomycin (VRSA), tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với
vancomycin (hVISA) đang là thách thức với thực hành lâm sàng. Cầu khuẩn ruột đề
kháng với vancomycin với tỉ lệ khác nhau tuỳ thuộc vào vùng địa lý, lãnh thổ.
Tình hình đề kháng vancomycin của tụ cầu vàng (S.aureus) trên thế giới: từ
năm 2002 đến 2012, có 13 chủng tụ cầu vàng đề kháng với vancomycin được phân
lập tại Mỹ [25]. Tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin đang lưu hành
(hVISA) hiện nay chưa được thống kê chính xác do một số khó khăn liên quan đến
kỹ thuật xét nghiệm xác định hVISA chưa thống nhất. Các nghiên cứu khác nhau
ghi nhận tỉ lệ hVISA dao động trong khoảng 1,6-13,4% trên các chủng MRSA
[67],[73],[100]. Tỉ lệ lưu hành chủng hVISA tại một số nước Châu Á là 6,1% tại
Hàn Quốc; 6,3% tại Ấn độ; 8,2% tại Nhật bản; 3,6% Philippin; 2,1% tại Thái Lan
và 2,3% tại Singapore [106] .
Tuy tụ cầu vàng đề kháng vancomycin hiện nay chưa được ghi nhận nhiều
trên toàn thế giới song, hiện tượng tăng giá trị MIC vancomycin của các chủng phân
lập (MIC creep) trong giới hạn nhạy cảm, là nguy cơ đáng kể dẫn đến điều trị thất
bại [53]. Hiện tượng này được ghi nhận trong một số nghiên cứu, tuy nhiên lại
không được khẳng định trong kết quả của một số nghiên cứu khác. Ho P.L. và cộng
sự đã xác định độ nhạy cảm với vancomycin của các chủng MRSA phân lập từ mẫu
máu thu thập ở Hồng Kông trong giai đoạn 1997-2008: kết quả cho thấy, tỷ lệ
MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 10,4% lên 38,3% [53]. Một nghiên cứu khác cũng
xác nhận có sự giảm nhạy cảm của các chủng MRSA phân lập với vancomycin.

Trong vòng 5 năm, tỷ lệ chủng MRSA có MIC≤0,5mg/L đã giảm từ 46% xuống
5%, trong khi tỷ lệ MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 16% lên 69% [109]. Tuy nhiên,
Holmes H.L. và Jorgensen H. nghiên cứu giá trị MIC trên MRSA từ năm 1999 đến
2006 cho thấy khơng có hiện tượng gia tăng MIC. MIC90 có giá trị <1mg/L trong