1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong các loại ung thư phổ biến nhất trên
thế giới và đứng hàng đầu trong các ung thư đường tiêu hóa [1]. Tổ chức
nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) và tổ chức y tế thế giới (WHO) ước tính
có hơn một triệu trường hợp UTDD mới mắc trong năm 2018, đứng thứ 5
trong số các bệnh ung thư phổ biến nhất [2]. Tỷ lệ tử vong do UTDD cũng
đứng hàng thứ 3 với 782.685 ca tử vong mỗi năm [2], [3].
Việt Nam thuộc khu vực có nguy cơ mắc UTDD cao với tỷ lệ mắc mới
chuẩn hóa theo tuổi ở cả 2 giới là 15.61 mỗi 100.000 dân [2]. Những ghi nhận
về tình hình ung thư trên cả nước cũng cho thấy UTDD đứng thứ 3 trong 10
loại ung thư thường gặp ở Việt Nam. Ước tính năm 2018, nước ta có trên
17.500 người mắc mới UTDD và hơn 15.000 ca tử vong [3].
UTDD được Lauren chia thành 2 thể mô bệnh học riêng biệt là thể ruột
và thể lan tỏa [4] với sự khác biệt rõ rệt về dịch tễ, bệnh nguyên và đặc biệt là
tiên lượng [4], [5], [6], [7]. Thể lan tỏa có xu hướng xâm lấn chuyển thành di
căn sớm và có tiên lượng xấu hơn [8]. Hơn nữa, không giống như trong thể
ruột, nơi các khối u tăng cường biểu hiện HER2 được điều trị hiệu quả bằng
Trastuzumab [9], [10], hiện nay chúng ta đang thiếu các phương pháp điều trị
đích hiệu quả cho bệnh nhân thể lan tỏa [11]. Sự khác biệt này đang dần được
làm sáng tỏ khi đột biến gen CDH1-gen mã hóa E-cadherin được phát hiện ở
các bệnh nhân UTDD lan tỏa có tính chất gia đình [12], [13] và đột biến gen
RHOA- gen mã hoá RhoA GTPase nhỏ được quan sát thấy ở các bệnh nhân
UTDD thể lan tỏa [14], [15], [16].
Gen RHOA nẳm trên nhánh ngắn NST số 3, mã hóa protein RhoA
GTPase đóng vai trò quan trọng trong sự di chuyển, kết dính, sự sống sót,
phân chia của tế bào và sự biểu hiện gen [17]. RHOA ban đầu được mô tả như


2

một gen sinh ung thư vì sự tăng cường biểu hiện nó dẫn đến chuyển dạng ác
tính và hình thành khối u trong in vivo [18], [19], [20]. Trong thực tế, tăng
cường biểu hiện của gen RHOA được quan sát thấy ở nhiều bệnh lý ác tính và
thường liên quan đến sự tiến triển của nhiều loại ung thư như ung thư vú [21],
u Lympho [22], [23], [24], ung thư gan nguyên phát [25], ung thư đại trực
tràng [26]... Một số nghiên cứu gần đây nhận thấy đột biến gen RHOA xuất
hiện một cách đặc hiệu trong ung thư dạ dày thể lan tỏa và gợi ý rằng đây có
thể là một phân tử đích đầy tiềm năng để điều trị thể ung thư dạ dày có tiên
lượng xấu này [14], [15], [27], [28].
Tại Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu nào về đột biến gen RHOA ở bệnh
nhân UTDD thể lan tỏa, vì vậy chúng tôi tiến hành để tài “ Xác định đột biến
exon 2, 3 gen RHOA trên bệnh nhân ung thư dạ dày thể lan tỏa” với 2
mục tiêu:
1. Xác định đột biến exon 2, 3 gen RHOA trên bệnh nhân ung thư dạ
dày thể lan tỏa.
2. Đánh giá mối tương quan của đột biến exon 2, 3 gen RHOA với một
số yếu tố nguy cơ.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ DẠ DÀY
1.1.1. Dịch tễ học ung thư dạ dày
1.1.1.1. Trên thế giới:
Ung thư dạ dày là một loại ung thư thường gặp trên thế giới và đứng
hàng đầu trong các ung thư đường tiêu hóa. Với hơn một triệu trường hợp mới
mắc được ước tính trong năm 2018 (1.033.701 trường hợp, 5.7 % trong tổng

số ung thư mới), UTDD đã trở thành căn bệnh ác tính phổ biến thứ năm trên
thế giới, sau ung thư phổi, vú, đại trực tràng và tuyến tiền liệt [3].
Tỷ lệ mới mắc UTDD thay đổi tùy theo từng vùng địa dư trên thế giới.
Khoảng hơn 70% các trường hợp UTDD xảy ra ở các nước đang phát triển.
Trong đó, Đông Á là khu vực có tỷ lệ mắc UTDD cao nhất, chiếm một nửa số
trường hợp trên toàn thế giới, tiếp đến là Nhật Bản, Nam Mỹ, Đông Âu. Tỷ lệ
mắc thấp nhất ở Bắc Mỹ, Ấn Độ, Nigieria và Úc [3]. Tuy nhiên dù ở khu vực
nào thì tỷ lệ mới mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam giới cũng cao hơn so với nữ
giới [3].
Trong năm 2018, UTDD là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ ba
trong số các loại ung thư ở cả hai giới trên toàn thế giới (782.685 người tử
vong, chiếm 8,2% tổng số). Tỷ lệ tử vong ước tính cao nhất ở khu vực Đông
Nam Á (23,0/ 100,000 nam giới và 9,4/ 100,000 phụ nữ), thấp nhất ở Bắc Mỹ.
Một số khu vực khác cũng có tỷ lệ tử vong cao như Trung Âu, Đông Âu,
Trung và Nam Mỹ [2], [3].
Giống như nhiều loại ung thư có liên quan chặt chẽ đến các yếu tố môi
trường, UTDD ít gặp ở người trẻ tuổi. Tỷ lệ UTDD tăng dần theo tuổi và đạt
cao nguyên trong khoảng 55-80 tuổi, tùy thuộc vào sự tác động của các yếu tố
nguy cơ khác nhau [29].


4

Hình 1.1: Tỷ lệ mắc và tử vong do UTDD chuẩn hóa theo tuổi ở cả hai giới
theo khu vực (trên 100.000 người) [3]
1.1.1.2. Tại Việt Nam
Việt Nam nằm trong khu vực có tỷ lệ mắc UTDD cao, với tỷ lệ mắc
UTDD chuẩn hóa theo tuổi ở nam là 23,3/100.000 và 10,2/100.000 ở nữ. Ước
tính mỗi năm nước ta có khoảng 15.000 người tử vong do UTDD, chỉ đứng
sau ung thư gan và ung thư phổi [3]. Theo nghiên cứu của Trần Văn Huy tại

Bệnh viện Trung ương Huế năm 2002, trong nhóm bệnh ung thư tiêu hóa,
UTDD chiếm tỉ lệ cao nhất (52,4%). Theo tác giả Lại Phú Thưởng và cộng sự
nghiên cứu về UTDD ở 5 tỉnh, thành phố: Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên,


5

Huế và Cần Thơ giai đoạn 2001 – 2004 cho thấy tỷ lệ mắc UTDD ở Hà Nội là
cao nhất, chiếm tỷ lệ 2309/3311 (69,3%). Các tác giả cũng cho thấy, tuổi hay
gặp UTDD ở nước ta là 50 – 60 tuổi, bệnh hiếm gặp ở những người Việt Nam
dưới 40 tuổi.
1.1.2. Phân loại ung thư dạ dày
1.1.2.1. Phân loại theo vị trí
Trên thế giới hiện nay có xu hướng chia UTDD thành 2 loại chính là ung
thư tâm vị và ung thư không thuộc tâm vị vì hai loại này khác nhau rất rõ về
dịch tễ, bệnh sinh, mô bệnh học, cũng như cả điều trị và tiên lượng [30], [31].
Ung thư tâm vị là ung thư trong khoảng 1 cm trên đến 2 cm dưới đường nối
thực quản dạ dày. Ung thư không thuộc tâm vị là ung thư trong các vị trí còn lại,
gồm có phình vị, thân vị, bờ cong lớn, bờ cong nhỏ, hang vị và môn vị.
Trong những năm gần đây, ung thư tâm vị tăng đột biến từ 6,3% lên
20,1% trong vòng 25 năm [31]. Tiên lượng ung thư tâm vị thường xấu hơn
UTDD không thuộc tâm vị. Deans (2011) nhận thấy thời gian sống thêm trung
bình của ung thư tâm vị sau phẫu thuật triệt để là 26 tháng, thấp hơn có ý
nghĩa so với 69 tháng trong UTDD không thuộc tâm vị (p < 0,001) [31].
1.1.2.2. Phân loại theo mô bệnh học.
Phân loại mô bệnh học UTDD nói chung dựa trên kiểu hình mô học
chiếm ưu thế nhất (ống tuyến, nhú, nhày, biểu mô không biệt hoá) [1]. Một số
phân loại mô học đã được đề xuất cho mục đích tiên lượng, trong đó, phân
loại của Lauren (1965) và của WHO (2010) đang được áp dụng nhiều nhất.



Phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày của Lauren

UTDD được Lauren chia thành 2 thể mô bệnh học riêng biệt là thể ruột
và thể lan tỏa [4]:
- Thể ruột: gồm những tế bào u kết dính tạo ra cấu trúc ống tuyến tương
tự như tuyến ruột, đi kèm với thâm nhập tế bào viêm lan tỏa.


6

- Thể lan tỏa: gồm những mảng tế bào dạng thượng bì hoặc những tế bào
rải rác trong chất căn bản mô đệm không có bằng chứng tạo tuyến, không có tính
kết dính. Ung thư thể lan tỏa có thể gồm các tế bào nhẫn, lan rộng theo lớp dưới
niêm mạc, ít thâm nhập tế bào viêm, thường có mức độ biệt hóa kém.
- Thể hỗn hợp: Xấp xỉ 5-10% các khối u vẫn không thể phân loại được
xếp vào thể “không xác định” hoặc có đặc điểm của cả hai thể ruột và lan tỏa
được xếp vào thể “hỗn hợp”. Trong đánh giá bệnh học lâm sàng, các khối u
thể này thường được xem như là thể lan tỏa [6].

A. Ung thư dạ dày thể ruột

B. Ung thư dạ dày thể lan tỏa

Hình 1.2. Phân loại ung thư biểu mô dạ dày theo Lauren [6]
Phân loại mô bệnh học theo Lauren khá đơn giản và đã được sử dụng
rộng rãi trên toàn thế giới. Hai thể mô học này có sự khác biệt rõ rệt về dịch
tễ, bệnh nguyên và đặc biệt là tiên lượng [4], [5], [6], [7]. Khác nhau về hình
thái được quy cho vai trò của các phân tử kết dính liên bào, chúng được bảo
toàn trong thể ruột và khiếm khuyết trong thể lan tỏa [32].

Nhiều nghiên cứu cho thấy tiên lượng UTDD thể ruột thường tốt hơn
UTDD thể lan tỏa. Theo Lazăr và cộng sự (2009), thời gian sống thêm của
các bệnh nhân UTDD thể lan tỏa trung bình là 11,3 tháng, thấp hơn đáng kể


7

so với UTDD thể ruột với thời gian sống thêm trung bình 20,4 tháng (p =
0,0415) [5].


Phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày theo tổ chức Y tế thế giới.

Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô dạ dày [1], [33], [34]
WHO (2010)
Ung thư biểu mô tuyến nhú
Ung thư biểu mô tuyến ống
Ung thư biểu mô tuyến nhày
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn
Các ung thư biểu mô kém kết dính khác
Ung thư biểu mô hỗn hợp
Ung thư biểu mô tuyến vảy
Ung thư biểu mô tế bào vảy
Ung thư biểu mô tuyến dạng tế bào gan
Ung thư biểu mô với chất nền lympho
Ung thư biểu mô nhau thai
Các ung thư biểu mô khác

Lauren 1965
Type ruột

Type lan tỏa
Type hỗn hợp

1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của ung thư dạ dày
UTDD là một quá trình diễn biến từ từ và phức tạp, hình thành bởi sự
tương tác của nhiều yếu tố, bắt nguồn từ sự tích lũy dần các kiểu gen và thay
đổi kiểu hình gây ra bởi viêm dạ dày kéo dài, chủ yếu là do nhiễm H. pylori
[1], [35], [36]. Trong nhiều con đường bệnh sinh khác nhau dẫn đến UTDD
được các nhà khoa học trên thế giới hiện nay đề cập đến nhưng chủ yếu vẫn
tập trung vào vai trò của H. pylori liên quan đến viêm dạ dày với các tổn
thương tiền ung thư như viêm teo niêm mạc, dị sản ruột và loạn sản; vai trò
của H. pylori liên quan đến các type gen mắc phải có nguy cơ cao, liên quan
đến gen AID, p53, liên quan đến tế bào gốc và ung thư dạ dày [37].
1.1.3.1. Các yếu tố nguy cơ của ung thư dạ dày


Nhiễm H. pylori và UTDD


8

Năm 1994, IARC và WHO đã công nhận và xếp nhiễm H. pylori vào
nhóm I các tác nhân gây ung thư dạ dày-carcinoma (nhóm nguy cơ gây ung
thư cao nhất) ở người [38]. Có khá nhiều bằng chứng dịch tễ về mối liên quan
giữa nhiễm H. pylori với UTDD, đặc biệt là UTDD không thuộc tâm vị [39],
[40]. Nhiễm H. pylori làm tăng nguy cơ UTDD không thuộc tâm vị xấp xỉ 6
lần. Người ta cũng đã ước tính được rằng H. pylori liên quan đến khoảng 75%
các trường hợp UTDD không thuộc tâm vị, cả ở type ruột và type lan tỏa trên
toàn thế giới [39]. Nhiều cơ chế đã được mô tả cho quá trình sinh UTDD liên
quan với H. pylori, bao gồm viêm, sự tương tác trực tiếp với các cơ quan gây

ra sự mất ổn định về di truyền trong vật chủ, và những thay đổi biểu sinh liên
quan đến H. pylori [41].


Chế độ ăn

- Muối và thức phẩm chứa muối
Trong số các yếu tố dinh dưỡng, lượng muối cao đã được chứng minh
liên kết với một nguy cơ UTDD, chủ yếu gắn với nhiễm H. pylori [42]. Chế độ
ăn uống có nhiều nitrate như các loại cá, thịt chế biến sẵn, các loại thức ăn xông
khói, ướp muối, sẽ làm tăng nguy cơ UTDD. Nitrosamin có trong thức ăn hoặc
do một số loại thức ăn chứa nitrate tạo ra là một chất gây UTDD [43], [44].
Các thức ăn giàu chất chống oxy hóa chẳng hạn như trái cây tươi và rau
quả giảm nguy cơ ung thư dạ dày. Đồng thời cũng cần nhấn mạnh rằng stress
oxy hóa và viêm mãn tính có thể là một cơ chế mà H. pylori gây ra UTDD [1].
- Rượu
Dựa trên cả nghiên cứu thực nghiệm và dịch tễ học, nhiều nghiên cứu đã
chỉ ra tác hại của rượu lên sự phát triển của ung thư dạ dày.
Các nghiên cứu về rượu và ung thư dạ dày trên động vật đã không đi đến
kết luận rõ ràng. Nghiên cứu thực nghiệm trên loài gặm nhấm, 10% ethanol


9

trong ly nước uống không làm thúc đẩy sự phát triển của khối u dạ dày liên
quan đến N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG), một tác nhân gây
ung thư dạ dày [45]. Thêm vào đó, khi uống rượu trắng hoặc 11% ethanol với
MNNG ở chuột, thì rượu trắng hoặc 11% ethanol được nhận thấy có khả năng ức
thế MNNG-tác nhân gây nên ung thư dạ dày [46]. Tuy nhiên, trong những
nghiên cứu trước đó đã chỉ ra nếu tiêm 20% ethanol với 0.9% NaCl sẽ làm tăng

số lượng MNNG-tác nhân gây ung thư tuyến dạ dày ở chuột [47]. Bởi vì ethanol
và NaCl được tiêm cùng với nhau, thật khó để xác định ảnh hưởng này là của
ethanol hay là NaCl làm tăng MNNG-tác nhân ung thư dạ dày ở chuột.
Từ các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy mối liên quan giữa tiêu thụ
rượu và ung thư dạ dày vẫn đang còn là mối tranh cãi. Những phân tích ở 14
nghiên cứu bênh-chứng đã chỉ ra rằng tiêu thụ rượu kết hợp chặt chẽ với nguy
cơ ung thư dạ dày, mối liên quan này là 25 g/ngày alcohol tương ứng với
tăng nguy cơ ung thư dạ dày lên 1.07 lần (95% CI 1.04-1.10) [48]. Những dữ
liệu gần đây từ những nghiên cứu lớn hơn đã cung cấp nhiều giá trị đáng kể
để đánh giá mối tương quan giữa lượng rượu tiêu thụ với nguy cơ ung thư dạ
dày. Dữ liệu từ Norwegian đã gợi ý rằng rượu kết hợp với hút thuốc lá làm
tăng nguy cơ ung thư dạ dày. Trong nghiên cứu ngày, hút thuốc làm tăng gấp
đôi nguy cơ ung thư dạ dày, lượng rượu tiêu thụ lại không có nhiều ý nghĩa,
nhưng sự kết hợp giữa tiếp xúc nhiều với thuốc lá (>20/ngày) và rượu (> 5
lần/14 ngày) sẽ làm tăng nguy cơ ung thự dạ dày không tâm vị lên đến 4.9 lần
(95% CI 1.90-12.62) so với người không hút thuốc và không uống rượu [49].
Nhận định này cũng làm thêm phần bối rối với nhận thức giữa lượng trung
bình tiêu thụ với nguy cơ ung thư dạ dày [50], [51], [52], [53].
- Hút thuốc lá
Hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ cho sự khởi đầu của viêm dạ dày,
viêm loét dạ dày và cả UTDD vùng tâm vị cũng như không phải vùng tâm vị.


10

Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ UTDD lên 1,56 lần [54]. Theo Gonzalez, xấp
xỉ 18% trường hợp UTDD được quy cho hút thuốc lá. Nguy cơ UTDD tăng
theo thời gian hút thuốc và giảm đi sau 10 năm cai thuốc [55].
Có một số cơ chế có thể dẫn đến mối liên quan giữa hút thuốc lá và ung
thư dạ dày. Các chất trong khói thuốc lá chứa một số chất gây ung thư đã

được chứng minh có liên quan đến ung thư biểu mô dạ dày ở người [56].
DNA Adducts (DNA cộng sinh) liên quan đến hút thuốc có thể liên kết với
DNA niêm mạc dạ dày đã được tìm thấy trong ung thư dạ dày của người hút
thuốc [57]. Hút thuốc lá làm gia tăng nguy cơ loạn sản và dị sản ruột - các tổn
thương tiền thân của ung thư dạ dày [58]. Các hợp chất N-nitroso có trong
khói thuốc lá và có thể có liên quan đến ung thư dạ dày [59].
Trong hầu hết các nghiên cứu thuần tập, sự liên quan của hút thuốc với
ung thư dạ dày là mạnh hơn ở nam giới so với phụ nữ [60]. Trong những
nghiên cứu trước đây, đã có nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nam giới được
chẩn đoán mắc ung thư dạ dày type ruột nhiều hơn, trong khi tỷ lệ phụ nữ lớn
hơn được chẩn đoán UTDD type lan tỏa [61]. Nếu có mối liên quan chặt chẽ
hơn với việc hút thuốc lá với type ruột, thì điều này có thể giải thích một số
khác biệt giữa nam giới và phụ nữ trong mối liên hệ giữa hút thuốc với ung
thư dạ dày. Nghiên cứu tiến cứu của Nomura AM và cộng sự trên 215.000
người cho thấy khả năng này, vì HR là 2,06 đối với ung thư type ruột và 1,18 đối
với ung thư thể lan tỏa. Trong hai nghiên cứu thuần tập ở Nhật Bản ở nam giới,
có một báo cáo có nguy cơ cao hút thuốc lá cho type ruột [62] trong khi nghiên
cứu khác không [63]. Rõ ràng, cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định mối liên
quan giữa hút thuốc lá với các dạng mô học đặc trưng của ung thư dạ dày.
Trong một phân tích tổng hợp của 42 nghiên cứu thuần tập, các nguy cơ
liên quan đến giới tính ở những người đang hút thuốc là 1,62 ở nam giới (95%
CI 1,50-1,75) và 1,20 ở phụ nữ (95% CI 1,01-1,43). Mặc dù phân tích tổng


11

hợp này cho thấy có thể có sự khác biệt giữa nam và nữ trong mối liên quan
giữa hút thuốc lá và ung thư dạ dày, nhưng IARC đã kết luận trong việc đánh
giá các nguy cơ gây ung thư cho người rằng RR là tương tự đối với nam giới
và phụ nữ trong các nghiên cứu trên một số lượng phụ nữ đủ lớn [53]. Trong

cùng một đánh giá, những nam giới đã từng hút thuốc có nguy cơ cao bị ung
thư dạ dày (RR = 1,34, 95% CI 1,22-1,47), nhưng những phụ nữ đã từng hút
thuốc lá thì không (RR = 1,16, 95% CI 0.92-1.46). Kết quả của Nomura AM
và cộng sự cũng tương tự [64]. Nomura AM và cộng sự cũng quan sát thấy,
như trong các nghiên cứu khác, khoảng cách ngắn hơn kể từ khi bỏ thuốc giữa
những người nam hút thuốc trước đây mang lại nguy cơ cao hơn [60]. Điều
này cung cấp hỗ trợ thêm cho một mối quan hệ dương tính giữa hút thuốc lá
và ung thư dạ dày. Ngoài ra, báo cáo ban đầu này về mối liên hệ thống nhất
giữa hút thuốc lá hiện tại và ung thư dạ dày ở năm nhóm dân tộc khác nhau sẽ
tăng cường sự thống nhất này.
Các nghiên cứu trước đây điều tra mối quan hệ phụ thuộc liều giữa hút
thuốc lá và ung thư dạ dày đã cho kết quả không tương xứng. Trong một phân
tích tổng hợp vào năm 1997, một hiệu ứng dương tính đã được báo cáo ở 6
trong số 30 nghiên cứu bệnh chứng và 4 trong 10 nghiên cứu thuần tập. Một
phân tích tổng hợp mới đây cho thấy có xu hướng phụ thuộc liều, dựa trên số
lượng thuốc lá mỗi ngày [60]. Ảnh hưởng của thời gian hút thuốc lá không
được đánh giá trong phân tích năm 2008. Trong cuộc Điều tra Châu Âu về
Ung thư và Dinh dưỡng (EPIC) dựa trên 10 quốc gia châu Âu [55], tỷ lệ nguy
cơ ung thư dạ dày gia tăng với cường độ và thời gian hút thuốc lá. Trong cuộc
điều tra của Nomura AM và cộng sự, những người hút thuốc lá nam và nữ đã
hút hơn 20 điếu thuốc mỗi ngày có nguy cơ ung thư dạ dày cao nhất [64].
Ngoài ra, có xu hướng đáng kể trong nguy cơ ung thư dạ dày với số năm hút
thuốc lá tăng lên ở cả nam và nữ.


12

Trong nghiên cứu của Nomura AM chỉ có 104 trường hợp ung thư tâm
vị, nhưng đã tìm ra mối liên hệ dương tính giữa những người từng hút thuốc
lá. Khi nam giới và phụ nữ được phân tích kết hợp, cả những người hút thuốc

lá hiện tại và trước đây đều có nguy cơ ung thư cao hơn đáng kể so với ung
thư dạ dày không ở tâm vị. Trong nghiên cứu EPIC, nguy cơ tương đối giữa
những người hút thuốc lá hiện nay là 4.10 (95% CI 1.76-9.57) đối với ung thư
thuộc tâm vị và 1.94 (95% CI 1.05-3.60) đối với ung thư dạ dày không thuộc
tâm vị [55]. Một số nghiên cứu bổ sung cũng cho thấy hút thuốc lá là một yếu
tố nguy cơ cao hơn đối với ung thư dạ dày tâm vị [62], [53], nhưng những
người khác lại không ủng hộ quan điểm này [63], [65]. Trong một phân tích tổng
hợp bao gồm 9 nghiên cứu thuần tập, nguy cơ tóm tắt tương đối giữa những
người hút thuốc lá hiện nay là 1.87 (95% CI 1.31-2.67) đối với ung thư tâm vị và
1.60 (95% CI 1.41-1.80) đối với ung thư dạ dày không phải thuộc tâm vị [60].
Một yếu tố góp phần vào sự thiếu thống nhất trong việc chỉ ra rằng hút thuốc có
thể liên quan chặt chẽ hơn với UTDD tâm vị hơn là với ung thư dạ dày không
thuộc tâm vị là phạm vi phân loại sai đối với ung thư tâm vị [62].


Yếu tố liên quan đến vật chủ

- Yếu tố di truyền.
Nguy cơ của UTDD có liên quan với tính đa hình di truyền, chủ yếu bao
gồm các gen liên quan đến viêm (ví dụ, IL1B, IL1RN, IL10, và TNF) [42],
[66], [67]. Cả hai interleukin (IL) -1β và yếu tố hoại tử khối u (TNF) -α, là
cytokine tiền viêm mạnh mẽ có tác dụng ức chế tiết acid dạ dày- tạo điều kiện
cho vi khuẩn dễ dàng xâm nhập. Alen IL1B-511 T được tìm thấy có mối liên
quan đến nguy cơ ung thư biểu mô tuyến dạ dày [67]. Trong khi đó, nhiều
nghiên cứu đã chỉ ra một số kiểu hình gen IL-10 (một cytokine kháng viêm,
trung hòa tác dụng của các cytokine tiền viêm) có liên quan với tác dụng bảo


13


vệ chống UTDD [68], [69]. Nói chung, các chủng H. pylori độc tính cao và
các đa hình gen liên quan đến phản ứng viêm tăng cường mang đến một nguy
cơ UTDD lớn hơn [1].
UTDD thường xảy ra trên người có nhóm máu A [44]. Nguy cơ phát
triển bệnh UTDD cao hơn 2-10 lần ở những người có tiền sử gia đình UTDD
[70]. Hầu hết các trường hợp có tính chất gia đình được coi là lẻ tẻ, tuy nhiên
dường như cũng bị ảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường, chẳng hạn như
nhiễm H. pylori, chế độ ăn uống và tình trạng kinh tế xã hội [1].
- Polyp dạ dày
Một số loại polyp dạ dày có tiềm năng ác tính [6]. U tuyến (adenoma) là
các khối u xuất phát từ tổ chức tuyến của dạ dày, có nguy cơ tiến triển thành
ung thư cao nhất. U tuyến chiếm khoảng 10% polyp dạ dày. Khoảng 2%
polyp tăng sản cũng có thể phát triển thành ung thư. Các polyp tuyến đáy vị
thường không diễn biến thành ác tính trừ những người có hội chứng đa polyp
tuyến gia đình (familial adenomatous polyposis syndrome) [6].
- Loét dạ dày tá tràng:
Nguy cơ UTDD tăng 1,8 lần ở những bệnh nhân loét dạ dày lành tính và
giảm 0,6 lần ở những bệnh nhân loét tá tràng lành tính [71]. Viêm teo dạ dày
vùng thân vị và thiếu máu ác tính rõ rệt cũng làm tăng nguy cơ UTDD [72].
Niêm mạc dạ dày viêm teo mạn tính có những biến đổi như dị sản, loạn sản
ruột. Đây được coi là trạng thái tiền ung thư, 90% UTDD có những biến đổi
này trước khi xuất hiện.
1.1.3.2. Cơ chế phân tử của ung thư dạ dày.
Ngày nay, các nhà khoa học đã phần nào giải thích được cơ chế phân tử
của UTDD liên quan đến sự rối loạn điều hòa các con đường gây ung thư kinh


14

điển như p53 [73], WNT / β-catenin [74], NF-κB [75] và PI3K / Akt [76].

Trung tâm của các cơ chế này là những thay đổi di truyền và biểu sinh trong
các đường tín hiệu gây ung thư [1].
1.1.4. Chẩn đoán ung thư dạ dày.
Chẩn đoán ung thư dạ dày tùy thuộc vào giai đoạn tiến triển của bệnh.
Chẩn đoán lâm sàng giai đoạn muộn thường không khó, chẩn đoán khó hơn là
UTDD giai đoạn sớm vì triệu chứng thường không điển hình và chỉ có tính
chất gợi ý. Hiện nay có khá nhiều phương tiện và các phương pháp chẩn đoán
cận lâm sàng, mỗi phương pháp có một ưu nhược điểm khác nhau và nên kết
kết hợp các phương pháp trong tầm soát, chẩn đoán cũng và đánh giá bệnh
nhân để lựa chọn chỉ định và phương pháp điều trị.
1.1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của UTDD thường rất nghèo nàn và không đặc
hiệu nên dễ lầm tưởng với triệu chứng của các bệnh lý khác.
+ Các triệu chứng sớm và không đặc hiệu: Chán ăn, ăn không tiêu, gầy
sút nhanh, da xanh, mệt mỏi.
+ Các triệu chứng rõ rệt: Đau bụng, khối u bụng, thể trạng suy kiệt, di
căn hạch thượng đòn trái, khối u buồng trứng, di căn xương hoặc các biến
chứng như thủng dạ dày, xuất huyết tiêu hóa.

1.1.4.2. Cận lâm sàng
- X-quang dạ dày:
Các hình ảnh hay gặp trong UTDD gồm hình khuyết, hình thấu kính và
hình đám cứng mất nhu động dạ dày tùy thuộc vào thể tổn thương. Tuy nhiên,
hạn chế của X-quang kể cả chụp đối quang kép là bỏ sót một số thương tổn,


15

không phát hiện được chính xác các tổn thương ung thư giai đoạn sớm, các
tổn thương nông và mới khu trú ở vùng niêm mạc.

- Nội soi dạ dày-tá tràng bằng ống mềm:
Nội soi dạ dày kết hợp với sinh thiết làm giải phẫu bệnh được coi là tiêu
chuẩn vàng trong chẩn đoán UTDD. Nội soi có thể xác định chính xác vị trí,
hình thái của khối u, độ nhạy của phương pháp là 93.8% và độ đặc hiệu là
96.7% [77].
- Dấn ấn ung thư huyết thanh: Hiện nay, chưa có một dấu ấn ung thư
huyết thanh nào được xác định đủ độ nhạy và đặc hiệu để chẩn đoán xác định
UTDD [1], [6], [43]. Nồng độ huyết thanh CEA (Carcinoembryonic Antigen),
CA 19-9 (Cancer Antigen 19-9), và CA 72-4 (Cancer Antigen 72-4) có thể
tăng ở một số bệnh nhân UTDD [78]. Độ nhạy của CA 72-4, CEA và CA 19-9
lần lượt là 33.0%, 25.5%, và 38.7%. Khi kết hợp các marker này thì độ nhạy
tăng lên 66.0% [79]. Tuy nhiên, độ nhạy của các dấu ấn này không cao nên ít
có giá trị trong chẩn đoán UTDD sớm. Bên cạnh đó, độ đặc hiệu thấp không
cho phép sử dụng các dấn ấn này để chẩn đoán xác định UTDD [80].
- Siêu âm nội soi: Là phương pháp rất có giá trị giúp đánh giá mức độ
xâm lấn của khối u ở thành dạ dày, tình trạng di căn hạch và tình trạng
xâm lấn vào các hạch xung quanh. Tuy nhiên việc đánh giá chính xác giai
đoạn UTDD bằn siêu âm nội soi chỉ vào khoảng 78% và tùy theo giai
đoạn TNM [81].
- Chụp cắt lớp vi tính (CT scanner): Giúp đánh giá sự di căn của ung thư.
Hiện nay, với phương pháp chụp xoắn ốc 3 pha có thể phát hiện các khối u
nhỏ để đánh giá mức độ xâm lấn trước mổ.


16

- Soi ổ bụng: Cho phép đánh giá những thương tổn mà chụp cắt lớp vi
tính không phát hiện được, cho biết tình trạng khối u xâm lấn vào cơ quan lân
cận, di căn gan, di căn phúc mạc.
- PET/CT: Có thể phát hiện và đánh giá ung thư ở giai đoạn rất sớm.

- Chẩn đoán mô bệnh học: Là phương pháp không thể thiếu và là tiêu
chuẩn vàng giúp chẩn đoán xác định UTDD.
1.1.5. Điều trị ung thư dạ dày
1.1.5.1. Phẫu thuật.
Phẫu thuật là phương thức điều trị chủ yếu trong UTDD. Chỉ định phẫu
thuật cần dựa trên giai đoạn của UTDD, toàn trạng bệnh nhân và kinh nghiệm
của phẫu thật viên. Phẫu thuật cắt dạ dày nạo hạch D2 theo quan điểm hiện
nay trên thế giới và theo Hiệp hội Ung thư dạ dày Nhật Bản được coi phương
pháp chuẩn mực trong điều trị UTDD, được chỉ định trong trường hợp có di
căn hạch (cN+) hoặc u từ T2-T4a [82]. Các khối u dạ dày sớm có thể được
điều trị bằng phương pháp cắt niêm mạc qua nội soi hoặc phẫu tích dưới niêm
mạc qua nội soi [6], [82], [43].
1.1.5.2. Xạ trị
UTDD tương đối đề kháng đối với xạ trị. Hiệu quả của xạ trị đơn thuần
hoặc phối hợp với hóa trị (hóa xạ trị liệu) chỉ giới hạn ở một số bệnh nhân,
nhưng vẫn chưa thực sự rõ ràng và cần phải được nghiên cứu thêm [6], [43].

1.1.5.3. Hóa trị liệu
Hóa trị liệu giữ vai trò khá quan trọng trong điều trị UTDD nhằm giảm
tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật và kéo dài thời gian sống thêm. Chỉ định điều trị


17

hóa trị hỗ trợ với bệnh nhân UTDD giai đoạn II, III theo phân loại TNM của
hiệp hội chống ung thư thế giới và Hiệp hội ung thư dạ dày Nhật Bản [83],
[82]. Không chỉ định cho u T1. Hóa trị hỗ trợ cũng được chỉ định sau phẫu
thuật cắt dạ dày nạo vét hạch D2 giúp tăng tỷ lệ sống thêm sau mổ cho người
bệnh so với bệnh nhân chỉ điều trị ngoại khoa đơn thuần [37]. Đối với bệnh
nhân UTDD giai đoạn IV hoặc không thể cắt được dạ dày thì hóa trị triệu

chứng được chỉ định, tuy nhiên thời gian sống thêm trung bình của các bệnh
nhân này chỉ vào khoảng 3-6 tháng [37].
1.1.5.4. Điều trị đích ung thư dạ dày.
Từ năm 1997, FDA đã cấp phép cho 12 thuốc điều trị đích được sử dụng
trên lâm sàng trong đó gồm 4 loại cho điều trị UTDD và ung thư thực quản là
bevacizumab, cetuximab, panitumumab và trastuzumab [84]. Tuy nhiên đến
nay chỉ có trastuzumab được chứng minh là có khả năng cải thiện thời gian
sống của bệnh nhân UTDD có HER2(+) khi kết hợp với hóa trị liệu [10], [85].
Mặc dù vậy, tỷ lệ đáp ứng thêm tuyệt đối với trastuzumab trong số các bệnh
nhân UTDD tiến triển có HER2(+) ở nghiên cứu ToGA là khá nhỏ: 12.8%
[10] và chỉ khoảng 3.12% bệnh nhân UTDD có thể hưởng lợi từ trastuzumab
trong khi số bệnh nhân có HER2(+) xấp xỉ 25% [85]. Nhiều nghiên cứu đã tập
trung vào việc tìm hiểu cơ chế phân tử của sự đề kháng này nhằm phát triển
các thuốc mới có hiệu quả hơn với tỉ lệ đáp ứng lâm sàng cao hơn [86].
1.1.5.5. Điều trị tiệt trừ H. pylori
Theo quan điểm hiện nay và dựa trên các đồng thuận ở Việt Nam cũng
như trên thế giới, điều trị tiệt trừ H. pylori được chỉ định trong các trường hợp
viêm dạ dày, loét dạ dày-tá tràng và các biến chứng chứng, UTDD giai đoạn
sớm sau cắt niêm mạc qua nội soi và sau phẫu thuật cắt bán phần dưới dạ dày
nạo vét hạch D2. Phác đồ kinh điển 3 thuốc được chỉ định đầu tiên, hai phác


18

đồ PPI-AL và phác đồ 4 thuốc PPI-BMT lần lượt là lựa chọn thứ hai và ba khi
phác đồ 3 thuốc không hiệu quả. Điều trị theo kết quả kháng sinh đồ khi
kháng cả 3 phác đồ trên.
1.1.5.6. Tiên lượng ung thư dạ dày
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng UTDD, gồm có: tổng trạng,
tuổi, giới tính, vị trí, kích thước, đặc điểm đại thể, phân loại mô bệnh học của

khối u [87]. Trong đó, quan trọng nhất vẫn là phân loại giai đoạn theo TNM.
Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, cùng một giai đoạn TNM nhưng diễn biến
lâm sàng cũng có sự khác nhau đáng kể [88], [89]. Điều đáng tiếc hơn nữa là
hầu hết các yếu tố tiên lượng kinh điển không có giá trị dự đoán đáp ứng đối
với các liệu pháp hóa trị. Điều đó có nghĩa là các yếu tố này không cho phép
lựa chọn liệu pháp hóa trị hoặc điều trị đích tối ưu cho mỗi bệnh nhân UTDD.
Ngày nay, bên cạnh các yếu tố lâm sàng, giải phẫu bệnh, nghiên cứu những
thay đổi về gen là hướng đi mới giúp điều trị, tiên lượng cho bệnh nhân.
1.2. GEN RHOA VÀ UNG THƯ DẠ DÀY.
1.2.1. Sơ lược về gen RHOA
1.2.1.1. Vị trí:
Gen RHOA nằm trên nhánh ngắn NST số 3, 3p21.31, gồm 5 exon, mã
hóa cho protein RhOA gồm 193 acid amin.

Hình 1.3. Vị trí gen RHOA trên nhiễm sắc thể số 3
1.2.1.2. Chức năng gen RHOA


19

Protein RhoA được mã hóa bởi gen RHOA là thành viên của gia đình
Rho GTPase (bao gồm 3 dưới nhóm là Rho, Rac, CDC42) thuộc về siêu họ
các protein G trọng lượng phân tử nhỏ [90]. Cũng giống như các protein G có
cấu trúc dị lập thể, hoạt tính của RhoA phụ thuộc vào sự gắn kết với GTP.
Rho có thể chuyển từ dạng bất hoạt (gắn GDP) sang dạng hoạt động (gắn với
GTP) nhờ sự xúc tác của tác nhân trao đổi guanine nucleotide (Guanine
nucleotide-exchange factors -GEFs). Quá trình ngược lại được xúc tác bởi
protein hoạt hóa GTPase (GTPase-activating protein- GAPs) nhờ sự thủy
phân GTP gắn kết [91]. Có trên 80 loại GEFs và 70 loại GAPs cho Rho GTPase,
hoạt động của chúng được điều hòa chặt chẽ và có tính đặc trưng cao. RhoA có

thể được cô lập trong tế bào chất bởi các chất ức chế phân ly guanine nuclodide
(guanine nuclodide-dissociation inhibitors- GDIs) -nó gắn protein Rho-GDP
được prenyl hóa (sự gắn 1 phân tử kị nước vào protein hoặc 1 hợp chất), cho
phép Rho GTPases di chuyển giữa màng tế bào và bào tương [92].
RhoA được hoạt hóa bởi nhiều phân tử ngoại bào, các phân tử xuyên
màng và các phân tử tín hiệu nội bào như các thụ thể kết cặp G-protein
(guanosine nucleotide-binding proteins (G proteins) coupled receptorsGPCRs), các hormon, các yếu tố phát triển và các cytokine [91], [93]. Trong
số này, GPCRs, các thụ thể protein-tyrosine kinase Ephrin A (EphA), thụ thể
acid Lysophosphatidic (LPA), IGF (Insulin-Like Growth Factor) và thụ thể
của chúng hoạt hóa RhoA thông qua GEFs [94], [95], [96] trong khi protein
kinectin xuyên màng toàn bộ có thể hoạt hóa RhoA một cách trực tiếp. Tiếp
đó, RhoA thông qua protein serine/threonine kinase ROCK1 và hàng loạt các
phân tử tín hiệu trong tế bào khác điều hòa các quá trình tổ chức sợi actin, quá
trình nhập bào, xuất bào cũng như sự di chuyển của tế bào… (hình 1.4)


20

Hình 1.4. Con đường RhoA trong tế bào


Vai trò của RhoA trong tổ chức actin.

RhoA đóng vai trò trung tâm trong duy trì hình dạng, phân cực và sự di
động của tế bào thông qua sự polyme hóa sợi actin, co rút sợi actomyosin, kết
dính tế bào và động học của các vi ống. RhoA có vai trò chính trong giai đoạn
cuối của quá trình di trú tế bào đến điều khiển sự gắn kết tế bào. RhoA kích
thích trực tiếp sự polyme hóa sợi actin thông qua hoạt động của DRFs
(diaphanous-related formins -được biết đến như là protein Dia). Kích thích
này sẽ làm cho các monomers của actin nhanh chóng hình thành sợi actin

hơn. DRFs cùng với ROCKs điều hòa sự co rút của bó sợi actin cảm ứng bới
Rho. ROCK điều hòa sự phosphoryl hóa của LIMK và kết quả là ức chế
cofilin cũng góp phần làm tăng phản ứng của sợi actin với Rho. Thêm vào đó,
ROCKs thúc đẩy sự co rút của actomyosin và phosphoryl hóa một vài protein


21

liên quan đến điều hòa myosins và các protein gắn với actin khác. Sự co rút
của actomyosin rất quan trọng trong việc di chuyển của tế bào với việc gắn tế
bào. Các vi ống là thiết yếu cho việc xác định tính phân cực cũng như sự di
chuyển và vận chuyển nội bào. Hoạt động của ROCK và Dia là cần thiết cho
việc điều hòa sự phân cực tế bào và sắp xếp các vi ống. ROCK phosphoryl
hóa TAU và MAP2, các protein điều khiển sự ổn định của vi ống [90].
RhoA đóng vai trò then chốt trong việc duy trì tính toàn vẹn của tế bàochất nền ngoại bào và sự kết dính tế bào-tế bào. Mất kết nối giữa tế bào-tế bào
là điều kiện để gây ra sự di chuyển của tế bào biểu mô và có thể được điều
hòa thuận nghịch bởi ROCKs và DRFs.
RhoA cũng có vai trò định vị cho sự phát triển các sợi trục thần kinh và
các nón tăng trưởng. Sự định vị này được điều hòa bởi nhân tố mục tiêu sợi
trục (axonal targeting element) nằm ở đầu 3’UTR của RhoA [97]. Trái lại, sự
tăng cường biểu hiện của yếu tố ức chế sao mã GCF2 có thể làm im lặng sự
biểu hiện của RhoA, dẫn đến sự mất tổ chức của bộ khung xương actin của tế
bào [98].


Vai trò của RhoA trong sự di chuyển của tế bào.

RhoA được cho rằng có vai trò ức chế hoặc làm suy giảm sự di chuyển
của tế bào. Các quan sát ban đầu chỉ ra rằng RhoA thúc đẩy sự co rút của các
bó sợi actin và sự kết dính chặt chẽ giữa các tế bào thông qua sự hình thành

các mối nối [99]. Có một mối quan hệ tương hỗ giữa RhoA và Rac1, trong đó
hoạt động Rac cao dẫn đến việc giảm Rho và ngược lại. Vì Rac là cần thiết
cho sự hình thành lamellae và sự nhô ra tế bào nên có vẻ như logic rằng RhoA
sẽ ức chế các quá trình này [100], [101]. Cuối cùng, sự liên quan của
p190RhoGAP trong lan truyền và di chuyển của tế bào, cũng như cảm ứng
RhoC trong quá trình di căn đã củng cố quan niệm cho rằng RhoA có thể ngăn
cản sự di chuyển và xâm lấn tế bào [102].


22



Vai trò RhoA trong sự chồi ra của tế bào.

Rac1 và RhoA hoạt động đối lập bằng cách phân tách không gian và thời
gian chính xác. Trong RhoA đóng vai trò khởi đầu sự nhô ra, thì Rac1 và
Cdc42 kích hoạt các con đường liên quan đến gia cố và ổn định các đốm chồi
mới được mở rộng [103].


Vai trò RhoA trong xuất bào:

RhoA liên quan đến quá trình xuất bào phụ thuộc ion Ca ++ thông qua việc
tái tổ chức sợi actin[104]. Loại xuất bào này được điều hòa bởi G12/g13
thông qua con đường phụ thuộc kinase liên quan với Rho [105]


Vai trò RhoA trong nhập bào:


RhoA hỗ trợ trực tiếp quá trình nhập bào ở trong rất nhiều loại tế bào
khác nhau [106], [107]. RhoA là yếu tố thiết yếu cho nhập bào không phụ
thuộc clathrin và caveolar. Điều trị với yếu tố ức chế PIK3 (LY294002) hoặc
ức chế FAK (PF573228) ức chế quá trình nhập bào bằng cách ức chế hoạt
động của RhoA và sau đó làm giảm hoạt động của ROCK [107].


Vai trò RhoA trong điều hòa chu kỳ tế bào:

RhoA đóng vai trò trụ cột trong chu kỳ G1 của tế bào, đầu tiên là thông
qua sự điều hòa của cả sự biểu hiên D1 và yếu tố ức chế kianse p21và p27.
Nhiều con đường được xem như là kết nối của protein Rho với việc điều
khiển chu kỳ D1. Nhiều loại trong số chúng liên quan đến hoạt động của
protein kinase, dẫn đến kết quả là hoạt hóa yếu tố sao mã. RhoS ức chế nồng
độ p21 trong nhiều dòng tế bào bình thường và tế bào chuyển dạng. Ảnh
hưởng này sẽ xuất hiện thông qua bộ máy sao mã nhưng nó cũng độc lập với
p53, một yếu tố điều hòa sao mã chính của p21. RhoA đóng vai trò quan trọng
trong việc xác định mức p27 thông qua con đường liên quan đến vùng hiệu
ứng của nó, Rho-associated kinase. RhoA có khả năng đi vào pha S bằng cách
giáng hóa yếu tố ức chế CDK p27kip1.


23



Vai trò RhoA trong phát triển:

Protein RhoA là cần thiết cho quá trình di chuyển của tế bào, bao gồm:
sự mọc chồi dây thần kinh lan nhanh, sự đóng ống thần kinh, hình thành

xương sống và mô cơ. Làm mất chức năng của Rho thời kỳ phôi bào bằng E7
gây ra phôi dị tật và tế bào không còn khả năng di trú.


Vai trò RhoA trong điều khiển sao mã:

Mối quan hệ giữa các chức năng của tế bào được điều hòa bởi RhoA
thông qua điều hòa quá trình sao mã đã được mô tả. RhoA điều hòa hoạt động
của SRF, NF-kappaB, c/EBPb, Stat3, Stat5, FHL-2, PAX6, GATA-4, E2F, thụ
thể estrogen alpha và beta, CREB, yếu tố dịch mã phụ thuộc các con đường
JNK và p38 MAP kinase. Cơ chất của các kinase này gồm c-Jun, ELK, PEA3,
ATF2, MEF2A, Max và CHOP/GADD135 .


Vai trò RhoA trong tăng sinh tế bào:

RhoA đóng vai trò đặc biệt trong điều hòa tăng sinh tế bào. RhoA đóng
vai trò thiết yếu trong cả giai đoạn sớm và muộn của sự phát triển tế bào
lympho B.
1.2.2. Gen RHOA trong ung thư dạ dày
RHOA ban đầu được thừa nhận như một oncogene vào năm 1989 khi mà
sự khuếch đại của RHOA có khả năng gây chuyển dạng nguyên bào sợi ở
chuột [108]. Mặc dù vậy, các đột biến điểm tại codon 14 và 64 lại không có
xu hướng gây ung thư trên mô hình tương tự [108]. Các nghiên cứu trước đây
đều thất bại trong việc xác định đột biến RHOA trong các ung thư thường gặp
và vì lẽ đó, RHOA không được cho là bị thay đổi bởi đột biến soma trong các
ung thư ở người. Phải đến những năm gần đây, khi cuộc cách mạng công nghệ
giải trình tự cho phép phân tích một cách chính xác hệ gen ung thư đã tiết lộ
các đột biến thường gặp ở RHOA cũng như các phân tử liên quan trong nhiều
loại ung thư [14], [15], [24], [109]. Trong số này, một vài nghiên cứu di



24

truyền trên quy mô lớn đã báo cáo tần số đột biến gen RHOA là 14-25% ở
bệnh nhân ung thư dạ dày type lan tỏa nhưng lại hiếm khi quan sát thấy ở các
type ung thư dạ dày khác [14], [15], [16].
Đột biến RHOA có liên quan đến sự kém biệt hóa cũng như giảm kết
dính của tế bào- những đặc tính của tế bào UTDD type lan tỏa [28]. Điều này
cho thấy mất kiểm soát chức năng gen RHOA có thể góp phần vào các kiểu
hình bệnh lý đặc trưng của type ung thư dạ dày này. Bên cạnh đó, khoảng một
nửa đột biến là dạng mất dị hợp tử (LOH) ở các locus tương đồng khiến các
allen đột biến tồn tại ở dạng đồng hợp. Điều này hoàn toàn trái ngược ở các
ung thư khác khi mà các các đột biến là dị hợp tử và đã gợi ý một tác động
sinh học duy nhất của đột biến RHOA trong DGC.
Mặc dù vậy, một câu hỏi lớn được các nhà khoa học đặt ra là các đột biến
RHOA liệu rằng làm mất hay tăng cường chức năng của gen thì vẫn chưa
được làm sáng tỏ. Các nghiên cứu đã tiến hành giải trình tự toàn bộ gen/ exon
đều nhận thấy rằng hầu hết các đột biến RHOA phân bố không đồng đều trong
domain đầu tận amino và chủ yếu tập trung trong hai vùng chức năng liền kề
nhau liên quan đến gắn GTP và tương tác với các chất tác động của RHOA
[27]. Giống như trong u lympho, đột biến RHOA ở bệnh nhân DGC cũng xuất
hiện tại một số hotspot nổi bật, tuy nhiên khác với u lympho, trong DGC,
những đột biến hay gặp là R5Q, Y42C, G17E [14], Y42C, L57V [15] và
Y42C, Y42S [16]. Trong số này RHOA Tyr42 tương ứng với Tyr40 trên
HRAS, nơi có sự đột biến làm suy giảm một cách chọn lọc sự hoạt hóa RAF
bởi HRAS nhưng không ảnh hưởng đến các chất tác động khác của RAS, cho
thấy rằng đột biến RHOA Y42 cũng có thể thay đổi hoạt động RHOA theo
cách tương tự. Kakiuchi và cộng sự cho rằng các hotspot đột biến trong
nghiên cứu của họ giữ tính bảo tồn cao giữa các protein của gia đình Rho và

sự hiện điện của những vùng hostspot gợi ý một đột biến làm tăng cường


25

chức năng gen [14]. Trong khi đó, các đột biến RHOA lại phù hợp với mô
hình gen áp chế ‘’two hit’’ cổ điển kết hợp với mất dị hợp tử xảy ra đồng thời
đã gợi ý đột biến mất/ giảm chức năng [15]. Wang và cộng sự nhận thấy
RHOA đột biến (Y42C, L57V) khiến tế bào thoát khỏi quá trình anoikis (một
dạng đặc biệt của apoptosis) trên mô hình nuôi cấy mô ruột non ở chuột có
thể liên quan đến đặc trưng hình thái của type lan tỏa. Kakiuchi đã chứng
minh ảnh hưởng thúc đẩy sự tăng trưởng của các đột biến RHOA (Y42C,
G17E) trên dòng tế bào bị đột biến RHOA (SW948). Thực tế là các đột biến
RHOA có thể cho thấy các kiểu hình sinh ung thư với sự hiện diện của một
alen hoang dại cho thấy một hiệu ứng tăng chức năng của đột biến RHOA.
Ngoài ra, các phân tích tin sinh học dự đoán sự hoạt hóa con đường tín hiệu
protein kinase liên quan đến RhoA-Rho thông qua việc đánh giá trạng thái biểu
hiện gen trong các con đường được cho là điều hòa bởi RHOA [16]. Ngược lại,
phép phân tích hóa sinh cho thấy các đột biến RHOA (Y42C, L57V) làm giảm
một cách đáng kể số lượng dạng hoạt hóa gắn GTP so với RHOA hoang dại
trong các tế bào 293T/17 (một dạng của tế bào 293T được phân lập từ thận phôi
người). Việc hoạt hóa RHOA một cách khiếm khuyết cho thấy hiệu ứng mất
chức năng của các đột biến RHOA [15]. Những dữ liệu này đã chỉ ra rằng, các
đột biến RHOA tại các hotspot mang các đặc tính của cả “giảm chức năng hóa
sinh” và “tăng chức năng sinh học”. Các đột biến này không chỉ làm mất khả
năng gắn GTP của RHOA mà còn mang đến hoạt tính sinh ung thư, có thể qua
một con đường tín hiệu nào đó chưa được xác định [27].
1.2.3. Tình hình nghiên cứu gen RHOA ở bệnh nhân ung thư dạ dày.
1.2.3.1. Trên thế giới.
Trong những năm gần đây, RHOA –một gene dẫn đường ung thư mới và

đang gây nhiều tranh cãi nổi lên nhanh chóng như một đích đột biến soma
trong ung thư dạ dày. Năm 2014, các đột biến soma RHOA hay gặp ở bệnh