THAY ĐỔI SẮC TỐ DO THUỐC
(DRUG-INDUCED PIGMENTATION)
oooOOOooo
I-MỞ ĐẦU:
1-Các phản ứng phụ ở da do thuốc là lý do thường phải tư vấn bởi thầy thuốc chuyên khoa
Da. Các rối loạn da do thuốc có thể phát sinh từ nhiều con đường khác nhau. Thuốc có thể
gây các ngoại ban, mề đay, hội chứng tăng nhạy cảm, phát ban mụn mủ, hồng ban đa dạng,
ly thượng bì hoại tử nhiễm độc (TEN), hoại tử da, sắc tố bất thường trên da và niêm mạc.
Mặc dù các thay đổi sắc tố gây ra do thuốc mức độ nặng có giới hạn, nhưng các thay đổi
này có thể gây nhiều lo lắng cho bệnh nhân.
Các bất thường sắc tố do thuốc có thể phân làm 3 nhóm : (1) Tăng sắc tố / Xạm da
(melanosis), (2) Giảm sắc tố / Trắng da (leukoderma), (3) Rối loạn sắc tố hoặc sự cố bất
thường màu sắc da .
2-Sinh lý bệnh học:
Có nhiều cơ chế bệnh học đa dạng xảy ra trong các rối loạn sắc tố do thuốc. So sánh với
căn nguyên miễn dịch dưới hình thức các dị ứng thuốc, đa số trường hợp thay đổi sắc tố do
thuốc thì không thông qua trung gian miễn dịch.
Bệnh sinh (pathogenesis) của rối loạn sắc tố liên quan đến thuốc có thể xếp thành 3 cơ chế:
(1) thuốc hoặc dẩn xuất chuyển hóa của thuốc trên bì và thượng bì, (2) tăng cường sản xuất
melanin có hoặc không gia tăng số lượng các hắc tố bào hoạt động, (3) các thay đổi sau
viêm liên quan đến thuốc trên da. Tương tự, giảm sắc tố hóa học thì thường thông qua các
cơ chế bệnh học khác nhau, bao gồm giảm số lượng hắc tố bào trên da, ức chế enzyme sinh
melanin (melanogenesis), ức chế vận chuyển hạt melanin (melanosome).
3-Tần suất:
*Tại Hoa Kỳ: Tỷ lệ các rối loạn sắc tố do thuốc thay đổi tùy thuộc vào loại thuốc và liều
tích lũy (cumulative dose). Một số thuốc, như là amiodarone, có báo cáo cho thấy tỷ lệ gây
rối loạn sắc tố màu xanh-xám tăng trên 24% khi liều tích lũy lớn hơn 200mg.
*Trên Thế Giới: Bệnh lý sắc tố do thuốc ước lượng vào khoảng 10-20% tất cả các trường
hợp rối loạn sắc tố mắc phải trên toàn thế giới.
4-Chủng tộc:
Các thay đổi sắc tố do thuốc có thể xảy ra ở mọi người ở bất kỳ chủng tôc nào, nhưng giảm

đen da thì thấy có tần suất cao và gây kịch tính nhiều ở các bệnh nhân có màu da sậm. Hơn
nửa, người có màu da sậm (darker skin) thường thể hiện rõ sự tăng sắc tố hơn là những
người có màu da sáng (fair skin).
5-Giới tính: Không có báo cáo về sự khác nhau trong lưu hành thay đổi sắc tố do thuốc
giữa Nam và Nữ.
6-Tuổi: Gặp ở mọi tuổi.
7-Các thay đổi sắc tố do thuốc thường không gây vấn đề liên quan đến gia tăng tỷ lệ tử
vong, nhưng có thể gây ảnh hưởng tâm lý và xã hội.
II-LÂM SÀNG:
1-Tiền sử:
Điểm qua tiền sử là cần thiết để xác định nguyên nhân rối loạn sắc tố. Thông tin rất quan
trọng tập hợp qua lượng giá bệnh nhân bao gồm: mối liên quan thường xuyên của các dược
phẩm đã dùng và sự phát triển sắc tố, hiện diện sự tiếp xúc nhiều với ánh nắng, danh sách
các thuốc đã dùng, tiền sử cá nhân và tiền sử gia đình có các rối loạn như alkapton niệu.
-Bệnh nhân sẽ được hỏi về thời gian khởi phát triệu chứng; sắc tố do thuốc là một bệnh lý
mắc phải mà nó diễn tiến âm thầm (insidiously) qua thời gian hay là bệnh nhân đã có tiếp
xúc với hóa chất.
-Xem xét về các triệu chứng và bệnh tật sẽ tìm ra vai trò yếu tố bên ngoài thay thế các căn
nguyên; hơn nữa, bệnh nhân sẽ báo rằng có các thay đổi da khác gần đây do các phát ban
dạng lichen hoặc bóng nước thường gây nên rối loạn màu sắc do thuốc.
-Thông qua xem xét danh mục thuốc của bệnh nhân rất cần thiết, các thuốc đã dùng bao
gồm bất kỳ là thuốc thảo dược (herbal drugs) hoặc thuốc không cần kê đơn. Bất kỳ thuốc
nào được dùng từ 6 tháng sẽ đưa đến rối loạn sắc tố.
-Mọi tiền sử về các tác dụng phụ của thuốc thường cung cấp bằng chứng về căn nguyên
liên quan đến thuốc. Gần đây có sự tiếp xúc với ánh nắng và tia UV là rất quan trọng bởi vì
ánh nắng có thể dẫn đến trầm trọng thêm rối loạn sắc tố da do thuốc.
-Cuối cùng, các thay đổi sắc tố của bệnh nhân có thể phai đi (fade) với thời gian sau khi tác
nhân gây bệnh đã được loại trừ. Bệnh nhân sẽ hỏi về cách giải quyết các triệu chứng khi
ngưng điều trị.
2-Thực thể:

Manh mối đặc bịêt trong khám thực thể bệnh nhân rối loạn sắc tố có thể nhận định căn
nguyên đặc hiệu do thuốc. Phân phối đặc trưng của sắc tố và có hay không có biểu hiện
trên sụn và niêm mạc là các manh mối quan trọng khi khám thực thể.
*Rất quan trọng, thay đổi sắc tố do thuốc thường có các phân bố định khu đặc trưng (thí
dụ, vùng trước xương chày hoặc vùng mô sẹo) và có thể gây rối loạn sắc tố rõ ràng ở các
vùng trãi đều với ánh nắng, niêm mạc miệng, củng mạc, sụn, và/hoặc móng.
-Rối loạn sắc tố rải rác (patchy dyspigmentation) thường gia tăng khi tiếp xúc ánh nắng và
rồi thì dẩn đến xuất hiện ở các vùng trãi đều với ánh nắng trên mặt, cổ, vùng chữ V ở ngực,
sau lưng, phần xa của tứ chi. Các thuốc đặc trưng như amiodarone, daunorubicin, muối
vàng, methotrexate, psoralen, 5-fluorouracil thường gây tăng sắc tố dạng phân bố định khu
này.
-Rối loạn sắc tố toàn thể, ngược lại, thường xảy ra đồng nhất và trãi dài khắp cơ thể Các
thay đổi loại này gặp khi dùng minocycline và có thể cũng gặp ở các bệnh lý chuyển hóa
hoặc nội tiết khác như bệnh Addison hoặc thiểu năng tuyến giáp.
-Các loại thuốc khác gây bệnh tiên phát tùy theo vùng cơ thể, như là lòng bàn tay và lòng
bàn chân, niêm mạc miệng, răng ; thông thường, các thay đổi sắc tố thường trầm trọng ở
địa điểm dùng thuốc, như thấy với sắt, bạc, hydroquinone dạng thoa, hydroxyurea.
-Các loại thuốc có tính kích thích khác nhau và có thể không là nguyên nhân thường gặp
nhưng có tiên lượng sẽ gây thay đổi sắc tố, như là trường hợp thay đổi sắc tố dạng tiêm
mao (flagellate) gây ra do bleomycin.
*Rối loạn sắc tố da do thuốc thường được mô tả bởi hiện diện các tổn thương có sắc tố bất
thường các thuốc như amiodarone, clofazimine, hoặc kim loại nặng dùng hàng ngày gây
mất sắc tố da có màu lam-xám (slate-gray), xanh dương, màu vàng hoặc đỏ.
*Bệnh gai đen (acanthosis nigricans) có thể nhầm lẩn (mistake) với tăng sắc tố bởi vì có
các đốm và các mảng đen như nhung (dark velvety patche) ở nách, bẹn, cổ, sau lưng. Sắc
tố đen gây ra do xếp nếp của thượng bì và tăng sừng. Một số thuốc, như là somatotrophin,
testosterone, nicotinic acid, thuốc ngừa thai dạng uống, insulin...có thể liên quan với phát
triển bệnh gai đen.
*Cuối cùng, thay đổi sắc tố do thuốc có thể biểu hiện nổi bật hơn sự tăng sắc tố hoặc mất
sắc tố do các căn nguyên khác.

3-Thử nghiệm:
3.1.Xét nghiệm Labo:
-Có nhiều bệnh lý nội tiết và chuyển hóa gây ra thay đổi sắc tố mà chúng xuất hiện tương
tự như các căn nguyên liên quan đến thuốc; thường phát hiện tốt qua các thử nghiệm phát
hiện các rối loạn về đột biến di truyền hoặc nội tiết tố, các rối loạn điện giải.
-Bệnh Addison là hội chứng suy tuyến thượng thận, và các biểu hiện da của chúng có thể
bao gồm rối loạn sắc tố màu xám ở da, niêm mạc, nếp gấp da, mô sẹo,... có tính lan tỏa.
Rối loạn sắc tố da có liên quan đến thuốc gây ra do kết quả thử nghiệm có bất thường trong
huyết thanh, gồm có giảm Natri máu, tăng Kali máu, lượng cortisol trong huyết thanh thấp,
và đáp ứng không thỏa đáng với test kích thích corticotrophin.
-Bệnh nhiễm sắc tố sắt (hemochromatosis) và bệnh Wilson có biểu hiện rối loạn sắc tố da
màu ánh kim loại xanh-xám, lan tỏa toàn thân; khi tiền sử gia đình và các hệ thống khác
không biết được gì, cần định lượng ferritin và trans-ferritin, Cu huyết thanh hoặc
ceruloplasmin có thể giúp xác định chẩn đoán.
-Vàng da xảy ra khi lượng bilirubin huyết thanh lớn hơn 3mg/dL; lượng bilirubin huyết
thanh bất thường có thể giúp xác định rối loạn sắc tố có màu vàng trên da, kết mạc, củng
mạc, niêm mạc miệng từ các rối loạn sắc tố đôi khi gây ra do thuốc chống sốt rét
mepacrine và quinacrine.
-Kết quả của test đánh giá chức năng tuyến giáp bình thường giúp loại trừ Thiểu năng giáp
trạng (gây rối loạn sắc tố màu vàng toàn thân).
3.2.Mô học:
Có rất nhiều hình ảnh mô học về thay đổi sắc tố do thuốc đã được báo cáo. Các bất thường
mô học thay đổi tuỳ theo thuốc đặc hiệu và đã được mô tả như : tăng sắc tố ở lớp tế bào
đáy, có sắc tố quá mức trong lớp bì, tích tụ các đại thực bào chứa đầy sắc tố nằm quanh các
mạch máu và các tuyến mồ hôi nước (eccrine gland). Các sắc tố bên trong các đại thực bào
có thể (+) khi nhuộm Fontana-Masson, chỉ định cho hiện diện melanin, hoặc có thể (+) khi
nhuộm xanh Perls Prussian, chỉ định cho hiện diện chất sắt; có khi cả hai kết quả có thể (+)
với cả hai phương pháp nhuộm.
-Các phản ứng type I do Minocycline xác định qua các đại thực bào chứa đầy sắc tố
(pigment-laden) nằm trong lớp bì hoặc mô sẹo chỉ (+) khi nhuộm Perls. Các phản ứng type

II do Minocycline xác định qua các đại thực bào chứa đầy sắc tố nằm quanh các mạch máu
và các tuyến mồ hôi nước bằng cả hai phương pháp nhuộm Fontana-Masson và Perls, chỉ
dịnh cho hiện diện cả melanin và sắt. Các phản ứng type III do Minocycline đặc trưng bởi
sự hiện diện sắc tố melanin ở lớp tế bào đáy của thượng bì.
-Sắc tố của amiodarone là kết quả của dạng phân tán cảm quang của fuscine ái mỡ với sự
tích tụ các thể lysosome trong các đại thực bào. Các hạt này bên trong các đại thực bào
nhuộm (+) với phương pháp nhuộm chu kỳ acid-Schiff.
-Sắc tố của Phenothiazine là kết quả của sự tích tụ các đại thực bào chứa đầy sắc tố quanh
các mạch máu nông. Các đại thực bào này chỉ nhuộm bằng phương pháp Fontana-Masson,
không nhuộm Perls.
-Sắc tố liên quan đến có thuốc hóa trị liệu có thể là kết quả từ viêm da trên bề mặt, gây
tăng quá mức sắc tố.
-Sắc tố của các thuốc chống sốt rét xác định qua các hạt sắc tố ngoại bào và bên trong các
đại thực bào ở lớp bì, nhuộm thấy hemosiderin, melanin, hoặc cả hai.
III-CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT:
-Bệnh gai đen (acanthosis nigricans)
-Các bệnh lý khác: Lymphoma ở da ; Di căn ác tính ở da; Thiểu năng tuyến giáp; Vàng da;
Bệnh bạch cầu (leukemia); phản ứng thuốc dị ứng ánh sáng; bệnh thiếu vitamine C
(scurvy); giảm sắc tố sau viêm; viêm mạch.
IV-NGUYÊN NHÂN:
Có một lượng lớn các nhóm thuốc được biết rõ gây rối loạn sắc tố ở da-niêm mạc. Các
thuốc chống sốt rét, các thuốc hóa trị liệu, các kim loại nặng (heavy metal), các dược phẩm
khác như: amiodarone, zidovudine, minocycline, clofazimine, psoralens..., các thuốc hướng
tâm thấn là những dược phẩm thường gặp nhất gây nên rối loạn sắc tố mắc phải.
1-Các thuốc chống sốt rét (antimalarials):
-Tăng sắc tố xem như là một trong những tác dụng xấu và có tần suất thường gặp trong các
tác dụng phụ trên da,
-Các thuốc này có hiệu quả tuyệt vời chống sốt rét, chống viêm và thích ứng miễn dịch
(immunomodulating), có hiệu quả và được dùng điều trị các rối loạn tự miễn dịch khác
nhau như Lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp...Các loại thuốc chống sốt rét

thường gây ra rối loạn sắc tố được biết là chloroquine, hydroxychloroquine, amodiaquine,
quinacrine,
-Các thuốc này có ái tính liên quan với sắc tố ở thượng bì, và có 25% trong tổng số bệnh
nhân dùng một trong các loại thuốc chống sốt rét đã nói trên (aforementioned) trên 4 tháng
sẽ phát triển sắc tố có màu xanh lá cây-xám (bluish-gray) hoặc đỏ tía (purple),
-Rối loạn sắc tố thường xảy ra ở các vùng trước xương chày (pretibial) của chi dưới nhưng
cũng có thể có ở giường móng, mũi, hai má, trán, hai tai, vòm khẩu cái cứng (hard palate)
của niêm mạc miệng,
-Các tổn thương có bờ không rõ, là các dát hình bầu dục lan rộng ; khảo sát mô học ở các
vùng rối loạn sắc tố thấy có sự gia tăng melanin ở lớp thượng bì và tích tụ hemosiderin ở
lớp bì,
-Hiệu ứng sắc tố của các thuốc này có sự trái ngược, màu sắc da mất đi chậm trong nhiều
tháng sau khi ngưng thuốc gây bệnh lý,
-Các biểu hiện khác cần của rối loạn sắc tố là vàng da ở các bệnh nhân sử dụng quinacrine;
khi dùng thuốc này, có một tỷ lệ phần trăm lớn bệnh nhân phát triển các rối loạn sắc tố đặc
trưng với màu vàng chanh (lemon-yellow) và có thể thấy ở kết mạc mắt và và niêm mạc
miệng. Rối loạn sắc tố màu vàng không nhận thấy trên lâm sàng ở các người có màu da
sậm, mặc dù củng mạc mắt của họ có thể ảnh hưởng. Xét nghiệm định lượng bilirubin có
thể giúp phân biệt vàng da và các rối loạn sắc tố da do thuốc. Tác dụng phụ này trở về bình
thường trong 1-4 tháng khi thuốc được loại bỏ.
2-Các thuốc dùng trong Hóa trị liệu (chemotherapeutic):
-Các thuốc dùng trong Hóa trị liệu ung thư có thể gây các tác dụng phụ khác nhau trên da,
bao gồm nhạy cảm ánh sáng và tăng sắc tố ở da, móng, niêm mạc khu trú hoặc lan tỏa,
-Sinh bệnh học của rối loạn sắc tố liên quan đến các thuốc Hóa trị liệu chưa được biết rõ,
nhưng có một số cơ chế của sự tăng sắc tố này là kích thích trực tiếp sự sản xuất melanin
và tăng sắc tố sau viêm sau khi nhiễm độc do thuốc ở lớp tế bào sừng,
-Các thuốc được biết gây ra rối loạn sắc tố da là : bleomycin, busulfan, doxorubicin,
daunorubicin, fluorouracil, cyclophosphamide và carmustine.
2.1. Bleomycin là loại kháng sinh gây độc tế bào sử dụng trong điều trị các biến đổi ác tính
như là carcinoma tinh hoàn và lymphoma Hodgkin; chúng liên quan đến nhiều tác dụng

phụ trên da, gồm tăng sắc tố ở trên 20% bệnh nhân,
Tăng sắc tố xảy ra trong 1-9 tuần khi mà thuốc được dùng với liều lượng thấp 10-30mg và
kèm theo ngứa, có các đường băng sắc tố ở móng, hoặc cả hai. Rối loạn sắc tố da thay đổi
từ tăng xạm da toàn thân đến tăng sắc tố từng điểm, nằm ở dưới các đường nếp da, thành
các dải hoặc thành đường trên thân mình. Dạng sắc tố như các dải giống như vệt roi, hình
ảnh lâm sàng có liên quan đến thuốc, thường do các chấn thương nhỏ gây ra do trầy xước
hoặc kích thích bởi quần áo; tuy nhiên, một số bệnh nhân phủ nhận họ có ngứa.
Khảo sát mô học thấy sự gia tăng melamin ở lớp thượng bì mà không có tăng hắc tố bào và
có một ít sắc tố ở lớp bì.
2.2. 5-fluoroueracil là một chế phẩm hóa trị liệu chống chuyển hóa dùng trong các tổn
thương tiền ác tính ở da và trong điều trị ung thư vú, ung thự dạ dày-ruột. Khi dùng đường
toàn thân, trên 5% bệnh nhân phát triển một phản ứng nhạy cảm ánh sáng khi da tiếp xúc
ánh nắng, kèm theo tăng sắc tố ở các vùng này. Hơn nửa, tăng xạm da có thể cũng có thể
phát triển trên vùng da tiêm truyền hoặc tại các vị trí chiếu tia hoặc mặt lưng của bàn tay,
lòng bàn tay, lòng bàn chân, thân mình.
2.3. Adriamycin có thể gây các dát tăng sắc tố ở niêm mạc miệng, đạc biệt ở mặt bên của
lưỡi.
2.4. Hydroxyurea và Zidovudine có thể gây các thay đổi sắc tố tương tự, bao gồm tăng
sắc tố ở giường móng và/hoặc liềm móng (lunula nail) và sắc tố ở lưỡi.
3-Các kim loại nặng (heavy metals):
Các kim loại nặng như vàng, bạc, bismuth, thủy ngân được biết có khả năng gây rối loạn
sắc tố. Tỷ lệ lưu hành của chung hiện nay giảm do ít dùng trong thực hành lâm sàng.
3.1. Hiện nay, sulfadiazine bạc được xem như là tiêu chuẩn chăm sóc trong trị liệu bỏng;
nghề nghiệp có tiếp xúc hoặc điều trị y khoa với các nguồn lớn muối bạc cũng gây ra tiếp
xúc với bạc. Bất dung nạp hệ thống với bạc gây rối loạn sắc tố màu lam-xám (slate-gray)
toàn thân, gọi là chứng da nhiễm bạc (argyria),
Rối loạn sắc tố da nổi bật ở các vùng tiếp xúc ánh nắng và thường xuất hiện ở móng, củng
mạc mắt, niêm mạc, các nếp trên da. Rối loạn sắc tố cũng có thể khu trú tại nơi thoa thuốc
và nơi tiếp xúc với bạc như chổ đeo bông tai và kim châm cứu (acupuncture),
Mô học, các hạt bạc được tìm thấy tích tụ ở màng đáy, các tuyến mồ hôi nước, các sợi đàn

hồi của vùng dưới bì; các hạt này kích thích sản xuất melanin từ các hắc tố bào. Rối loạn
sắc tố giảm chậm sau khi ngưng sử dụng thuốc.
3.2. Vàng là một kim loại nặng khác được dùng hiện nay để điều trị thay thế trong các
bệnh nhân pemphigus vulgaris, thấp khớp, viêm khớp do vẩy nến. Sử dụng kéo dài với liều
tích lũy tối thiểu 20mg/kg có thể gây tăng sắc tố màu xanh-xám (bleu-gray) ở vùng da tiếp
xúc ánh nắng (sun-exposed skin), gọi là chứng đọng muối vàng ở mô (chrysiasis), chúng
có thể tồn tại lâu dài ở quanh mắt. Thay đổi sắc tố khu trú do đeo nữ trang bằng vàng cũng
đã được báo cáo; tuy nhiên, vàng không là nguyên nhân gây rối loạn sắc tố ở móng hoặc
niêm mạc như bạc. Sinh thiết xác định các mảnh vàng bên trong các thể lysosome của đại
thực bào ở lớp bì và quanh các mạch máu. Tránh tiếp xúc ánh nắng cùng với tạm ngưng
(cessation) sử dụng vàng cho phép giảm chậm các rối loạn sắc tố.
3.3. Tiêm muối sắt vào lớp bì có thể gây rối loạn sắc tố màu xanh-xám tại chổ tiêm lâu dài;
hình ảnh này cũng xảy ra ở bệnh nhân thiếu máu thiếu sắt hoặc sau khi dùng ferric
subsulfate (Monsel solution) như là một chất cầm máu (hemostatic). Mô học, tích tụ các
mảnh sắt trong các đại thực bào hoặc dọc theo các sợi collagen ở lớp bì.
4- Tetracycline: