BỘ Y TẾ
TRƯ
TRƯỜNG
ĐẠI HỌC DƯỢC
C HÀ NỘI
N

NGUYỄN DUY DŨNG
Mã sinh viên: 1201096

TỔNG
NG HỢP
H
VÀ THỬ HOẠT
T TÍNH KHÁNG
TẾ BÀO UNG THƯ CỦA
C
MỘT SỐ
Ố DẪN CHẤT
6-DIETHYLAMINO2-(2-TRIFLOUROMETHOXYPHENYL)
TRIFLOUROMETHOXYPHENYL)
TRIFLOUROMETHOXYPHENYL)-3HQUINAZOLIN-4-ON
KHÓA LU
LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢ
ỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY DŨNG
Mã sinh viên: 1201096

TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG
TẾ BÀO UNG THƯ CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT
6-DIETHYLAMINO2-(2-TRIFLOUROMETHOXYPHENYL)-3HQUINAZOLIN-4-ON
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Văn Thị Mỹ Huệ
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Hóa hữu cơ - Đại học Dược Hà Nội
2. Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn lâm Khoa
học và Công nghệ Việt Nam

HÀ NỘI – 2017


LỜI CẢM ƠN
Những dòng đầu tiên, em xin được dành cho những người đã ở bên cạnh và giúp
đỡ em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Trước hết, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.Văn Thị Mỹ Huệ - Bộ
môn Hóa Hữu cơ – Trường đại học Dược Hà Nội và TS. Lê Nguyễn Thành –
Viện Hóa Sinh Biển – Viện hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Thầy cô
đã không chỉ dõi theo, chỉ bảo và giúp đỡ em những lúc khó khăn mà còn luôn
tạo những điều kiện tốt nhất để em có thể hoàn thành tốt được khóa luận này.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới các anh chị tại Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn
lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giúp đỡ em trong quá trình thực
nghiệm.
Cuối cùng, em xin bày tỏ những tình cảm chân thành tới gia đình và bạn bè đã

quan tâm, động viên tạo động lực cho em trong suốt quá trình làm khóa luận tốt
nghiệp.
Vì kiến thức bản thân còn hạn chế, trong quá trình thực hiện khóa luận này khó
tránh khỏi những sai sót. Rất mong nhận được những sự góp ý của thầy cô, bạn
bè để khóa luận được hoàn thiện hơn.
Hà Nội, ngày 17 tháng 5 năm 2017
Sinh viên
Nguyễn Duy Dũng


MỤC LỤC

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 2
1.1 Các hợp chất mang khung cấu trúc 4(3H)-quinazolinon ............................. 2
1.2. Tác dụng chống ung thư của dẫn chất 2-aryl-3H-quinazolin-4-on ............. 4
1.2.1 Tác dụng kháng ung thư của các dẫn chất 2-aryl-3H-quinazolin-4-on
với các nhóm thế ở vị trí C6 và 2-aryl ............................................................ 4
1.2.2 Tác dụng kháng ung thư của các dẫn chất với nhóm thế ở vị trí N3 ...... 7
1.3 Phương pháp tổng hợp các dẫn chất thế N3 của 2-arylquinazolin-4(3H)-on
....................................................................................................................... 14
1.3.1 Phản ứng tạo sản phẩm trung gian benzoxazinon............................... 14
1.3.2 Phản ứng tạo sản phẩm trung gian 2-aryl quinazolin-4(3H)-on ......... 14
1.3.3. Phản ứng tổng hợp đi từ 2-arylindol và amin .................................... 15
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
.......................................................................................................................... 17

2.1. Nguyên liệu và thiết bị ............................................................................ 17
2.1.1. Nguyên liệu, hóa chất, dung môi ....................................................... 17
2.1.2. Dụng cụ và thiết bị thí nghiệm ........................................................... 17
2.2 Nội dung và phương pháp nghiên cứu ...................................................... 18
2.2.1. Nội dung nghiên cứu ......................................................................... 18
2.2.2. Phương pháp tổng hợp ...................................................................... 18


2.2.3. Phương pháp tinh chế và xác định cấu trúc ....................................... 19
2.2.4. Phương pháp xác định hoạt tính kháng tế bào ung thư ...................... 19
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .......................... 22
3.1. Tổng hợp hóa học .................................................................................... 22
3.1.1. Tổng hợp chất trung gian 6-Diethylamino-2-(2-trifluoromethoxy
phenyl)quinazolin-4-on (7) .......................................................................... 23
3.1.2.Tổng hợp các dẫn chất thế N3 của 6-diethylamino-2-(2trifluoromethoxy phenyl)-3H-quinazolin-4-on (9a-e) .................................. 24
3.2. Kiểm tra độ tinh khiết, khẳng định cấu trúc ............................................. 28
3.2.1. Kiểm tra độ tinh khiết ........................................................................ 28
3.2.2. Khẳng định cấu trúc .......................................................................... 29
3.3. Thử hoạt tính gây độc tế bào ................................................................... 35
3.4. Bàn luận .................................................................................................. 36
3.4.1. Về tổng hợp hóa học .......................................................................... 36
3.4.2.Về xác định cấu trúc ........................................................................... 38
3.4.3. Về hoạt tính kháng tế bào ung thư ..................................................... 43
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................... 45
KẾT LUẬN.................................................................................................... 45
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................. 46
PHỤ LỤC ......................................................................................................... 50



DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
13

1

C-NMR

H-NMR

Ar
CDCl3
CTPT
d
dd
DMAC
DMF
DMSO
Đ.v.c
EA, EtOAc
ED50
HE
IC50
IR
KLPT
m
MS
Rf
s
SKLM
t

THF
Tonc

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C (carbon-13 nuclear magnetic
resonance)
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H (proton nuclear magnetic
resonance)
Aryl
Cloroform-d
Công thức phân tử
Doublet
Doublet of doublet
Dimethylacetamid
Dimethylformamid
Dimethyl sulfoxid
Đơn vị carbon
Ethylacetat
Liều gây tác dụng 50% cá thể
n-Hexan
Nồng độ ức chế tối đa 50% cá thể(half maximal inhibitory
concentration)
Phổ hồng ngoại (infrared spectroscopy)
Khối lượng phân tử
multiplet
Phổ khối lượng (mass spectrometry)
Hệ số lưu giữ
singlet
Sắc ký lớp mỏng
triplet
Tetrahydrofuran

Nhiệt độ nóng chảy


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1: Kết quả tổng hợp các dẫn chất 9a-e .................................................. 28
Bảng 3.2: Giá trị Rf và Tonc của các dẫn chất 9a-e ............................................. 29
Bảng 3.3: Số liệu phổ MS của các dẫn chất 9a-e .............................................. 30
Bảng 3.4: Số liệu phổ IR của các dẫn chất 9a-e ................................................ 30
Bảng 3.5: Phổ 1H-NMR của chất trung gian 7 .................................................. 31
Bảng 3.6: Số liệu phổ 1H-NMR của các dẫn chất 9a-e ...................................... 32
Bảng 3.7: Số liệu phổ 13C-NMR của các dẫn chất 9a-e ..................................... 34
Bảng 3.8: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của 9a-e .................................. 35


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
HÌNH VẼ
Hình 1.1: Khung cấu trúc của quinazolin và quinazolinon .................................. 2
Hình 1.2: Một số thuốc có chứa khung cấu trúc quinazolinon trên thị trường ..... 3
Hình 1.3: Dãy hợp chất 2-phenyl-4-quinazolinon trong nghiên cứu của MannJen Hour năm 2000 ............................................................................................. 4
Hình 1.4: Cấu trúc các hợp chất 2-aryl-6-subtituted quinazolinon của Mann-Jen
Hour năm 2013.................................................................................................... 5
Hình 1.5: Dãy hợp chất 2-aryl-4-quinazolinon trong nghiên cứu của Lê Nguyễn
Thành và cộng sự ................................................................................................ 6
Hình 1.6: Hợp chất 6-(diethylamino)-2-(2-triflouromethoxyphenyl)-4quinazolinon ........................................................................................................ 7
Hình 1.7: Các dẫn chất 2-phenylquinazolin-4(3H)-on trong nghiên cứu của Rhee
............................................................................................................................ 8
Hình 1.8: Các hợp chất 3-(arylidenamino)-2-phenylquinazolin-4(3H)-on trong
nghiên cứu của Subhadip Das.............................................................................. 9
Hình 1.9: Cấu trúc các hợp chất 2-(4-substituted phenyl) quinazolin-4(3H)-on .. 9
Hình 1.10: Dãy hợp chất 6,8-dibromo-2-phenyl-4(3H)-quinazolinon ............... 10

Hình 1.11: Cấu trúc nhóm hợp chất 2-phenylquinazolin-4(3H)-on trong nghiên
cứu của Deep.A ................................................................................................. 11
Hình 1.12: Cấu trúc dãy hợp chất 2-phenylquinazolin-4(3H)-on trong nghiên
cứu của Hamdy M. Abdel-Rahman. .................................................................. 11
Hình 1.13: Cấu trúc dãy hợp chất 2-arylquinazolinon trong nghiên cứu của
Mohammad Mahdavi. ....................................................................................... 12
Hình 1.14: Dãy hợp chất 6,8-dibromo-2-(4-clorophenyl)quinazolin-4(3H)-on . 13
Hình 1.15: Cấu trúc dãy hợp chất 2-phenylquinazolin-4-(3H)-on trong nghiên
cứu của Alex Joseph. ......................................................................................... 13
Hình 3.1: Phổ khối lượng (MS) của hợp chất 9d .............................................. 39
Hình 3.2: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất 9a ................................................ 40
Hình 3.3: Phổ cồng hưởng từ hạt nhân proton (NMR-1H) của hợp chất 9d ....... 42
Hình 3.4: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR-13C của hợp chất 9d ................... 43


SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Phản ứng tổng hợp dẫn chất thế N3 của quinazolin-4(3H)-on thông
chất trung gian benzoxazinon ............................................................................ 14
Sơ đồ 1.2: Phản ứng tổng hợp N3-alkyl-2-arylquinazolin-4-on thông qua tạo chất
trung gian 2-aryl quinazolin-4(3H)-on. .............................................................. 15
Sơ đồ 1.3: Phản ứng tổng hợp N3-alkyl-2-arylquinazolin-4-on của Rhee .......... 15
Sơ đồ 1.4: Phản ứng tổng hợp đi từ 2-arylindol và amin ................................... 16
Sơ đồ 3.1: Tổng hợp 6-diethylamino-2-trifloromethoxyphenyl-4-quinazolinon
(7) 22
Sơ đồ 3.2: Tổng hợp 2-amino-5-diethylaminobenzamid (5) .... Error! Bookmark
not defined.
Sơ đồ 3.3: Tổng hợp các dẫn chất thế N3 của 6-diethylamino-2-(2trifluoromethoxyphenyl)-3H-quinazolin-4-on ................................................... 23
Sơ đồ 3.4: Tổng hợp dẫn chất thế N3 của 6-diethylamino-2-(2trifluoromethoxyphenyl)-3H-quinazolin-4-on ................................................... 37
Sơ đồ 3.5: Hiện tượng hỗ biến của vòng lactam trong hợp chất 7 ..................... 37



ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư là căn bệnh nguy hiểm và là nguyên nhân đứng thứ 2 gây tử vong
ở người. Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới, trong năm 2014đã có 8,8 triệu
người chết do ung thư, chiếm 16% số ca tử vong trên toàn thế giới [29]. Trong
đó, Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ tử vong do ung thư cao nhất
với khoảng 115.000 người mỗi năm tương đương với 315 người/ngày [30]. Mặc
dù trên thế giới đã có nhiều tiến bộ trong việc điều trị ung thư, tuy nhiên, việc
tìm ra các thuốc mới với hiệu quả điều trị cao và ít độc tính luôn luôn là rất cần
thiết. Trong số rất nhiều các hợp chất đang được nghiên cứu thì các dẫn chất
chứa khung cấu trúc quinazolinon đang thu hút được nhiều sự quan tâm của các
nhà khoa học bởi hoạt tính kháng tế bào ung thư tốt của chúng [8,20,22], một
trong số đó là dãy hợp chất 2-arylquinazolin-4(3H)-on[14,24]. Một số kết quả
nghiên cứu đã cho thấy các dẫn chất 2-arylquinazolin-4-on với các nhóm thế tại
vị trí C6 và N3 có tác dụng ức chế tế bào ung thư rất đáng được quan tâm
[2,9,12,7]. Đặc biệt, hợp chất 2-aryl-6-diethylaminoquinazolinon đã thể hiện
được hoạt tính kháng ung thư mạnhtrên các dòng tế bào ung thư KB, Hep-G2,
LU và MCF7 với giá trị IC50từ 0,021-1,25 µg/ml [1].
Sử dụng hợp chất 2-aryl-6-diethylaminoquinazolin-4-on là hợp chất dẫn
đường, đề tài “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng ung thư của một số dẫn chất
6-diethylamino-2-(2-trifluoromethoxyphenyl)-3H-quinazolin-4-on” được tiến
hành với 2 mục tiêu:
1. Tổng hợp được một số dẫn chất thế N3của 6-diethylamino-2-(2trifluoromethoxyphenyl)-3H-quinazolin-4-on.
2. Thử hoạt tính gây độc tế bàocủa các dẫn chất tổng hợp được trên một số
dòng tế bào ung thư.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1 Các hợp chất mang khung cấu trúc 4(3H)-quinazolinon
Những hợp chất dị vòng chứa nitơ rất phổ biến và đóng một vai trò quan
trọng trong tổng hợp hóa dược và công nghiệp dược phẩm. Trong số những hợp
chất dị vòng đó, quinazolin và dẫn chất góp một phần quan trọng bởi sự đa dạng
về đặc tính dược lý cũng như khả năng điều trị của chúng.Quinazolinon được
biết đến một là dạng oxy hóa của quinazolin được định nghĩa bởi vị trí của oxy
và sự có mặt của hydro trên nguyên tử nitơ của vòng quinazolin. Quinazolinon
được chia thành 3 phân lớp chính:
- 4(3H)-Quinazolinon (3H-1, 3-quinazolin-4-on)
- 2(1H)-Quinazolinon (1H-1, 3-quinazolin-2-on)
- 2,4-(1H,3H)-Quinazolindion (1H,3H-1,3-quinazolin-2,4-dion)

Hình 1.1: Khung cấu trúc của quinazolin và quinazolinon
Trong đó, các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon là sản phẩm phổ biến nhất trong các
con đường chuyển hóa sinh học trong tự nhiên [8]. Trong y học, nhiều dẫn chất
của quinazolinon được sử dụng với nhiều mục đích khác nhau như chống sốt rét,
kháng khuẩn, chống viêm, hạ huyết áp, chống co giật và đặc biệt là tác dụng
kháng ung thư [6, 17,14]. Sự đa dạng về tác dụng sinh học của quinazolin-4-on
đã thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu trên thế giới nhằm tìm ra
nhiều hoạt chất mới có tác dụng sinh học tốt.
2


Một số thuốc có khung cấu trúc quinazolinon đã được sử dụng trên thị
trường cho thấy tiềm năng của chúng trong lĩnh vực dược phẩm [25,27]:
H
N
N

N

S

O

NH
O

O
OH

O
Raltitrexed

OH

(Kháng ung th )

(Kháng ung th )

(Ch ng n m)

(Kháng ung th , gi m đau)

(Kháng ung th , c ch t ng
h p thymidilat)

(Ch ng s t rét)

Hình 1.2: Một số thuốc có chứa khung cấu trúc quinazolinon trên thị trường


3


1.2. Tác dụng chống ung thư của dẫn chất 2-aryl-3H-quinazolin-4-on
1.2.1 Tác dụng kháng ung thư của các dẫn chất 2-aryl-3H-quinazolin-4-on với
các nhóm thế ở vị trí C6 và 2-aryl
Khả năng kháng ung thư của các dẫn chất 2-aryl-3H-quinazolin-4-on đã
được các nhà khoa học trên thế giới quan tâm. Nhiều nghiên cứu đã được thực
hiện với các nhóm thế khác nhau ở vị trí C6 và 2-aryl. Kết quả cho thấy các hợp
chất này đã thể hiện được khả năng gây độc tế bào rất tốt.
Năm 2000, Mann-Jen Hour và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp
dãy hợp chất 2-phenyl-4-quinazolinon (I) với các nhóm thế khác nhau ở các vị
trí C số 6,7,2’,3’,4’,5’. Trong nghiên cứu này, 18 dẫn chất tổng hợpđã được thử
tác dụng gây độc tế trên 10 dòng tế bào ung thư. Kết quả cho thấy các dẫn chất
6-alkylamino có hoạt tính cao (ED50<1,0 μg/ml). Đặc biệt, hợp chất 2-(3′methoxyphenyl)-6-pyrrolidinyl-4-quinazolinon có hoạt tính tốt nhất, với giá trị
ED50 ở nồng độ nanomol [12].
R7, R2’, R3’,
R4’, R5’

-H, -OCH3
-H, -OCH3, -Cl, -F, OCH2O, -N(CH3)2,

R6

Hình 1.3: Dãy hợp chất 2-phenyl-4-quinazolinon trong nghiên cứu của MannJen Hour năm 2000

4


Năm 2013, Mann-Jen Hour tiếp tục công bố kết quả thử tác dụng sinh học

của 15 dẫn chất 2-aryl-quinazolinon có nhóm thế ở C6 trên 5 dòng tế bào ung thư
người: khối u ác tính, ung thư phổi, ung thư biểu mô không nhỏ ở phổi, ung thư
gan và ung thư vòm họng. Kết quả cho thấy có 6 dẫn chất có tác dụng gây độc tế
bào mạnh trên cả 5 dòng tế bào ung thư với giá trị IC50 = 0,07- 8,89 µM. Trong
đó, hợp chất có nhóm thế R6 là pyrrolidinyl và R2 là vòng napthalenyl thể hiện
tác dụng mạnh nhất với giá trị IC50 từ 0,03-1,35 µM trên 5 dòng tế bào thử
nghiệm [13].

Hình 1.4: Cấu trúc các hợp chất thế C6 của 2-arylquinazolinon của Mann-Jen
Hour năm 2013
Ở Việt Nam, nhóm nghiên cứu của Lê Nguyễn Thành và cộng sự đãtiến
hành tổng hợp và đánh giá khả năng gây độc tế bào của dãy hợp chất 2-aryl-4quinazolinon (III, IV) trên 4 dòng tế bào ung thư ở người: ung thư biểu mô KB,
ung thư phổi LU-1, ung thư gan Hep-G2 và ung thư vú MCF-7. Kết quả cho thấy
hợp chất 2-aryl-6-methylquinazolin-4(3H)-on với nhóm thế -OCF3 trên vòng aryl
ở vị trí C2’ thể hiện hoạt tính tốt trên 3 dòng tế bào ung thư KB, Hep-G2 và LU
với giá trị IC50 = 1,18-2 µg/ml. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nhóm methyl ở vị trí
C6 có hoạt tính cao hơn so với khi được gắn ở vị trí C7. Đặc biệt, 2 hợp chất với

5


nhóm dialkylamino ở vị trí C6 thể hiện khả năng gây độc tế bào cao nhất trên tất
cả các dòng tế bào với giá trị IC50 dưới 1µg/ml, gấp 300-500 lần so với hợp chất
có chứa nhóm methyl ở cùng vị trí [2].

KB, IC50 = 1,18 µg/ml

R1

KB, IC50 (µg/ml)


6-Me

3.92

7-Me

14.85

6-NMe2

0.051

6-NEt2

0.0078

Hình 1.5: Dãy hợp chất 2-aryl-4-quinazolinon trong nghiên cứu của Lê Nguyễn
Thành và cộng sự
Tiếp đó, sử dụng hợp chất 6-diethylamino-2-(naphthalen-1-yl)-4quinazolinon làm hợp chất dẫn đường, nhóm nghiên cứu tiếp tục tiến hành tổng
hợp dãy hợp chất 2-aryl-6-diethylamino-4-quinazolinon với các nhóm thế khác
nhau trên vòng 2-aryl. Trong nghiên cứu này, 8 dẫn chất tổng hợp được thử tác
dụng gây độc trên 4 dòng tế bào ung thư KB, Hep-G2, LU và MCF-7. Kết quả
cho

thấy

hợp

chất


6-(diethylamino)-2-(2-triflouromethoxyphenyl)-4-

quinazolinon (V) thể hiện hoạt tính mạnh trên các dòng tế bào ung thư KB, HepG2, LU vàMCF-7[1].

6


Hợp

IC50 (µg/ml)

chất

KB

Hep-G2 LU

MCF-7

V

0,021

0,026

0,03

1,25


Hình1.6: Hợp chất 6-(diethylamino)-2-(2-triflouromethoxyphenyl)-4quinazolinon
Như vậy, có thể thấy các dẫn chất 2-aryl-3H-quinazolin-4-on với nhóm thế ở vị
trí C6và 2-aryl thể hiện hoạt tính kháng tế bào ung thư tốt.
1.2.2Tác dụng kháng ung thư của các dẫn chất với nhóm thế ở vị trí N3
Bên cạnh đó, dãy hợp chất 2-aryl-quinazolin-4(3H)-on mang nhóm thế ở
vị trí N3với hoạt tính kháng tế bào ung thư tốt cũng đã được nhiều nhà khoa học
trên thế giới quan tâm nghiên cứu.
Trong một nghiên cứu của Hee-Kung Rhee được tiến hành năm 2011, 6
dẫn chất 2-phenylquinazolin-4(3H)-on (VIa-f)với các nhóm thế khác nhau ở vị
trí N3 và trên vòng 2-aryl đã được tổng hợp và thử khả năng gây độc tế bào trên
5 dòng tế bào ung thư ở người là ung thư cổ tử cung (Hela), trực tràng (HCT-29),
tuyến tiền liệt ( DU145), vú (MDA-MB231), và máu (HL-60). Trong đó, hợp
chất VIc với các nhóm thế R1= -phenyl, R2= 4-OCH3 benzyl thể hiện hoạt tính
tốt nhất trên cả 5 dòng tế bào với giá trị IC50 từ 2,5- 8,6 µM [23].

7


Hợp chất

R1

R2

VIa

Phenyl

Methyl


VIb

Phenyl

Benzyl

VIc

Phenyl

4-OCH3 benzyl

VId

4-OCH3 phenyl

Methyl

VIe

4-OCH3 phenyl

Benzyl

VIf

4-OCH3 phenyl

4-OCH3 benzyl


Hình1.7: Các dẫn chất 2-phenylquinazolin-4(3H)-on trong nghiên cứu của Rhee
Năm 2011, Subhadip Das và cộng sự đã tiến hành tổng hợp và thử hoạt
tính kháng ung thư của một số dẫn chất 3-(arylidenamino)-2-phenylquinazolin4(3H)-on (VIIa-d). Các dẫn chất này được thử hoạt tính trên 5 dòng tế bào ung
thư của người là ung thư vú, ung thư trực tràng, ung thư gan, ung thư biểu mô,
ung thư cổ tử cung và một dòng tế bào u ác tính ở chuột B16F10. Kết quả nghiên
cứu chỉ ra rằng, hai hợp chất VIIa với nhóm thế R là 3’’-NO2 và VIId với nhóm
thế là 3’’-OCH3; 4’’-OH có khả năng gây độc trên các dòng tế bào đã lựa chọn,
đặc biệt là hai dòng tế bào: u ác tính B16F10 (với IC50 lần lượt là 23,17 ± 6,1 và
23,28 ± 1,1 µM) và ung thư trực tràng (với IC50 lần lượt là 19,27± 4,1 và 20,63 ±
2,1 µM) [9].
Hợp chất

R

VIIa

3’’-NO2

VIIb

2’’-OH

VIIc

4’’-OCH3

VIId

3’’-OCH3, 4’’-OH


8


Hình1.8: Các hợp chất 3-(arylidenamino)-2-phenylquinazolin-4(3H)-on trong
nghiên cứu của Subhadip Das
Theo một nghiên cứu của Srivalli và Satish vào năm 2012, 12 dẫn chất 2(4-substituted phenyl) quinazolin-4(3H)-on (VIIIa-m) với các nhóm thế khác
nhau trên vòng 2-aryl và vị trí N3 đã được tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh
học invitro.
R = -Cl, -F, -CH3, -OCH3
R1 = -H, -CH3, -OCH3, -Cl, -Br

Hình1.9: Cấu trúc các hợp chất 2-(4-substituted phenyl) quinazolin-4(3H)-on
Khả năng kháng ung thư được đánh giá bằng hai phương pháp là khả nănggây
chết tôm biển (brine shrimp lethality bioassay) và loại trừ thuốc nhuộm (tryphan
blue exclusion) với chất chuẩn là Cisplatin. Hầu hết các chất tổng hợp đều có tác
dụng tốt, trong đó hợp chất VIIIf với R = -F, R1 = -OCH3 có hoạt tính tốt nhất
trong phương pháp khả năng gây chết tôm biển (brine shrimp lethality bioassay)
với giá trị ED50 = 4,12 (24h) và hợp chất VIIId với R= -F, R1= -H với giá trị
IC50=12,62 µg/mL trong phép thử loại trừ thuốc nhuộm (tryphan blue
exclusion)[26].
Năm 2013, nhóm nghiên cứu Ai Cập gồm Marwa F. Ahmed và Mahmoud
Youns tiến hành tổng hợp 30 dẫn chất của dãy hợp chất 6,8-dibromo-2-phenyl4(3H)-quinazolinon và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các hợp chất này
trên dòng tế bào ung thư vú ở người MCF-7. Kết quả nghiên cứu cho thấy 9

9


hợpchất IXa-ithể hiện hoạt tính kháng ung thư mạnh với giá trị IC50từ 1,7- 21,4
µg/mL, thấp hơn so với chất đối chiếudoxorubicin (IC50= 29,6 µg/mL) [5].
S

O
Br

N

N

O

O N
S
O N
N
H

Br

NH

N
HO

N

N
Br

Br
IXa
N N


O
Br

IXb
R
Br

N

N

O

O

N

Ar

Ar
N

N

Br

Br

IXe-i

HO

IXc-d
IXc: Ar = sal, R = H
IXd: Ar = benz, R = H

IXe: R=

IXh: R=

IXf: R=

OCH3

IXg: R=

Cl

IXe: R=

O

Hình1.10: Dãy hợp chất 6,8-dibromo-2-phenyl-4(3H)-quinazolinon
Năm 2013, dãy gồm 18 hợp chất 2-phenylquinazolin-4(3H)-on với các
nhóm thế khác nhau ở vị trí N3 được Deep.A và cộng sự tiến hành thiết kế và
tổng hợp. Dãy chất này được kiểm tra hoạt kháng ung thư trên dòng tế bào ung
thư trực tràng của người HCT116 sử dụng phương pháp đánh giá MTT(3-(4,5dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromid). Hầu hết các hợp chất
đều thể hiện hoạt tính, trong đó hợp chất Xa với Ar= m-clorophenyl và Ar’= pbromophenyl có khả năng kháng ung thư tốt nhất, với giá trị IC50= 5,27µM (thấp
hơn giá trị IC50 của chất chuẩn 5-FU, IC50= 6,00 µM) [10].


10


Hình 1.11: Cấu trúc nhóm hợp chất 2-phenylquinazolin-4(3H)-on trong nghiên
cứu của Deep.A
Trong nghiên cứu của Hamdy M. Abdel-Rahman và cộng sự tiến hành
năm 2014, dãy 14 hợp chất 2-phenylquinazolin-4(3H)-on (XI) được tổng hợp và
đánh giá hoạt tính sinh học. Sau khi đánh giá khả năng ức chế
PDE4B(phosphodiesterase 4B), 3 hợp chất XIa, XIb và XIc được đánh giá khả
năng gây độc tế bào trên 3 dòng tế bào ung thư người là ung thư vú MDA-MB231, ung thư phổi A549, ung thư đại tràng HT29. Trong đó, hợp chất số VIc với
các nhóm thế R1 = R3 = R5 = -H, R2 = R4 = -OH thể hiện hoạt tính tốt nhất với
các giá trị IC50 lần lượt là: 0,14; 0,08 và 0,32 µM [3].

Hình 1.12: Cấu trúc dãy hợp chất 2-phenylquinazolin-4(3H)-on trong nghiên
cứu của Hamdy M. Abdel-Rahman.
Gần đây, nhóm nghiên cứu của Mohammad Mahdavi đã tiến hành thiết kế,
tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của dãy hợp chất 2-

11


arylquinazolinon trên 3 dòng tế bào ung thư vú ở người bao gồm MCF-7, MDAMB-231 và T-47D. Trong số 15 hợp chất (XIIa-o) được tổng hợp và thử hoạt
tính, hợp chất XIIh với R= sec-butyl- thể hiện khả năng gây độc tế bào tốt nhất
(IC50< 5 µM) trên cả 3 dòng tế bào thử nghiệm, ít hơn 2 lần so với chất chuẩn
etoposide (IC50 lần lượt là 7,6-10,3 µM) [21].
O

O
N


R

N

XIIa-o

N
N

XIIh

Hình1.13: Cấu trúc dãy hợp chất 2-arylquinazolinon trong nghiên cứu của
Mohammad Mahdavi.
Marwa F. Ahmed và Amel AA. Hashim đã tiến hành một nghiên cứu về
dãy hợp chất quinazolin-4-on vào năm 2015. Trong nghiên cứu này, 12 dẫn chất
6,8-dibromo-2-(4-cloro phenyl) quinazolin-4(3H)-on (XIII) với các nhóm thế
khác nhau ở vị trí N3 được tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng ung thư trên
dòng tế bào ung thư vú MCF-7. Hầu hết các dẫn xuất đểu thể hiện hoạt tính tốt
với giá trị IC50 từ 0,0015–0,317 µmol/ml, trong đó, hợp chất XIIIa thể hiện hoạt
tính tốt nhất với giá trị IC50 = 0,0015 µmol/ml, mạnh hơn so với doxorubicin là
0,0025 µmol/ml [4].

12


Hình1.14: Dãy hợp chất 6,8-dibromo-2-(4-clorophenyl)quinazolin-4(3H)-on
Năm 2010, theo Alex Joseph và cộng sự, 3 hợp chất 2-phenylquinazolin4-(3H)-on (XIVa, XIVb, XIVc) với các nhóm thế khác nhau tại vị trí N3 được
tổng hợp và thử hoạt tính kháng ung thư trên dòng tế bào ung thư cổ tử cung
HeLa. Kết quả của nghiên cứu này cho thấy cả 3 hợp chất đều thể hiện khả năng
gây độc tế bào với giá trị IC50 <30 µg/ml. Trong đó, hợp chất 3-(5-(3clorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-phenylquinazolin-4(3H)-one (XIVb) thể

hiện hoạt tính tốt nhất khi thử nghiệm với dòng tế bào ung thư HeLa với giá trị
IC50= 9,43 µg/ml. Khả năng gây độc tế bào của XIVb gần tương đương với khả
năng gây độc của thuốc chuẩn Cisplatin (IC50 = 6,58 μg/mL) [15].

Hình1.15: Cấu trúc dãy hợp chất 2-phenylquinazolin-4-(3H)-on trong nghiên
cứu của Alex Joseph.
Như vậy, có thể thấy nhiều dẫn chất 2-aryl-3H-quinazolin-4-on với các
nhóm thế tại vị trí N3 thể hiện hoạt tính kháng tế bào ung thư tốt rất đáng được
quan tâm.
13


Kết hợp khả năng thể hiện hoạt tính tốt tại vị trí C6và N3của các dẫn chất
2-aryl-3H-quinazolin-4-on, đề tài “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng ung thư
của một số dẫn chất 6-Diethylamino- 2 -(2-trifluoromethoxyphenyl)-3Hquinazolin-4- on” được tiến hành với định hướng tổng hợp và sàng lọc nhằm
tìm kiếm các chất có hoạt tính kháng ung thư của dãy chất nói trên.
1.3 Phương pháp tổng hợp các dẫn chất thếN3 của 2-arylquinazolin-4(3H)on
1.3.1 Phản ứng tạo sản phẩm trung gian benzoxazinon
Nhóm nghiên cứu của Ji-Feng Liu và cộng sự tiến hành tổng hợp dãy hợp
chất quinazolin-4(3H)-on với nhóm thế ở vị trí C2 và N3. Phản ứng được tiến
hành với chất ban đầu là acidanthranilic và benzoylclorid hoặc acid cacboxylic
trong môi trường base piridin với chất xúc tác P(PhO)3được khuấy ở nhiệt độ
phòng để tạo benzoxazinon. Sau đó, các amin được thêm vào và sử dụng bức xạ
vi sóng ở nhiệt độ > 200oC để tạo các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-on. Phương
pháp này đi từ nguyên liệu khá đơn giản, hiệu suất cao (46 – 88%), thời gian
phản ứng nhanh [19].

Sơ đồ 1.1: Phản ứng tổng hợp dẫn chất thế N3của quinazolin-4(3H)-on thông
chất trung gian bezoxazinon
1.3.2 Phản ứng tạo sản phẩm trung gian 2-aryl quinazolin-4(3H)-on

Trong một nghiên cứu của Sheng-Chu Kuo và cộng sự, các dẫn chất 2arylquinazolin-4-on được tổng hợp đi từ 2-aminobenzamid và benzaldehyd.Theo
đó, 2-aminobenzamid phản ứng với benzaldehyd trong dung môi N,N-

14


dimethylacetamid (DMAC) với sự có mặt của natri bisulfit để thu được các dẫn
chất 2-arylquinazolin-4(3H)-on. Tiếp đó, dẫn chất 2-arylquinazolin-4(3H)-on
được phản ứng tiếp với alkylhalogenid trong dung môi THF với sự có mặt của
NaH ở 125oC để thu được sản phẩm là N3-alkyl-2-arylquinazolin-4-on [18].

Sơ đồ 1.2: Phản ứng tổng hợp N3-alkyl-2-arylquinazolin-4-on thông qua tạo chất
trung gian 2-aryl quinazolin-4(3H)-on.
Theo một nghiên cứu khác của Hee-Kyung Rhee vào năm 2011, chất
trung gian 2-arylquinazolin-4(3H)-on được cho phản ứng với các alkylhalogenid
trong DMF với sự có mặt của K2CO3 ở 100oC trong 16 giờ để thu được sản phẩm
N3-alkyl-2-arylquinazolin-4-on với hiệu suất từ 29-70% [23].

Sơ đồ 1. 3: Phản ứng tổng hợp N3-alkyl-2-arylquinazolin-4-on của Rhee
1.3.3. Phản ứng tổng hợp đi từ 2-arylindol và amin
Năm 2015, Yadong Feng và cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất 2arylquinazolinon đi từ 2-arylindol và amin sử dụng CuBr làm chất xúc tác trong
môi trường N-methyl-2-pyrrolidon (NMP) ở 80oC. Phản ứng được tiến hành
15


trong 24 giờ để thu được sản phẩm 2-arylquinazolinon, hiệu suất phản ứng lên
đến 99% [11].

Sơ đồ 1.4: Phản ứng tổng hợp đi từ 2-arylindol và amin
Trong đề tài này, chúng tôi lựa chọn phương pháp tổng hợp các dẫn chất6diethylamino-2-(2-trifluoromethoxyphenyl)-3H-quinazolin-4-onđi

từanhthranilamid và aldehyd. Phản ứng thế tại vị trí N3 được tổng hợp theo
phương pháp của Rhee do phương pháp này có nhiều ưu điểm: nguyên liệu dễ
kiếm, sẵn có, hiệu suất phản ứng khá cao.

16