J Fran Viet Pneu 2011; 02(04): 1-90
 2011 JFVP. All rights reserved. www.afvp.info

JOURNAL FRANCO-VIETNAMIEN DE PNEUMOLOGIE
Journal of French-Vietnamese Association of Pulmonology

BÀI TỔNG QUAN NGẮN
Hiệu quả của việc phối hợp điều trị trong bệnh phổi tắc
nghẽn mãn tính (COPD)
The effectiveness of combination therapy in chronic obstructive
pulmonary disease (COPD)
BS. C. Duong-Ngo1, TS. Dương Qúy Sỹ1, 2
1: Khoa
2: Khoa

Y - Đại học Paris Descartes. Pháp
Sinh lý - Thăm dò Chức năng Hô hấp - Tim mạch. Bệnh viện Cochin - Paris

SUMMARY
The chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is one of the leading causes of morbidity and mortality in the worldwide. It will become the 3rd cause of death in 2020.
In the management of COPD, the pharmacological treatment is based on the bronchodilators. One of the main goals is to
limit the morbidity and mortality associated with exacerbation. The association of long-acting β-agonists (LABA) and
long-acting muscarinic antagonists (LAMA) is the cornerstone in the treatment of COPD. The combination of β-agonists
and muscarinic antagonists improves the clinical symptoms and the degree of airway obstruction. In COPD, the efficacy
of the combination of LABA, LAMA, inhaled corticosteroids (ISC), and inhibitors of PDE4 (type 4 of phosphodiesterase)
in reducing the frequency of exacerbations has been demonstrated.
The use of ICS is recommended in the treatment of patients with advanced COPD. It reduces the frequency of exacerbations and improves the survival. Roflumilast, an iPDE4 having bronchodilator and anti-inflammatory effect, improves
lung function and reduces the frequency of exacerbations.
However, in advanced stages of COPD, the choice of an optimal treatment is still debatable.
KEYWORDS: COPD, bronchodilator, exacerbation, β-agonist, muscarinic antagonist, PDE4

TÓM TẮT
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính COPD là một trong những nguyên nhân gây mắc bệnh và tử vong trên thế giới. Đến năm
2020, bệnh lý này sẽ đứng thứ 3 về nguyên nhân gây tử vong trên toàn cầu.
Trong điều trị COPD, việc điều trị bằng thuốc chủ yếu là giãn phế quản. Một trong những mục tiêu chính yếu trong điều trị
là giảm tỉ lệ mắc bệnh và tử vong liên quan đến các đợt cấp. Việc phối hợp các thuốc đồng vận beta (BALA) và các kháng thụ
thể muscarine có tác dụng kéo dài (AMLA) là nền tảng trong điều trị COPD. Sự phối hợp đồng vận beta và kháng
muscarine cải thiện các dấu hiệu lâm sàng là mức độ tắc nghẽn của đường dẫn khí. Ở bệnh nhân COPD, hiệu quả của sự phối
hợp BALA, AMLA, corticoides hít (CSI) và ức chế PDE4 (phosphodiestérase type 4) làm giảm tần suất các cơn kịch phát đã
được minh chứng.
Việc sử dụng CSI đã được khuyến cáo cho các bệnh nhân COPD giai đoạn nặng. CSI làm giảm số lần các cơn đợt cấp và kéo
dài cuộc sống. Roflumolast, một iP DE4 có tác dụng dãn phế quản và kháng viêm, có tác dụng cải thiện chức năng hô hấp và
giảm tần suất các đợt cấp.
Tuy nhiên, ở những bệnh nhân COPD giai đoạn tiến triển, việc lựa chọn một điều trị tối ưu vẫn còn bàn cãi.
TỪ KHÓA: COPD, giãn phế quản, cơn kịch phát, đồng vận beta, kháng thụ thể muscarine, PDE4
Tác giả liên hệ: TS. Dương Qúy Sỹ. Khoa Sinh lý - Thăm dò Chức năng Hô hấp-Tim mạch. Bệnh viện Cochin - Paris
Email:

50

VOLUME 2 - NUMBER 4

J Fran Viet Pneu 2011;02(04):50-54


BS. C.arine DUONG-NGO VÀ CS.

MỞ ĐẦU
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là một trong
những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh và tử vong
trên thế giới [1]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, COPD sẽ

đứng thứ 3 về nguyên nhân gây tử vong và tăng
nhanh ở các nước đang phát triển. Về mặt sinh bệnh
học, COPD có đặc điểm là sự tắc nghẽn dần dần và
không hồi phục cũng như sự tái tạo quá mức của
đường dẫn khí. Hiện tượng này liên quan chính yếu
đến tác động trực tiếp độc tính của khói thuốc lá.
Trong một nghiên cứu tiến hành tại Việt nam ở người
hút thuốc lá trên 40 tuổi, tần suất COPD là 13,5% [2].
Trong việc chăm sóc điều trị COPD, ngoài điều trị
bằng thuốc và phục hồi chức năng hô hấp, việc cai
thuốc lá chiếm vai trò rất quan trọng. Theo các
khuyến cáo trên thế giới, thuốc điều trị chính yếu là
các thuốc giãn phế quản. Chúng có tác dụng giảm
đồng thời kháng lực đường thở và sự ứ khí phổi. Hiện
nay, việc phối hợp đồng vận β2 và kháng muscarine
tác dụng kéo dài là nền tảng cơ bản trong điều trị
COPD.
Về mặt diễn tiến bệnh, COPD có đặc điểm với những
đợt cấp mà tần suất và mức độ nặng phụ thuộc vào
điều trị duy trì và kiểu hình của bệnh. Vì thế trong
chăm sóc điều trị bệnh COPD, một trong những mục
tiêu thiết yếu là giảm tỉ lệ tử vong liên quan đến các
đợt kịch phát này. Các nghiên cứu gần đây cho thấy
hiệu quả của sự kết hợp giữa các đồng vận β2 tác
dụng dài (BALA), kháng muscarine tác dụng dài
(AMLA), corticoides hít và ức chế PDE4
(phosphodiestérase, type 4) trong việc làm giảm tần
suất đợt cấp ở bệnh nhân COPD [3]. Tuy vậy, sự lựa
chọn chiến lược điều trị tối ưu tùy vào mức độ nặng
và kiểu hình (phenotype) của bệnh vẫn còn bàn cãi.


KẾT HỢP BALA VÀ AMLA
Hiệu quả
Hiệu quả của việc kết hợp đồng vận β2 và kháng
muscarine đã được chứng minh trong nhiều nghiên
cứu.
Ở bệnh nhân COPD, albuterol và kháng muscarine
tác dụng ngắn như ipratropium cải thiện FEV1 (thể
tích thở ra trong giây đầu) sau 12 tuần điều trị so với
điều trị đơn độc [4]. Các thuốc này có tác dụng ngắn,
chúng cần được sử dụng nhiều lần mỗi ngày (3-4 lần/
ngày).
Sự phối hợp BALA và AMLA có ưu điểm là giảm số
lần sử dụng trong ngày do thuốc đều có thời gian tác
dụng kéo dài (1-2 lần mỗi ngày). Hiệu quả của sự
phối hợp giữa tiotropium và salmétérol hay
formotérol đã được chứng minh trong nhiều nghiên
cứu [4-8]. Van Noord và cộng sự minh chứng sự phối

J Fran Viet Pneu 2011;02(04):50-54

ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP TRONG COPD

Hợp tiotropium (một lần mỗi ngày) với formotérol
(hai lần mỗi ngày đã cải thiện FEV1 sau 24 tuần điều
trị so với điều trị bằng tiotropium đơn độc [6].
Cơ chế tác động
Các đồng vận tác dụng gây giãn phế quản bằng cách
tác động lên các thụ thể β2. Sự hoạt hóa các thụ thể
đồng vận β2 gây ra giãn cơ trơn phế quản qua việc

làm tăng AMP vòng (adénosine monophosphate
cyclique) điều hòa bởi men adénine cyclase. Trong
đường hô hấp, các thụ thể β2 hiện diện với mức độ
dày đặc trên các tế bào cơ trơn.
Các kháng muscarine có tác dụng kháng lại tác dụng
của acetylcholine trên các thụ thể M3. Chúng cũng
giúp cho giãn các tế bào cơ trơn phế quản do tác
dụng của chúng trên thụ thể M2 qua việc giảm nồng
độ AMPc của các thụ thể này.
Cơ chế hoạt động của sự đồng vận
Trong bệnh lý COPD, sự kết hợp đồng vận beta 2 và
kháng muscarine giúp cải thiện triệu chứng về sự tắc
nghẽn phế quản như về lâm sàng (khó thở) và chức
năng hô hấp (FEV1).
Rõ ràng các cơ trơn của phế quản có đồng thời các thụ
thể M2, M3 và đồng vận β2 [9]. Các đồng vận của thụ
thể muscarine làm giảm hiệu quả của thụ thể đồng
vận β2 [10]. Do đó kháng thụ thể M2 và M3 làm tăng
hiệu quả giãn phế quản của đồng vận β2 [11]. Cơ chế
mà thụ thể M2 có tác dụng gây co thắt phế quản trên
cơ trơn phế quản liên quan đến sự điều hòa âm tính
sự giãn của các cơ trơn phế quản phụ thuộc vào AMP
vòng. Cơ chế qua đó thụ thể M2 ức chế adénylate
cyclase và các kênh phụ thuộc kali-canxi đã chứng
minh [12]. Tuy nhiên cơ chế tương tác giữa thụ thể
M3 và đồng vận β2 rất phức tạp.
Trên thực nghiệm (in vitro), việc hoạt hóa thụ thể M3
làm giảm sự sản xuất AMPc được điều hòa bởi các
đồng vận β2 [13]. Sau khi điều trị phối hợp kháng M3
và đồng vận β2 , các tế bào được nghiên cứu tăng tạo

AMPc so với điều trị bằng đồng vận β2 đơn thuần.
Một số tác giả gợi ý đến sự tương tác giữa các thụ thể
M3 - đồng vận β2 được điều phối bởi cơ chế phụ
thuộc canxi, IP3 (inositol triphosphate) và PLC
(phospholipase C) [14, 15].

PHỐI HỢP BALA, AMLA VÀ CSI
Hiệu quả
Việc sử dụng corticoide hít (CSI) đã được khuyến cáo
trong điều trị bệnh nhân COPD giai đoan nặng (III
và IV). Mục đích điều trị này nhằm làm giảm tần suất
các đợt cấp [16].
Một nghiên cứu gần đây cho thấy sự phối hợp giữa

VOLUME 2 - NUMBER 4

51


ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP TRONG COPD

BẢNG 1.

BS. Carine DUONG-NGO VÀ CS.

Nghiên cứu đa trung tâm về hiệu qủa của điều trị phối hợp trong việc giảm tần suất các cơn
kịch phát của COPD

Tác giả


Điều trị

Độ nặng

Thời gian & Địa điểm

Calverley và cs. [19]

Budesonide/formoterol vs Formoterol
hoặc Budesonide

FEV1 < 50%

12 tháng / 109 trung tâm (15
nước)

Calverley và cs. [20]

Salmeterol/fluticasone vs Salmeterol
hoặc Fluticasone

FEV1 = 25%-70%

12 tháng / 196 trung tâm (25
nước)

Szafranski và cs. [21]

Budesonide/formoterol vs Formoterol
hoặc Budesonide


FEV1  50%

12 tháng / 89 trung tâm (11
nước)

Aaron và cs. [8]

Tiotropium/fluticasone/salmeterol vs
Tiotropium/placebo ou Tiotropium/
salmeterol

FEV1 < 65%

12 tháng / 27 trung tâm
(Canada)

Kardos và cs. [22]

Salmeterol/fluticasone vs Salmeterol

FEV1 < 50%

44 tuần / 95 trung tâm
(Allemande)

Ferguson và cs. [23]

Salmeterol/fluticasone vs Salmeterol
hoặc Tiotropium


FEV1  50%

12 tháng / 94 trung tâm (USA
& Canada)

Wedzicha và cs. [24]

Salmeterol/fluticasone vs Tiotropium

FEV1 < 50%

24 tháng / 179 trung tâm (20
nước)

Anzueto và cs. [25]

Salmeterol/fluticasone vs Salmeterol
hoặc Roflumilast

FEV1  50%

12 tháng / 98 trung tâm (USA
& Canada)

Fabbri và cs. [3]

Salmeterol/roflumilast vs Salmeterol/
placebo


FEV1 = 40%-70%

6 tháng / 85 trung tâm (7
nước)

Fabbri và cs. [3]

Tiotropium/roflumilast vs Tiotropium

FEV1 = 40%-70%

6 tháng / 85 trung tâm (7
nước)

Vogelmeier và cs. [26]

Formoterol/tiotropium vs Formoterol
hoặc Tiotropium

FEV1 < 70%

6 tháng / 86 trung tâm (8
nước)

BALA/CSI (salmétérole/fluticasone) làm giảm số lần
đột cấp và cải thiện thời gian sống trung bình ở các
bệnh nhân COPD. Hiệu quả của điều trị kết hợp
BALA, CSI và AMLA trong COPD cũng được chứng
minh ở bệnh nhân COPD. Sự phối hợp BALA/CSI/
AMLA cho thấy giúp cải thiện chức năng hô hấp và

chất lượng cuộc sống [17].
PHỐI HỢP BALA, AMLA, CSI VÀ

iPDE4

Hiệu quả
PDE4 (phosphodiestérase type 4) ức chế hoạt động
của AMP vòng và GMP vòng (guanosine monophosphate cyclique).

BẢNG 2..

RR ước tính hiệu qủa của điều trị
phối hợp
Bằng chứng trực tiếp về
hiệu quả tạm thời
RR

95% IC

CSI + BALA vs AMLA

0,97

0,93 – 1,02

CSI + BALA vs BALA

0,81

0,75 – 0,86


BALA + AMLA vs AMLA

1,07

0,94 – 1,22

Roflumilast + BALA vs

0,79

0,70 – 0,91

0,83

0,72 – 0,97

0,91

0,75 – 1,11

0,85

0,74 – 0,97

BALA
Roflumilast + AMLA vs
AMLA
CSI + BALA + AMLA vs
AMLA


Các chất ức chế men PDE4 (iPDE4) là nhóm thuốc
mới trong điều trị COPD [13]. Roflumilast, một trong
iPDE4 có tác dụng giãn phế quản do ức chế hoạt
động của PDE4 trên AMP vòng. Chúng có tác dụng
kháng viêm do ức chế hoạt động của nhiều loại tế bào
gây viêm. Các nghiên cứu đã chứng minh được rằng
ở bệnh nhân COPD, Roflumilast cải thiện chức năng
hô hấp và làm giảm số lần các cơn cấp. Hơn nữa, nó
cũng có tác dụng hiệu quả trong phối hợp với BALA,
AMLA et CSI [18].

52

VOLUME 2 - NUMBER 4

CSI + BALA + AMLA vs
BALA + AMLA

* CSI: corticostéroides hít, BALA: đồng vận beta tác dụng dài,
AMLA: kháng thụ thể muscarine tác dụng dài, RR: rate ratio,
IC: độ tin cậy.
* RR<1 (>1) tương ứng với việc điều trị kết hợp với giảm
(tăng) tương đối tần suất các cơn kịch phát so với nhóm
chứng. Việc giảm (tăng) là có ý nghĩa nếu giới hạn trên (dưới)
là <1 (>1) với độ tin cậy 95%. Cải biên từ [27].

J Fran Viet Pneu 2011;02(04):50-54



BS. Carine DUONG-NGO VÀ CS.

KẾT LUẬN
Việc sử dụng trong thời gian gần đây các thuốc giãn
phế quản tác dụng kéo dài và các kháng viêm có tác
dụng giãn phế quản đem đến những thay đổi trong

ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP TRONG COPD

chiến lược điều trị bệnh COPD. Ở bệnh nhân COPD
giai đoạn nặng, mặc dù hiệu quả điều trị phối hợp đã
được chứng minh, sự chọn lựa điều trị cần phải đáp
ứng với mức độ nặng của sự tắc nghẽn phế quản và
kiều hình (phenotype) của các bệnh nhân.

XUNG ĐỘT QUYỀN LỢI
Không có.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Barnes PJ. Chronique obstructive pulmonary disease: a
growing but neglected global epidemic. PLoS Med
2007;4:e112.
2. Duong-Quy S, Hua-Huy T, Mai-Huu-Thanh B, DoanThi-Quynh N, Le-Quang K, Nguyen-Van H, Phan-Van
D, Tran-Dinh H, Reboud P, Dinh-Xuan AT, Homasson
JP Early detection of smoking related chronic obstructive pulmonary disease in Vietnam. Rev Mal Respir
2009;26(3):267-74.

12. Sarria B, Naline E, Zhang Y, Cortijo J, Molimard M,
Moreau J, Therond P, Advenier C, Morcillo EJ. Muscarinic M2 receptors in acetylcholine-isoproterenol
functional antagonism in human isolated bronchus. Am

J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002;283(5):L1125-32.
13. McGraw DW, Almoosa KF, Paul RJ, Kobilka BK, Liggett
SB. Antithetic regulation by beta-adrenergic receptors of Gq
receptor signaling via phospholipase C underlies the airway
beta-agonist paradox. J Clin Invest 2003;112(4):619-26.

3. Fabbri L, Calverley P, Izquierdo-Alonso J, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive
pulmonary disease treated with longacting bronchodilatators: two randomised clinical trials. Lancet
2009;374:695-703.

14. Zamah AM, Delahunty M, Luttrell LM, Lefkowitz RJ.
Protein kinase A-mediated phosphorylation of the beta
2-adrenergic receptor regulates its coupling to Gs and
Gi. Demonstration in a reconstituted system. J Biol
Chem 2002;277(34):31249-56.

4. COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group. In
chronic obstructive pulmonary disease, a combination
of ipratropium and albuterol is more effective than
either agent alone. An 85-day multicenter trial. Chest
1994;105(5):1411-9.

15. Bai Y, Sanderson MJ. Airway smooth muscle relaxation
results from a reduction in the frequency of Ca2+ oscillations induced by a cAMP-mediated inhibition of the
IP3 receptor. Respir Res 2006;237:34.

5. Cazzola M, Centanni S, Santus P, Verga M, Mondoni
M, di Marco F, Matera MG.. The functional impact of
adding salmeterol and tiotropium in patients with stable COPD. Respir Med 2004;98(12):1214-21.
6. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Verhaert J,

Smeets JJ, Mueller A, Cornelissen PJ. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD.
Chest 2006;129(3):509-17.
7. Tashkin DP, Littner M, Andrews CP, et al. Concomitant treatment with nebulized formoterol and tiotropium in subjects with COPD: a placebo-controlled trial.
Respir Med 2008;102(4):479-87.
8. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of COPD: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:545-55.
9. Barnes PJ. Distribution of receptor targets in the lung. Proc
Am Thorac Soc 2004;1(4):345-51.
10. Effect of indacaterol, a novel long-acting beta2-agonist, on
isolated human bronchi. Naline E, Trifilieff A, Fairhurst RA,
Advenier C, Molimard M. Eur Respir J 2007;29(3):575-81.
11. Rossoni G, Manfredi B, Razzetti R, Civelli M, Berti F.
Positive interaction of the novel beta2-agonist carmoterol and tiotropium bromide in the control of airway changes induced by different challenges in guinea
-pigs. Pulm Pharmacol Ther 2007;20(3):250-7.

J Fran Viet Pneu 2011;02(04):50-54

16. Calverley Peter MA. The role of corticosteroids in
chronic obstructive pulmonary disease. Semin Respir
Crit Care Med 2005;26:235-45.
17. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and
survival in chronic obstructive pulmonary disease. N
Engl J Med 2007;356(8):775-89.
18. Calverley P, Rabe K, Goehring U, et al. Roflumilast in
symptomatic chronic obstructive pulmonary disease:
two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374:685–94.
19. Calverley P, Boonsawat W, Cseke Z, et al. Maintenance
therapy with Budesonide and Formoterol in chronic
obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;22:912–9.
20. Calverley P, Anderson J, Celli B, et al. Salmeterol and
fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775–89.

21. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and
safety of budesonide/formoterol in the management of
chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J.
2003;21:74–81.
22. Kardos P, Wencker M, Glaab T, Vogelmeier C. Impact
of Salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol
on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:144–9.
23. Ferguson G, Anzueto A, Fei R, et al. Effect of fluticasone propionate/Salmeterol (250/50 microg) orsalmeterol (50 microg) on COPD exacerbations. Respir
Med 2008;102:1099–1108.
VOLUME 2 - NUMBER 4

53


ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP TRONG COPD
24. Wedzicha J, Calverley P, Seemungal T, et al. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med.
2008;177:19–26.
25. Anzueto A, Ferguson G, Feldman G, et al. Effect of
fluticasone propionate/salmeterol (250/50) on COPD
exacerbations and impact on patient outcomes. COPD
2009;6:320–329.

54

VOLUME 2 - NUMBER 4

BS. Carine DUONG-NGO VÀ CS.
24. Vogelmeier C, Kardos P, Harari S, et al. Formoterol
mono- and combination therapy with tiotropium in
patients with COPD: a 6-month study. Respir Med.

2008;102:1511–1520.
25. Mills EJ, Druyts E, Ghement I, Puhan MA. Pharmacotherapies for chronic obstructive pulmonary disease: a
multiple treatment comparison meta-analysis. Clin
Epidemiol 2011;3:107-29.

J Fran Viet Pneu 2011;02(04):50-54