BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ VĂN DUY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HYDROGEL CHỨA VI NHŨ TƯƠNG
BETAMETHASON DIPROPIONAT

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ VĂN DUY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HYDROGEL CHỨA VI NHŨ TƯƠNG
BETAMETHASON DIPROPIONAT

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc

MÃ SỐ: 60720402

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thạch Tùng

HÀ NỘI 2016


LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành
tới:
TS. Nguyễn Thạch Tùng
Người thầy luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình học tập, nghiên cứu.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, anh chị em kỹ thuật viên bộ môn
Bào chế đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian làm thực nghiệm tại
bộ môn.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Vũ Đặng Hoàng đã tận tình hướng
dẫn, giúp đỡ tôi trong thời gian làm thực nghiệm tại bộ bôn Hóa phân tích.
Tôi cũng xin cảm ơn chị Nguyễn Thu Thủy đã giúp đỡ tôi rất nhiều khi làm
thực nghiệm tại bộ môn Dược lý.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy, cô giáo trong Ban giám hiệu và phòng sau
đại học đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, bạn bè đã luôn động viên,
giúp đỡ tôi.
Trong quá trình làm luận văn tuy có nhiều cố gắng song không thể tránh khỏi
những thiếu sót, tôi rất mong nhận được sự góp ý quý báu của các thầy, cô giáo trong
hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp thạc sỹ dược học và của các bạn.
Hà Nội, ngày 31 tháng 03 năm 2016
Học viên


Vũ Văn Duy


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................................2
1.1. Betamethason dipropionat ................................................................................2
1.1.1. Công thức hóa học ...................................................................................... 2
1.1.2. Tính chất lý hóa .......................................................................................... 2
1.1.3. Dược lý ....................................................................................................... 2
1.1.4. Chỉ định ...................................................................................................... 2
1.1.5. Một số chế phẩm chứa betamethason dipropionat trên thị trường ............. 3
1.2. Tổng quan về vi nhũ tương ...............................................................................4
1.2.1. Định nghĩa về vi nhũ tương ........................................................................ 4
1.2.2. Ưu nhược điểm của vi nhũ tương ............................................................... 4
1.2.3. Thành phần của vi nhũ tương ..................................................................... 5
1.2.4. Cấu trúc của vi nhũ tương .......................................................................... 6
1.2.5. Sự khác nhau giữa nhũ tương và vi nhũ tương .......................................... 7
1.2.6. Phương pháp bào chế vi nhũ tương ............................................................ 7
1.2.7. Một số nghiên cứu về vi nhũ tương cho thuốc dùng qua da và niêm mạc . 8
1.3. Tổng quan về gel ............................................................................................11
1.3.1. Định nghĩa ................................................................................................ 11
1.3.2. Phân loại tá dược tạo gel .......................................................................... 11
1.3.3. Một số đặc điểm của tá dược gel thân nước ............................................. 11
1.3.4. Ứng dụng của gel trong đường dùng ngoài da ......................................... 12
1.4. Một số nghiên cứu đánh giá hệ thuốc bôi ngoài da ........................................13
1.4.1. Độ nhớt ..................................................................................................... 13
1.4.2. Tính lưu biến ............................................................................................ 16
1.4.3. Đánh giá khả năng hydrat hóa lớp sừng trên da ....................................... 19
1.4.4. Nghiên cứu mức độ kích ứng da .............................................................. 20

1.4.5. Nghiên cứu khả năng giải phóng thuốc và lưu giữ thuốc trên da ............ 22
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................24


2.1. Nguyên liệu, thiết bị .......................................................................................24
2.1.1. Nguyên liệu .............................................................................................. 24
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu................................................................................... 25
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................25
2.2.1. Phương pháp bào chế vi nhũ tương betamethason dipropionat ............... 25
2.2.2. Phương pháp bào chế hydrogel chứa vi nhũ tương betamethason
dipropionat .......................................................................................................... 27
2.2.3. Phương pháp đánh giá vi nhũ tương chứa betamethason dipropionat ..... 27
2.2.4. Phương pháp đánh giá hydrogel chứa vi nhũ tương betamethason
dipropioant .......................................................................................................... 31
2.2.5. Phương pháp thiết kế thí nghiệm.............................................................. 35
2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu thống kê ......................................................... 36
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ NHẬN XÉT .....................................37
3.1. Thẩm định phương pháp định lượng betamethason dipropionat ....................37
3.1.1. Định lượng betamethason dipropionat bằng phương pháp đo quang ...... 37
3.1.2. Định lượng betamethason dipropionat bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao .. 37
3.2. Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương chứa betamethason dipropionat ...............41
3.2.1. Đánh giá độ tan của betamethason dipropionat trong một số tá dược ..... 41
3.2.2. Giản đồ pha .............................................................................................. 42
3.2.3. Thiết kế công thức vi nhũ tương .............................................................. 43
3.2.4. Bào chế vi nhũ tương chứa betamethason dipropionat và đánh giá các
biến đầu ra .......................................................................................................... 44
3.3. Nghiên cứu bào chế hydrogel chứa vi nhũ tương betamethason dipropionat 49
3.3.1. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược tạo gel đến một số tính chất vật lý của
hệ………………………………………………………………………………50
3.3.2. Đánh giá in-vitro mức độ lưu giữ và giải phóng betamethason

dipropionat .......................................................................................................... 54
3.3.3. Đánh giá in-vivo khả năng hydrat hóa và mức độ kích ứng da ................ 56
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................................60
4.1. Lựa chọn thành phần vi nhũ tương chứa betamethason dipropionat ..............60


4.2. Lựa chọn tá dược tạo gel ................................................................................62
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...................................................................................65


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BDP

Betamethason dipropionat

CMC

Carboxymethyl cellulose

NaCMC

Natri carboxymethyl cellulose

HPMC E6

Hydroxypropyl methyl cellulose E6

HEC


Hydroxyethyl cellulose

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Smix

Hỗn hợp chất diện hoạt/đồng dung môi

PDI

Chỉ số đa phân tán

kl/kl

Khối lượng/khối lượng

kt/tt

Khối lượng/thể tích

NSX

Nhà sản xuất

VNT

Vi nhũ tương


KT

Kích thước

HLB

Giá trị cân bằng dầu – nước (Hydrophyle lipophyle balance)

i


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

Bảng 2.1. Nguyên vật liệu nghiên cứu .....................................................................24
Bảng 2.2. Động vật thí nghiệm .................................................................................25
Bảng 2.3. Các công thức đánh giá kích ứng da và vị trí bôi mẫu .............................34
Bảng 2.4. Đánh giá mức độ phản ứng của da ...........................................................35
Bảng 2.5. Bảng chia điểm mức độ kích ứng da ........................................................35
Bảng 3.1. Khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký ........................................38
Bảng 3.2. Khảo sát độ chính xác của phương pháp ..................................................39
Bảng 3.3. Khảo sát độ đúng của phương pháp .........................................................39
Bảng 3.4. Tương quan nồng độ BDP và diện tích pic ..............................................40
Bảng 3.5. Độ tan bão hòa của BDP trong các tá dược .............................................41
Bảng 3.6. Bảng thiết kế thí nghiệm ..........................................................................43
Bảng 3.7. Kích thước giọt và chỉ số PDI ..................................................................44
Bảng 3.8. Thành phần các công thức gel ..................................................................50
Bảng 3.9. Đánh giá bằng cảm quan các công thức gel .............................................50
Bảng 3.10. Độ nhớt của các công thức gel ...............................................................51
Bảng 3.10. Điểm trung bình mức độ kích ứng da ....................................................59
Bảng PL.1. Lượng BDP giải phóng theo thời gian ..................................................74

Bảng PL.2. Thông lượng giải phóng BDP ...............................................................75
Bảng PL.3. Lượng BDP lưu giữ trên da sau 24 giờ .................................................75
Bảng PL.4. Lượng BDP giải phóng theo thời gian ..................................................76
Bảng PL.5. Thông lượng giải phóng BDP từ hệ gel ................................................76
Bảng PL.6. Lượng BDP lưu giữ trên da sau 24 giờ .................................................76
Bảng PL.7. Độ dày lớp sừng sau 24 giờ bôi thuốc (n=3, TB ± ĐLC) .....................77

ii


DANH MỤC CÁC HÀNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của betamethason dipropionat ........................................2
Hình 1.2. Cấu trúc của vi nhũ tương ..........................................................................6
Hình 1.3. Sơ đồ bào chế vi nhũ tương ........................................................................7
Hình 1.4. Lực trượt tạo nên một gradient tốc độ trượt .............................................14
giữa các mặt song song của chất lỏng .......................................................................14
Hình 1.5. Đường cong chảy thể hiện tính lưu biến của các vật liệu khác nhau .......17
a: kiểu Newton, b: kiểu dẻo, c: kiểu giả dẻo, d: kiểu giãn [12]. ...............................17
Hình 1.6. Đường cong chảy của vật liệu có tính chất thixotropy [33] .....................17
Hình 1.7. Vị trí thử chế phẩm ...................................................................................21
Hình 2.1. Sơ đồ thử chế phẩm ..................................................................................34
Hình 3.1. Đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của
betamethason dipropionat .........................................................................................37
Hình 3.2. Đồ thị đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa diện tích pic và nồng
độ của dung dịch betamethason dipropionat trong methanol ...................................40
Hình 3.3. Giản đồ pha của vi nhũ tương ..................................................................42
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn lượng BDP giải phóng theo thời gian từ VNT ..............46
Hình 3.5. Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng của lượng dầu, Smix đến ............................47
thông lượng giải phóng .............................................................................................47

Hình 3.6. ...................................................................................................................48
Hình 3.7. Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng của lượng dầu và Smix đến lượng BDP .....48
lưu giữ trên da sau 24 giờ. .........................................................................................48
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn kết quả đo ứng suất trượt với chu kỳ 600s ....................52
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của độ nhớt vào tốc độ trượt ....................53
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn lượng BDP giải phóng theo thời gian ..........................54
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn thông lượng giải phóng BDP từ hệ gel ........................55
Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn hàm lượng BDP lưu giữ trên da sau 24 giờ .................55
Hình 3.14. Đồ thị biểu diễn độ dày lớp sừng sau 24 giờ bôi chế phẩm ...................56
Hình 3.13. Hình ảnh chụp da chuột sau 24 giờ thử chế phẩm .................................57
iii


Hình PL.1. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn BDP nồng độ 50 µg/ml ................................73
Hình PL.2. Sắc ký đồ của mẫu da sau 24 giờ bôi chế phẩm gel CMC 3%..............73
Hình PL.3. Các vị trí bôi thuốc trên lưng thỏ ..........................................................77

iv


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Betamethason là dẫn chất có chứa flour của prednisolon thuộc nhóm
glucocorticoid. Betamethason có tác dụng chống viêm mạnh hơn hydrocortison
khoảng 30 lần, thời gian tác dụng kéo dài và ít ảnh hưởng tới chuyển hóa muối nước
[3]. Hiện nay, các thuốc có thành phần là betamethason khá phổ biến trên thị trường,
đặc biệt là các dạng thuốc dùng ngoài da. Thuốc bôi ngoài da có dạng bào chế rất đa
dạng, như hệ gel, kem, thuốc mỡ. Các dạng bào chế này có bản chất cấu trúc có thể

là dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ tương thô nên sinh khả dụng thường không cao. Áp
dụng các dạng bào chế hiện đại nhằm tăng sinh khả dụng là việc làm cần thiết.
Vi nhũ tương là dạng bào chế hiện đại, có kích thước nano [1], thích hợp với
các dược chất tan kém. Vi nhũ tương có thành phần tá dược chính là dầu, chất diện
hoạt và đồng dung môi. Tỷ lệ thành phần tá dược này là yếu tố ảnh hưởng lớn đến
các đặc tính của vi nhũ tương như kích thước, tốc độ giải phóng, khả năng lưu giữ
dược chất trên da, vì vậy cần có những nghiên cứu cụ thể. Vi nhũ tương có độ nhớt
thấp, khả năng bám dính trên da kém dẫn tới khó duy trì tác dụng nên cần được đưa
vào hệ mang thuốc nhất định như mỡ, kem, gel.
Trong các hệ này, hệ gel có khá nhiều ưu điểm như dễ sử dụng, không trơn
nhờn, không cản trở hoạt động sinh lý bình thường của da, dễ rửa sạch. Tuy nhiên,
đưa vi nhũ tương vào hệ gel sẽ làm thay đổi các tính chất vật lý, khả năng lưu giữ,
giải phóng dược chất của vi nhũ tương. Do vậy, việc đánh giá ảnh hưởng của tá dược
tạo gel tới đặc tính của vi nhũ tương đóng vai trò quan trọng trong phát triển công
thức thuốc.
Xuất phát từ tình hình thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu
bào chế hydrogel chứa vi nhũ tương betamethason dipropionat” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá ảnh hưởng của dầu, chất diện hoạt và đồng dung môi đến một số
đặc tính của vi nhũ tương chứa betamethason dipropionat.
2. Bào chế hydrogel chứa vi nhũ tương betamethason dipropionat và đánh giá
ảnh hưởng của tá dược tạo gel đến một số tính chất của hệ gel chứa vi nhũ tương
betamethason dipropionat..
1


2
1.1.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN


Betamethason dipropionat

1.1.1. Công thức hóa học

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của betamethason dipropionat
Khối lượng phân tử: 504,59 g/mol.
Tên khoa học: [9-flouro-11β-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien17,21-diyl] dirpopionate.
1.1.2. Tính chất lý hóa
- Betamethason dipropionat ở dạng bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng.
- Độ tan: thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, dicloromethan, hơi
tan trong ethanol.
- Góc quay cực riêng: αD từ +63o đến +70o.
1.1.3. Dược lý
- Betamethason dipropionat là dạng muối của betamethason có tác dụng chống
viêm mạnh hơn hydrocortison khoảng 30 lần, chống dị ứng và ức chế miễn dịch mạnh
[3].
- Betamethason được dùng để uống, tiêm, tiêm tại chỗ, hít hoặc bôi để điều trị
nhiều bệnh có chỉ định dùng corticoid như bệnh thấp khớp, bệnh collagen, bệnh ngoài
da, bệnh nội tiết, bệnh ở mắt, hô hấp, máu, ung thư và nhiều bệnh khác (trừ các trạng
thái suy thượng thận thì thường dùng hydrocortison kèm bổ sung fludrocortison). Do
có ít ảnh hưởng đến chuyển hóa muối nước, nên betamethason rất phù hợp trong
những trường hợp bệnh lý mà giữ nước và bất lợi [3].
1.1.4. Chỉ định

2


Betamethason được chỉ định dùng trong nhiều bệnh thấp khớp, bệnh collagen,
dị ứng, bệnh ngoài da, bệnh nội tiết, bệnh ở mắt, hô hấp, máu, ung thư và nhiều bệnh
khác có đáp ứng với liệu pháp corticosteroid [5].

+ Các bệnh thấp khớp như: viêm khớp dạng thấp, viêm bao hoạt dịch cấp và bán
cấp, viêm mỏm lồi cầu, viêm bao gân cấp không đặc hiệu, viêm cơ, viêm mô xơ, viêm
gân, viêm khớp vẩy nến.
+ Các bệnh collagen như: Luput ban đỏ toàn thận bệnh xơ cứng bì, viêm da cơ.
+ Các trạng thái dị ứng như: cơn hen, hen phế quản mạn, viêm mũi dị ứng theo
mùa hoặc quanh năm, viêm phế quản dị ứng nặng, viêm da dị ứng, phảm ứng quá
mẫn với thuốc và vết côn trùng đốt (cắn).
+ Các bệnh về da như: thương tổn thâm nhiễm khu trú, phì đại của liken phẳng,
ban vảy nến, sẹo lồi, luput ban dạng đĩa, ban đỏ đa dạng (hội chứng Stevens –
Johnson), viêm da tróc vảy, viêm da tiếp xúc.
+ Các bệnh nội tiết như: suy vỏ thượng thận tiên phát hoặc thứ phát (dùng phối
hợp với mineralocorticoid), tăng sản thượng thận bẩm sinh, viêm tuyến giáp không
mưng mủ và tăng calci huyết do ung thư.
+ Các bệnh về mắt như: các quá trình viêm và dị ứng ở mắt và phần phụ.
+ Các bệnh hô hấp như: bệnh sarcoid triệu chứng, tràn khí màng phổi, xơ hóa phổi.
+ Các bệnh về máu như: giảm tiểu cầu tự phát hoặc thứ phát ở người lớn, thiếu
máu tan máu mắc phải (tự miễn), phản ứng truyền máu.
+ Các bệnh tiêu hóa như: các bệnh viêm gan mạn tính tự miễn và các bệnh đại
tràng, đợt tiến triển của bệnh Crohn và viêm loét đại trực tràng chảy máu.
+ Các bệnh ung thư như: diều trị tạm thời bệnh bạch cầu và u lympho ở người lớn
và bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em.
+ Hội trứng thận hư: để hạ protein niệu và phù trong hội chứng thận hư không tăng
urê huyết tiên phát hoặc do luput ban đỏ.
1.1.5. Một số chế phẩm chứa betamethason dipropionat trên thị trường
- Kem bôi: Beclogen cream, hàm lượng: 0,05%(kl/kl) , nước sản xuất: Hàn Quốc.
- Kem bôi: Dibetalic, hàm lượng 0,064% (kl/kl), nước sản xuất: Việt Nam.
- Kem bôi: Beprosone, hàm lượng 0,064% (kl/kl), nước sản xuất: Malaysia.
3



- Gel bôi: Betamethason, hàm lượng 0,064% (kl/kl), nước sản xuất:Việt Nam.
1.2.

Tổng quan về vi nhũ tương

1.2.1. Định nghĩa về vi nhũ tương
“Vi nhũ tương là hệ phân tán vi dị thể, gồm pha dầu và pha nước phân tán

đồng nhất vào nhau và được ổn định bởi phân tử các chất diện hoạt trên bề
mặt phân cách hai pha, có tính đẳng hướng về mặt quang học, ổn định về mặt
nhiệt động học giống một dung dịch lỏng” [31].
VNT có các thành phần chính là pha dầu và các chất tan trong dầu, pha nước và
các chất tan trong nước, các chất diện hoạt và đồng diện hoạt đóng vai trò tác nhân
hình thành và ổn định vi nhũ tương bằng cách giảm sức căng bề mặt phân cách hai
pha.
1.2.2. Ưu nhược điểm của vi nhũ tương
Ưu điểm:
- Hệ VNT làm tăng khả năng hòa tan của dược chất trong hệ, đặc biệt với các
dược chất ít tan trong nước, do đó có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc [29]. VNT
có thể áp dụng cho một số dạng bào chế như viên nang mềm, thuốc dùng ngoài da và
niêm mạc.
- Chất diện hoạt và đồng diện hoạt trong vi nhũ tương có thể làm giảm tính đối
kháng của hàng rào khuếch tán của biểu bì do đó dược chất có thể thấm qua da dễ
dàng hơn [29].
- Làm tăng độ ổn định của dược chất, đặc biệt đối với các dược chất dễ bị thủy
phân trong nước [63].
- Là dạng thuốc có độ ổn định cao về nhiệt động học, bền vững, không bị phân
lớp sau thời gian bảo quản dài [29].
- Hình thức VNT trong, đẹp hơn so với nhũ tương thông thường.
- Có thể dùng VNT để bào chế các thuốc có tác dụng kéo dài.

- Kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản [29].
Nhược điểm:

4


- Việc xác định tỷ lệ các thành phần trong công thức bào chế để tạo thành vi nhũ
tương rất khó khăn [63].
- Sử dụng lượng chất diện hoạt khá cao so với bình thường [29].
- Giá thành cao.
Khả năng ứng dụng của vi nhũ tương:
- Với những ưu điểm như trên, vi nhũ tương của nhiều dược chất đã được nghiên
cứu bào chế và kết quả đã cho thấy hệ vi nhũ tương làm tăng hấp thu, sinh khả dụng,
tăng độ ổn định của thuốc. Hệ vi nhũ tương có thể được dùng theo nhiều đường dùng
khác nhau như: đường uống, đường tiêm tĩnh mạch, qua da, hô hấp,…
- So với dạng dung dịch, vi nhũ tương có thể phối hợp được nhiều loại dược chất
hơn, hàm lượng dược chất lớn hơn, qua đó mở rộng phạm vi bào chế, đặc biệt là
những dược chất khó tan trong nước.
1.2.3. Thành phần của vi nhũ tương
Thành phần cơ bản của VNT bao gồm: Pha dầu, pha nước, chất diện hoạt và
chất đồng dung môi [44].
 Pha dầu: Gồm những chất lỏng không phân cực như dầu lạc, dầu đậu tương, dầu
hướng dương, isopropyl myristat, triglycerid mạch trung bình, acid oleic,… và các
chất đồng tan với dầu như methanol, tinh dầu,…Trong số các tá dược thân dầu trên,
isopropyl myristat được sử dụng rộng rãi nhất [44].
 Pha nước: Gồm những chất lỏng phân cực như nước, ethanol, PEG và các chất
dễ hòa tan hay đồng tan vào nước.
 Chất diện hoạt (surfactant): là các chất có khả năng làm giảm sức căng bề mặt
phân cách pha, qua đó giúp hình thành VNT.
Các chất diện hoạt hay được sử dụng [1]:

+ Chất diện hoạt anion: Natri laurylsulfat, natri amoni stearate,…
+ Chất diện hoạt cation: Cetrimid,…
+ Chất diện hoạt không ion hóa: Tween, Span, Cremophor,…
+ Chất diện hoạt lưỡng tính: Acid amin, lecithin,…

5


Trong thực tế, có thể phối hợp các chất diện hoạt khác loại với nhau, đặc biệt là
phối hợp các chất diện hoạt không ion hóa và ion hóa có thể làm gia tăng vùng tạo
VNT.
 Đồng diện hoạt (co-surfactant):
Trong hầu hết các trường hợp, nếu chỉ sử dụng một mình chất diện hoạt (cps
cấu tạo mạch đơn) thì không đủ làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha dầu – nước
để VNT hình thành. Đối với các trường hợp này người ta sử dụng thêm một chất gọi
là đồng diện hoạt. Những chất đồng diện hoạt thường là các alcol có độ dài mạch
trung bình. Một số chất đồng diện hoạt hay dùng như isopropanol, n-propanol, alcol
benzylic, tetraglycol, Trancutol P,…
Vai trò của các đồng diện hoạt:
+ Cùng với chất diện hoạt làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha dầu – nước.
+ Làm tăng độ linh hoạt bề mặt phân cách pha, do đó làm tăng entropy của hệ.
Từ đó thúc đẩy quá trình hình thành VNT.
+ Làm thay đổi hệ số phân bố dược chất giữa hai pha dầu/nước của hệ VNT. Từ
đó ảnh hưởng đến vùng tạo VNT và khả năng giải phóng dược chất từ hệ.
1.2.4. Cấu trúc của vi nhũ tương
VNT có thể tồn tại với 3 dạng cấu trúc dưới dây:

Hình 1.2. Cấu trúc của vi nhũ tương [44]
- VNT dầu/nước: các tiểu phân phân tán là các giọt dầu, pha phân tán là nước.
- VNT nước/dầu: các tiểu phân phân tán là các giọt nước, pha phân tán là pha

dầu.

6


- VNT chuyển tiếp: Khi lượng pha dầu và pha nước tương đương nhau thì có thể
xuất hiện trạng thái chuyển tiếp [44], [17].
1.2.5. Sự khác nhau giữa nhũ tương và vi nhũ tương
Sự khác nhau giữa vi nhũ tương và nhũ tương được thể hiện trong bảng
Vi nhũ tương

Tiêu chí

Nhũ tương

Kích thước tiểu phân Nhỏ, từ 10 – 140 nm

Lớn, từ 100 – 1000 nm

Nhiệt động học

Ổn định, khó tách lớp

Không ổn định, dễ tách lớp

Hình thức

Trong, cho ánh sáng đi qua

Đục như sữa, không cho ánh

sáng đi qua

Đơn giản, không cần cung Phức tạp hơn, cần cung cấp

Bào chế

cấp nhiều năng lượng

nhiều năng lượng

1.2.6. Phương pháp bào chế vi nhũ tương
VNT là hệ sử dụng khá nhiều chất diện hoạt và đồng diện hoạt nên có khả năng
nhũ hóa tốt. Tuy nhiên, trong một số trường hợp các tá dược có nhiệt độ nóng chảy
cao, độ nhớt lớn có thể gia nhiệt nhẹ và sử dụng khuấy từ nhẹ.
VNT có phương pháp bào chế đơn giản, được thể hiện trong sơ đồ hình 1.3.
Dược chất

Pha dầu

Chất diện hoạt

Hòa tan
Dung dịch dầu

Smix

Dung dịch
Nước cất

Khuấy nhẹ

Vi nhũ tương
Hình 1.3. Sơ đồ bào chế vi nhũ tương
7

Đồng diện hoạt


1.2.7. Một số nghiên cứu về vi nhũ tương cho thuốc dùng qua da và niêm mạc
1.2.6.1. Một số nghiên cứu về vi nhũ tương chứa corticoid cho thuốc dùng ngoài da
và niêm mạc
Kesavan K. và cộng sự (2013) đã nghiên cứu hệ VNT kết hợp chitosan chứa
dexamethason nhằm điều trị bệnh viêm màng bồ đào tại mắt. Hệ VNT sử dụng
isopropyl myristat làm pha dầu, Tween 80 làm chất diện hoạt và propylen glycol làm
chất đồng diện hoạt. Hệ có kích thước tiểu phân trung bình nhỏ hơn 200 nm và thế
zeta phù hợp. Nghiên cứu in-vivo trên mắt thỏ giữa hệ chitosan-VNT chứa
dexamethason, dung dịch chứa dexamethason và chế phẩm trên thị trường cho thấy
hệ chitosan-VNT cải thiện đáng kể khả năng chống viêm do viêm màng bồ đào gây
ra. Nghiên cứu cho thấy hệ chitosan-VNT là một giải pháp thay thế khả quan cho các
dạng dung dịch thuốc nhỏ mắt hiện nay nhằm tăng cường thời gian lưu tại mắt và duy
trì nồng độ thuốc điều trị [41].
Moghimipour E. và cộng sự (2013) đã nghiên cứu xây dựng công thức VNT
chứa dexamethason. Nhóm nghiên cứu tiến hành đánh giá độ tan bão hòa của
dexamethason trong dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt. Kết quả cho thấy Labrafac
lipophile Wl 1349/Transcutol P là hỗn hợp có độ tan bão hòa của dexamethason cao
nhất trong pha dầu với 9,25 ± 0,13 mg/ml. Chất diện hoạt có độ tan bão hòa cao nhất
là Labrasol với 8,494 ± 0,13 mg/ml. Chất đồng diện hoạt có độ tan bão hòa cao nhất
là Capryol 90 với 9,93 ± 0,27 mg/ml. Nhóm nghiên cứu tiến hành bào chế 8 công
thức VNT chứa dexamethason với 2 nhóm Smix là Labrasol/Capryol 90 (1:1) và
Tween 80/Capryol 90 (4:1), tỷ lệ Smix từ 55 – 78%, tỷ lệ dầu Labrafac lipophil wl
139/Transcutol P là 12 hoặc 30%. Kết quả đánh giá giải phóng thuốc sau 24 giờ cho

thấy công thức MED-2 với thành phần Smix 60% (Tween 80/Capryol 90 = 4:1), dầu
30%, nước 10% có phần trăm giải phóng thuốc cao nhất là 48,18% [48].
Baboota S. và cộng sự (2011) đã nghiên cứu về gel chứa VNT chứa
betamethason dipropionat và kết hợp acid salicylic trong điều trị bệnh vảy nến.
Nghiên cứu sử dụng pha dầu 15% gồm acid oleic:Sefsol (1,5:1), Smix 38% (hỗn hợp
chất diện hoạt Tween 20 và đồng diện hoạt isopropyl alcohol tỷ lệ 1:1) và nước cất
47% cho kích thước tiểu phân VNT là 111,3 nm. VNT được đưa vào gel carbopol
8


934 (3%) và acid salicylic (5%). VNT cho kết quả tốc độ thấm in-vitro là 1,18
µg/cm2/h và lượng thuốc lưu giữ trên màng sau 24 giờ là 30,563 µg/mg. Kết quả
nghiên cứu in-vivo khả năng ức chế viêm của gel chứa VNT và chế phẩm trên thị
trường tương ứng là 72,11% và 43,96%. Gel chứa VNT betamethason dipropionat đã
cho kết quả khả quan trong điều trị bệnh vảy nến so với chế phẩm trên thị trường
[13].
1.2.6.2. Một số nghiên cứu về vi nhũ tương chứa các nhóm dược chất khác ứng dụng
cho thuốc dùng ngoài da và niêm mạc
 Một số nghiên cứu về vi nhũ tương trên thế giới
Pillai AB. và cộng sự (2015) đã nghiên cứu VNT chứa butenafin hydrochlorid
nhằm tăng sinh khả dụng do nhược điểm độ tan trong nước thấp của butenafin
hydrochlorid. Nhóm nghiên cứu sử dụng isopropyl palmitat làm pha dầu, chất diện
hoạt là Aerosol OT, đồng diện hoạt là sorbitan monooleat. Các nghiên cứu in-vitro
về khả năng thấm qua da và hiệu quả chống nấm được thực hiện để lựa chọn công
thức VNT tối ưu. Sau đó, VNT được đưa vào gel với các tá dược tạo gel Carbopol
940, sodium alginat, hydroxypropyl methyl cellulose K4M. Các kết quả đánh giá cho
thấy Carbopol 940 tạo gel ổn định hơn hai tá dược còn lại. Nhóm ngiên cứu tiến hành
so sánh gel Carbopol 940 chứa VNT butenafin hydrochlorid và chế phẩm thương mại
của butenafin hydrochlorid dựa trên đánh giá tính thấm qua da và hiệu quả kháng
nấm in-vitro cho thấy gel Carbopol 940 chứa VNT butenafin hydrochlorid cải thiện

tính thấm qua da và làm tăng hiệu quả kháng nấm so với chế phẩm thương mại. Kết
quả nghiên cứu cho thấy VNT là hệ chất mang có thể ứng dụng tốt cho các dược chất
kháng nấm hiện nay [57].
Wan T. và cộng sự (2015) đã nghiên cứu gel chứa VNT acid pseudolaric B trong
điều trị nhiễm nấm Candida với thành phần gồm pha dầu là isopropyl myristat, chất
diện hoạt là Cremophor EL và chất đồng diện hoạt là Transcutol P. Sau đó VNT được
đưa vào gel carbopol. Kết quả nghiện cứu in-vitro trên nấm Candida albicans cho
thấy lượng gel chứa VNT acid pseudolaric B với nồng độ 8 mg/g cho kết quả tốt hơn
gel chứa acid pseudolaric B với nồng độ 20 mg/g và cũng cao hơn kem Miconazol®

9


có miconazlo nitrat nồng độ 20 mg/g sau 7 ngày thí nghiệm. Kết quả cho thấy VNT
là hướng đi đúng cho các dạng thuốc chống nấm ngoài da [63].
Zhao L. và công sự (2014) đã nghiên cứu VNT chứa ropivacain với thành phần
capryol 90 15%, Smix 53% ( hỗn hợp chất diện hoạt Labrasol và chất đồng diện hoạt
ethanol với tỷ lệ 1:2 kl/kl) và nước 32% cho kích thước tiểu phân VNT là 58,79 nm.
VNT được đưa vào gel carbopol. Nghiên cứu in-vitro cho thấy tính thấm tốt của cả
dạng VNT và gel chứa VNT. Kết quả nghiên cứu in-vivo cũng cho thấy khả năng gây
tê, giảm đau đáng kể trên chuột bị gây đau bằng acid acetic. Các nghiên cứu kích ứng
da cũng cho thấy chế phẩm không gây ra bất kỳ phản ứng kích ứng nào. Kết quả
nghiên cứu cho thấy, dạng bào chế gel chứa VNT là dạng bào chế có nhiều ưu điểm,
có thể áp dụng cho các hoạt chất gây tê tại chỗ [66].
Escribano E. và cộng sự (2003) nghiên cứu hệ VNT natri diclofenac với thành
phần natri diclofenac 1%, Transcutol 59,2%, acid oleic 14,9%, d-limonen 5% và nước
cho sản phẩm hệ số thấm, tốc độ thấm cũng như lượng dược chất lưu giữ trên da sau
24 giờ đều cao hơn chế phẩm đối chiếu. Đánh giá khả năng giảm phù trên chuột
Sprague-Dawley cũng cho kết quả tương tự. Khi đánh giá khả năng gây kích ứng thì
chế phẩm không gây ra hiện tượng kích ứng. Kết quả cho thấy, phương pháp bào chế

VNT có nhiều ưu điểm so với phương pháp hòa tan thông thường và là dạng bào chế
tích cực cho các dược chất giảm đau nhóm NSAIDs [30].
 Một số nghiên cứu về vi nhũ tương tại Việt Nam:
Chử Quốc Huy (2012) đã nghiên cứu bào chế VNT vitamin K1 và khảo sát ảnh
hưởng của các chất diện hoạt và đồng diện hoạt đến diện tích hình thành VNT. Kết
quả cho thấy Tween 20 có diện tích vùng VNT rộng hơn giản đồ pha dùng Cremophor
RH40, Tween 80 và Tween 60. Đối với đồng diện hoạt, diện tích vùng tạo VNT trên
giản đồ pha giảm dần theo thứ tự PG, PEG 600, PEG 400, glycerin. Tác giả cũng đã
đánh giá được một số chỉ tiêu chất lượng của VNT như thể chất, kích thước tiểu phân
trung bình, phần trăm vitamin K1 giải phóng qua màng cellulose acetat [9].
Đặng Thị Hiền (2007) đã nghiên cứu bào chế VNT natri diclofenac và khả sát
ảnh hưởng của các thành phần trong công thức đến khả năng giải phóng dược chất.
Kết quả cho thấy Tween 80, nước, DMSO, Span 80 và ISP làm tăng khả năng giải
10


phóng dược chất qua màng polysulfon thân nước. Tác giả đã đề xuất công thức tối ưu
với kết quả giải phóng qua màng polysulfon thân nước đạt 25,08% sau 8 giờ [7].
Dương Nhật Quang (2006) đã nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac
dùng qua da và đã đưa ra được công thức tối ưu. Với công thức này, tác giả đã đánh
giá giải phóng dược chất từ VNT qua da thỏ. Kết quả cho thấy, lượng natri diclofenac
giải phóng qua da sau 8 giờ đạt 14,7% [10].
1.3. Tổng quan về gel
1.3.1. Định nghĩa
Gel bôi da và niêm mạc là những chế phẩm có thể chất mềm, sử dụng tá dược
tạo gel thích hợp [3].
1.3.2. Phân loại tá dược tạo gel
Theo Dược điển Việt Nam IV, gel được phân thành 2 nhóm:
 Gel thân dầu (oleogels): Trong thành phần sử dụng tá dược tạo gel, bao gồm
dầu parafin phối hợp với tá dược thân dầu khác, có thêm keo silic, xà phòng nhôm

hoặc xà phòng kẽm [4].
 Gel thân nước (hydrogels): Thành phần bao gồm nước, glycerin, propylen
glycol, có thêm các tá dược tạo gel như polysaccharid (tinh bột, tinh bột biến tính,
acid alginic và natri alginat), dẫn chất cellulose, polyme của acid acrylic (carbomer,
carbomer copolyme, carbomer interpolyme, methyl acrylat) [4].
1.3.3. Một số đặc điểm của tá dược gel thân nước
 Gel có nguồn gốc tự nhiên
Các polyme thân nước dùng để mang các tiểu phân nano lipid thường được sử
dụng là chitosan, dextran, gôm xanthan. Chitosan là một polyme tự nhiên thu được
từ chitin, có đặc điểm là tương thích sinh học, phân hủy sinh học và không độc hai.
Chitosan được ứng dụng nhiều trong y học, sinh học, có thể phối hợp chitosan với
các polyme khác để cải thiện đặc điểm của hệ phân phối thuốc. Các phân tử này mang
điện tích dương nên có thể thay đổi thế zeta của tiểu phân nano khi kết hợp. Hệ mang
thuốc sử dụng chitosan giúp cải thiện việc lưu giữ trên mắt. Ngoài chitosan, gel
dextran và các dẫn chất của nó cũng được biết đến như một hệ thống bán rắn mang
các tiểu nano do đặc điểm không độc hại, không gây kích ứng mô. Gel xanthan cũng
11


được sử dụng nhiều trong dược phẩm, tuy nhiên có nhược điểm là độ nhớt và mức độ
bám dính thấp [2], [24].
 Gel có nguồn gốc tổng hợp
- Gel dẫn chất cellulose: Thường dùng methyl cellulose (MC), carboxymethyl
cellolose (CMC), natri carboxymethyl cellolose (Na CMC), hydroxypropyl methyl
cellulose (HPMC), hydroxyethyl cellulose (HEC). Dẫn xuất bán tổng hợp của
cellulose được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực dược phẩm. Các dẫn chát này có đặc
điểm là an toàn, giá thành rẻ [2].
- Gel carbomer: carbopol, carboxypolymethylen, carboxyvinyl polymer. Tá dược
này là sản phẩm trùng hiệp cao phân tử của acid acrylic. Tùy thuộc vào cấu trúc phân
tử mà có nhiều loại Carbopol khác nhau. Khi sử dụng nồng độ carbopol thường nhỏ

hơn 1%. Có thể sử dụng các muối kali hydroxid hoặc natri hydroxid để trung hòa môi
trường tạo gel, tuy nhiên các ion kim loại này thường ảnh hưởng tới thế zeta của hệ
tiểu phân nano lipid nên người ta thường dùng triethanolamin để trung hòa tạo gel
[2], [24].
1.3.4. Ứng dụng của gel trong đường dùng ngoài da
Gel được sử dụng rộng rãi trong chế phẩm thuốc và mỹ phẩm với mục đích
kéo dài thời gian lưu thuốc tại vị trí bôi, giúp duy trì mức độ giải phóng thuốc trong
một khoảng thời gian nhất định. Phần lớn gel sử dụng trong chế phẩn thuốc thường
gồm 1 - 3% polyme và 99% nước [35].
Nikumbh KV. và cộng sự (2015) đã nghiên cứu phát triển hệ gel chứa VNT
nhằm khắc phục nhược điểm tan kém của ketoprofen. VNT sử dụng dầu cây đinh
hương làm pha dầu, tween 20 làm chất diện hoạt và propylen glycol làm chất đồng
dung môi. Sau đó VNT được đưa vào các gel khác nhau gồm: Carbopol 940, Carbopol
934 và hydroxypropyl methyl cellulose K4M. Các công thức được đánh giá các thông
số về cảm quan, pH, tính chất lưu biến, kích thước tiểu phân, độ bền gel, đồng đều
hàm lượng, khả năng giải phóng thuốc in-vitro và ex-vivo, mức độ gây kích ứng da
và hoạt tính chống viêm. Kết quả cho thấy VNT có kích thước trung bình 396 nm,
pH 6-6,7, độ nhớt 29,4 cps, thế zeta -12 mV cho độ ổn định tốt. Các công thức gel
cho độ ổn định tốt, mức độ giải phóng thuốc cao hơn gel hiện có trên thị trường.
12


Nghiên cứu cho thấy hệ gel chứa VNT là hệ đầy hứa hẹn giúp nâng cao khả năng giải
phóng, tăng tính thấm, tăng mức độ hòa tan của nhiều dược chất [50].
Patel M. R. và cộng sự (2015) đã nghiên cứu gel chứa VNT tazaroten trong
điều trị mụn trứng cá. Xây dựng VNT có các thành phần được tối ưu hóa gồm
tazaroten 0,05%, Labrafac CC 10%, Labrasol-Cremophor RH40 (1:1) 15%, Capmul
MCM 15% và nước cất 60%. VNT được đưa vào gel carbopol 971P NF cho các thông
số về độ bền gel, tính lưu biến, độ ổn định cao. Kết quả cho thấy gel chứa VNT làm
tăng khả năng dung nạp tazaroten giúp nâng cao hiệu quả điều trị mụn trứng cá [56].

Wan T. và cộng sự (2015) đã nghiên cứu bào chế VNT chứa acid pseudolaric
B với thành phần gồm isopropyl myristat, Cremophor EL, Transcutol P. Sau đó VNT
được đưa vào gel carbopol và được kiểm tra một số tính chất như kích thước tiểu
phân, hình thái, pH, tính lưu biến. Sau 3 tháng bảo quản cho thấy gel ổn định về mặt
hóa lý [63].
Bachhav Y. G. và cộng sự (2009) nghiên cứu gel chứa VNT fluconazol đã
phối hợp công thức VNT với một số tá dược tạo gel như natri alginat, HPMC,
carbopol. Kết quả cho thấy các tá dược tạo gel không làm ảnh hưởng tới cấu trúc của
VNT và tác dụng chống nấm của hệ gel chứa VNT fluconazol cao hơn so với chế
phẩm chống nấm cùng loại trên thị trường (Candid V). Từ kết quả này cho thấy gel
chứa VNT fluconazol có thể sử dụng hiệu quả trong điều trị nhiễm nấm [14].
Chen H. và cộng sự (2006) đã nghiên cứu bào chế VNT chứa ibuprofen, kết
quả thử thấm qua bình Franz trên da lợn cho khả năng thấm qua da tăng từ 5,72 – 30
lần so với dung dịch bão hòa. Công thức tối ưu của VNT gồm ibuprofen 3%, ethyl
oleat 6%, Tween 80/PG (2:1) 30% và nước, cho tốc độ giải phóng thuốc trên một đơn
vị diện tích cao 38,06 µg.cm-2.h-1. Khi nghiên cứu 2 loại tá dược tạo gel, Chen nhận
thấy carbopol 940 sau khi kết hợp đã làm thay đổi cấu trúc VNT, gôm xanthan 1,5%
tăng độ nhớt cho VNT và ổn định sau 3 tháng bảo quản không có sự tách pha. Kết
quả chỉ ra gel gôm xanthan chứa VNT là dạng bào chế hứa hẹn cho thuốc ngoài da
[21].
1.4.

Một số nghiên cứu đánh giá hệ thuốc bôi ngoài da

1.4.1. Độ nhớt
13


Độ nhớt (η) của một chất lỏng được mô tả một cách đơn giản chính là sự kháng
lại sự chảy hoặc chuyển động [12]. Newton là người đầu tiên nghiên cứu định lượng

sự chảy của chất lỏng và nêu ra định luật Newton.
Định luật Newton về sự chảy [1], [12]: Khối chất lỏng được coi gồm những lớp
phân tử xếp song song. Lớp đáy được xem như cố định. Nếu lớp trên cùng di chuyển
với một tốc độ hằng định thì mỗi lớp bên dưới sẽ di chuyển với một tốc độ tỷ lệ với
khoảng cách của nó so với lớp đáy. Biến thiên tốc độ dν giữa hai lớp cách nhau một
khoảng dr gọi là gradient tốc độ (dν/dr hoặc δ/h) hay tốc độ trượt (γ). Lực tác dụng
trên một đơn vị diện tích (F/A) gọi là lực trượt hay ứng suất trượt (τ hoặc σ). Độ nhớt
tỷ lệ thuận với ứng suất trượt và tỷ lệ nghịch với lực trượt:
F /A = η * (dν / dr) hay η = τ / γ
Đơn vị của độ nhớt là Pa.s và P (1cP = 1 mPa.s).

A

δ

F,V

h
γ

σ=F/A
γ=δ/h
ẏ=V/h

Hình 1.4. Lực trượt tạo nên một gradient tốc độ trượt
giữa các mặt song song của chất lỏng [15]
Độ nhớt của chất lỏng càng cao thì ứng suất trượt cần thiết để tạo nên một độ
chảy xác định càng phải lớn. Điều này ảnh hưởng đến thao tác khi sử dụng chế phẩm
cũng như khả năng lưu lại trên da của chế phẩm. Các thuốc dùng cho da và niêm mạc
cần có độ nhớt thích hợp giúp chế phẩm có khả năng bám dính tốt từ đó duy trì tác

dụng tốt hơn. Đồng thời độ nhớt cũng ảnh hưởng đến quá trình giải phóng thuốc cũng

14


như mức độ bao phủ bề mặt của chế phẩm. Vì vậy, đánh giá độ nhớt là một đánh giá
thường quy đối với các chế phẩm bôi ngoài da và niêm mạc.
Một số nghiên cứu về chế phẩm dùng cho da và niêm mạc có đánh giá độ nhớt
như:
Mishra R. và cộng sự (2016) tiến hành gel chứa VNT zaltoprofen – một hoạt
chất thuộc nhóm NSAIDs. Nhóm nghiên cứu tiến hành bào chế VNT với thành phần
zaltoprofen 1% (kl/kl), capryol 90 20% (kl/kl), Cremophor RH40 : Transcutol P (2:1)
50% (kl/kl) và được đưa vào gel poloxamer 15%. Sau đó tiến hành đánh giá độ nhớt
bằng máy Brookfeild viscometer với trục quay S18 ở tốc độ quay 5, 10, 15, 20, 30,
40 và 50 vòng/phút. Kết quả nghiên cứu cho thấy gel có độ nhớt khoảng 40,12 ± 1,12
Pa.s là độ nhớt thích hợp cho dạng chế phẩm gel bôi ngoài da [47].
Nasr M. và cộng sự (2015) đã tiến hành nghiên cứu tối ưu khả năng lưu giữ trên
da của VNT chứa tazaroten. Ông đã đánh giá ảnh hưởng của các biến đầu vào gồm
dầu, chất diện hoạt, đồng dung môi và nước đến các biến đầu ra gồm kích thước VNT,
độ nhớt, khả năng lưu giữ trên da, tốc độ giải phóng dược chất và vị trí lưu giữ dược
chất hiệu quả. Nghiên cứu đã tiến hành bào chế 9 công thức VNT chứa tazaroten với
tỷ lệ dầu (dầu Jojoba) và Smix (Tween 80/Span 85) khác nhau. Sau đó tiến hành đánh
giá độ nhớt của VNT bằng máy Brookfield DVIII, ở nhiệt độ phòng, tốc độ quay 100
vòng/phút. Kết quả cho thấy các công thức VNT có tỷ lệ Smix cao sẽ có độ nhớt cao
nhất. Công thức 3 gồm dầu 15%, Smix 80% có độ nhớt 671 ± 5,6 cp, công thức 2 gồm
dầu 10%, Smix 80% có độ nhớt 598 ± 4,5 cp. Trong khi các công thức VNT có tỷ lệ
Smix thấp nhất sẽ có độ nhớt thấp nhất. Công thức 6 gồm dầu 40%, Smix 45% có độ
nhớt 222 ± 15,86 cp. Công thức 7 gồm dầu 40%, Smix 50% có độ nhớt 331 ± 12,13
cp. Như vậy, tỷ lệ Smix trong công thức ảnh hưởng lớn đến độ nhớt của VNT.
Sahoo S. và cộng sự (2014) đã thực hiện nghiên cứu bào chế hydrogel chứa

VNT sertaconazol. Sau khi tiến hành sàng lọc tá dược, xây dựng giản đồ pha, ông đã
lựa chọn được thành phần VNT gồm acid oleic 8,75%, Tween 80 33,35%, propylen
glycol 33,35% và nước 24,55%. Carbopol 940 được sử dụng làm tá dược tạo gel với
tỷ lệ 0,75% (kl/kl). Nghiên cứu tiến hành đánh giá độ nhớt của công thức VNT và gel
chứa VNT bằng máy đo độ nhớt NDJ-8S với trục quay số 1, tốc độ 60 vòng/phút, ở
15