TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÔN ĐỨC THẮNG
Khoa Khoa Học Ứng Dụng

CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC KHÁNG SINH PENICILLIN


Giới thiệu

Penicillin là gì ?


Giới thiệu
•

Penicillin là một trong một nhóm kháng sinh thu được từ 
nấm Penicillium hay được điều chế

•

Chúng tác dụng lên hầu hết các vi khuẩn Gram dương và thường 
được chỉ định điều trị trong các trường hợp viêm nhiễm do liên 
cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn

•

Hiện nay có nhiều loại Penicilin trong đó được sử dụng và sản 
xuất nhiều trong y học là Benzylpenicilin ( hay còn gọi là kháng 
sinh Penicilin G)


Giới thiệu



Cơ chế tác dụng: những kiểu tác động thường gặp:
- Rối loạn cấu trúc thành tế bào
- Rối loạn chức năng điều tiết quá trình vậnchuyển vật chất của màng tế bào chất
- Rối loạn hay kiềm toả quá trình sinh tổng hợp protein,
- Rối loạn quá trình tái bản ADN, hoặc tương tác đặc hiệu với những giai
đoạn nhất định trong các chuyển hóa trao đổi chất

Ứng dụng:

: Để chống lại các vi sinh vật gây bệnh cho người, cây cối và động vật. Trong lĩnh vực thực phẩm, chất kháng

sinh được dùng để chống thực phẩm chống hỏng.


PHÂN LOẠI


Nguyên liệu sản xuất
Nấm Penicillium chrysogenum và Penicillium notatum

•
•
•
•
•
•
•


Giới: Fungi
Ngành: Ascomycota
Phân ngành : Peziomycotina
Lớp: Eurotiomycetes
Bộ: Eurotiales
Họ: Trichocomaceae
Chi: Penicillium


Nguyên liệu sản xuất
•

Penicillium chrysogenum là loại nấm mốc có mặt phổ
biến trong tự nhiên, thường tìm thấy trong thức ăn và
môi trường.

•
•

Đa số có hình sợi, đơn bào, hiếu khí bắt buộc
Sợi có ngăn vách (đa bào). Vách tế bào nấm cấu tạo
bởi vi sợi chitin.

•

Không có diệp lục tố, có thể có một nhân hoặc có nhiều
nhân

•
•


Bào tử đính
Sinh sản dưới 2 hình thức: vô tính và hữu tính


Quy trình sản xuất

Chuẩn bị môi trường nhân
giống

Giống Penicillium
Chrysogenum

Nhân giống

Nguyên liệu

Chuẩn bị môi trường lên men

Sản phẩm Penicillium

Lên men

Tách và tinh chế


 Điều kiện lên men

Nhiệt độ


pH

Thời gian lên
men

Lên men

o
Nhân giống: 30 C
o
Lên men: 23-25 C

6-7. CaCO3 để ổn định MT lên men

6-7 ngày

Bề mặt: Thổi khí
Chìm: Khuấy trộn + sục khí


Lên men bề mặt


Nguyên liệu

•

Rắn: cám và hạt ngũ cốc

Nguyên liệu nước (55-60% W) Thanh trùng ở

o
121 C, 30-45’ Trải ra khay

•

•

Lỏng: tính trên 1m

3

Cao ngô 15-50kg

NaNO3 0-5kg

KH2PO4 0-4kg

Lactose 20-50kg

Na2SO4 0-1kg

MgSO4 0-0,02kg

Glucose 0-10kg

CaCO3 0-10kg

ZnSO4 0-0,04kg

o

Khử trùng ở 121 C, 30’ Trải ra khay


Nhân giống
•
•
•

Đổ 10ml đã thanh trùng và làm nguội vào ống giống, dùng que thủy tinh
đánh cho bào tử hòa trộn với nước.
Bằng biện pháp vô trùng chuyển toàn bộ vào bình tam giác trên lắc cho thật
đều và chuyển chúng sang tủ ấm 30 – 37oC.
Nuôi trong điều kiện này chi đến khi bào tử nấm xuất hiện và phát triển đều
khắp môi trường.


Nguyên liệu
rắn

Nguyên liệu
W = 50-60 %

lỏng

H2O

Phối trộn

Nghiền
Tiệt trùng


o
t = 121 C

Tiệt trùng

Cấy bào tử

Tỉ lệ 5 – 10%

Cấy bào tử

Lên men

0,2-0,8 kg

Lên men

phenylacetic/m

3

Lọc

Ép sinh khối

Lọc

Dịch lên men



Lên men chìm


Lên men chìm

•

Kỹ thuật lên men chìm là kỹ thuật được áp dụng trong hầu hết các cơ cở sản
xuất penicillin công nghiệp hiện nay

•

Thường được vận hành theo phương pháp lên men bán liên tục


Môi trường lên men
•
•

Thường sử dụng môi trường lỏng
Gồm: cao bắp, glucose, hydrol, lactose, các muối amon, thiosunfat, photphat kali
hoặc natri, các muối sunfat mangan, magie, natri, đồng….


Nhân giống
•
•

Nhân giống trong môi trường lỏng

Quá trình nhân giống được bắt đầu bằng việc chuyển giống từ ống nghiệm
sang những bình tam giác đã chứa sẵn môi trường nhân giống

•

Người ta thường nhân giống vào các bình lên men dung tích từ 1 lít cho đến
hàng ngàn lít

•

Thành phần môi trường nhân giống gồm:

Cao bắp 2%

Glucose 2%

Lactose 0,5%

Nitrat amon 0,125%

Sulfat magie 0,025%

Sulfat natri 0,05%

Kali photpho monoboric 0,2%

CaCO3 0,5%


Nguyên liệu


Pha môi trường

Lactose
Pha môi trường

o
Gián đoạn 121 C,

Tiệt trùng

30’

Nhân giống
Tiệt trùng

Giống
Mật độ dịch giống (2-

2-3 ngày, bổ sung: glucose,
dầu béo

Lên men

10).10

11

3
bào tử/m , T=25-


o
27 C, 72h

O
T = 30 C
Pha sinh trưởng

144-180h, bổ sung: lactose, tiền chất,
Pha tổng hợp Penicillin

Dịch lên men

o
dầu béo T= 22-25 C


Chiết xuất và tinh chế

Các phương pháp thu nhận và tinh chế penicillin từ môi trường nuôi cấy
- Trích ly bằng dung môi hữu cơ
- Hấp phụ
- Trao đổi ion

Phương pháp trích ly bằng dung môi hữu cơ được sử dùng nhiều nhất


Chiết xuất và tinh chế

Sơ đồ tóm tắt công đoạn xử lý dịch lên men thu penicillin tự nhiên



Sản phẩm
•

Có 2 dạng sản phẩm penicillin thường được sử dụng là Penicillin nhóm G và Penicillin
nhóm V

•

Các tiêu chí đánh giá tiêu chuẩn sản phẩm gồm

o
o
o
o

Về mặt hóa học
Về mặt vi sinh
Về mặt vật lý
Về mặt cảm quan


Về mặt hóa học
Penicilin G

•
•
•
•


Ở dạng acid tác dụng với HCl đặc cho tủa
Tan khi thừa thuốc thử

Penicilin V

•
•

Bền vững với acid dịch vị nên được dùng đường uống
Thành phần không hoạt tính thường được dùng bao gồm:

Hoạt tính của chế phẩm được biểu thị bằng đơn vị quốc

Acid citric, natri saccharin, natri benzoat, natri citrat, natri

tế (UI hay IU)

propionat và sacarose.

Không bền trong môi trường acid , do đó không được
hấp thu qua đường uống

•

Các tá dược thường gặp như natri carboxymethyl
cellulose,magnesi stearat và acid stearic, lactose, tinh bột.
Phenoxymethyl penicilin 250 mg tương đương với 400.000
đơn vị penicilin.



Về mặt vi sinh
Penicillin G

•
•

Tác dụng tốt với cầu khuẩn Gram dương, bao gồm cả các

•

Tác dụng tốt trên các cầu khuẩn Gram dương thường gặp

Streptococcus nhóm B.

như các liên cầu tan huyết nhóm beta, các liên cầu viridans và

Các Pneumococcus kháng penicilin G và các kháng sinh

phế cầu.

beta - lactam khác

•

Penicillin V

Phần lớn các vi khuẩn kỵ khí khá nhạy cảm với penicilin
G


•
•

Thuốc cũng có tác dụng với Staphylococcus
Phenoxymethyl penicilin được dùng tương tự như
benzylpenicilin trong điều trị hoặc phòng các nhiễm khuẩn
gây ra bởi các vi khuẩn nhạy cảm, đặc biệt là Streptococcus


Về mặt vật lý
Penicillin G

•

Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 3g benzylpenicilin, thuốc phân
bố nhanh và đào thải nhanh. Vì vậy, nên tiêm thuốc 4 - 6 giờ
một lần, nhưng thực tế lâm sàng cho thấy nếu tiêm 8 giờ một
lần vẫn đảm bảo đủ liều cho điều trị. Khi nghi ngờ có sự
kháng thuốc, cần dùng khoảng 4 giờ một lần.

•

Penicilin G, khi tiêm tĩnh mạch với liều 150.000 - 250.000 đơn
vị/kg/ngày.

Penicillin V

•
•
•


Hấp thu của penicilin V bị giảm bởi chất gôm nhựa.
0
Bảo quản thuốc ở nhiệt độ phòng (20 – 35 C).
Thời gian cách thuốc của trẻ em trên 12 tuổi là 6-8 giờ, trẻ em dưới
12 tuổi nên chia nhỏ phần thuốc và cho uống 3-4 lần/ ngày.

•

Không bị mất tác dụng bởi acid dịch vị và được hấp thu tốt qua
đường tiêu hóa sau khi uống.

•
•

Thuốc được hấp thu nhanh
Thuốc được chuyển hóa ở gan, được bài tiết nhanh qua nước tiểu.
Chỉ một lượng nhỏ bài tiết qua đường mật.


Về mặt cảm quan
•

Penicillin G
•

Có thể xảy ra quá mẫn với da khi tiếp xúc với kháng sinh, nên thận trọng
tránh tiếp xúc với thuốc. Cần phát hiện xem người bệnh có tiền sử dị
ứng không, đặc biệt dị ứng với thuốc, vì dễ tăng phản ứng mẫn cảm với
penicilin.


•

Chỉ dùng benzylpenicilin cho người mang thai khi thật cần vì chưa có
những nghiên cứu đầy đủ và có kiểm tra kỹ trên người mang thai để có

•

Được chỉ định trong những nhiễm khuẩn nhẹ đến trung bình như:



Ðiều trị cần dựa trên kết quả thử kháng sinh đồ và đáp ứng lâm sàng.

•

Không sử dụng cho người có tiền sử quá mẫn cảm với penicilin.

cho con bú, vì có những ảnh hưởng của kháng sinh nói chung với trẻ
nhỏ như: dị ứng, thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột.

Nên thận trọng khi dùng penicilin V cho những người bệnh có tiền sử dị ứng
hoặc hen.

•

Nhiễm khuẩn đường hô hấp nặng (như viêm phổi nặng) không thể điều trị

•


Không thấy có nguy cơ gây hại cho người mang thai. Penicilin V có tiết vào sữa

thể kết luận loại trừ những tác dụng có hại của thuốc trên bào thai.
Penicilin được bài tiết qua sữa. Nên thận trọng khi dùng trong thời kỳ

Penicillin V

bằng penicilin V.

mẹ, mặc dù không gây hại nhưng có thể gây phản ứng dị ứng cho trẻ bú mẹ.