BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI



NGUYỄN THỊ CHINH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT
IBUPROFEN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ





HÀ NỘI – 2013

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ CHINH


NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT
IBUPROFEN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Ngƣời hƣớng dẫn:
ThS. Nguyễn Hạnh Thủy
Nơi thực hiện:
Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc Gia
Bộ môn Công Nghiệp Dƣợc



HÀ NỘI – 2013
LỜI CẢM ƠN
Khóa luận này được thực hiện và hoàn thành tại viện CNDP QG và tổ bào
chế bộ môn Công Nghiệp Dược. Trong quá trình thực hiện tốt nghiệp tôi đã nhận
được sự giúp đỡ tận tình của thầy và chị hướng dẫn, các giảng viên của bộ môn
Công nghiệp Dược.
Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới:
TS. Nguyễn Ngọc Chiến
ThS. Nguyễn Hạnh Thủy
Đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của các thầy cô, các kỹ thuât viên của
bộ môn Công nghiệp Dược đã tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận
này.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm của Ban giám hiệu, Phòng đào tạo và
các thầy cô đã truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt thời gian ngồi trên ghế nhà
trường.
Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè và những người luôn sát cánh bên tôi,
động viên, giúp đỡ tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống.
Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2013
Sinh viên

Nguyễn Thị Chinh



MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG I : TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cƣơng về ibuprofen 2
1.1.1. Công thức hóa học 2
1.1.2. Tính chất 2
1.1.3. Định lượng 2
1.1.4. Độ ổn định 3
1.1.5. Tác dụng dược lý 3
1.1.6. Chỉ định 4
1.1.7. Chống chỉ định 4
1.1.8. Cách dùng, liều lượng 4
1.1.9. Tác dụng không mong muốn 4
1.1.10. Tương tác thuốc 5
1.1.11. Một số dạng bào chế của IBP 5
1.2. Hệ phân tán rắn 7
1.2.1. Khái niệm 7
1.2.2. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 7
1.2.3. Các chất mang trong hệ phân tán rắn 9
1.2.4. Ứng dụng của hệ phân tán rắn 10
1.3. Hệ sủi: 13
1.3.1. Khái niệm, cơ chế của hệ sủi: 13
1.3.2. Ưu nhược điểm của hệ sủi 14
1.3.3. Một số công trình nghiên cứu về hệ sủi 14
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16
2.1. Nguyên liệu 16
2.2. Thiết bị 17
2.3. Nội dung nghiên cứu 17

2.4. Phƣơng pháp nghiên cứu 17
2.4.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của IBP 17
2.4.2. Phương pháp bào chế HPTR 18
2.4.3. Phương pháp bào chế cốm sủi 20
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25
3.1. Khảo sát mối tƣơng quan giữa mật độ quang và nồng độ ibuprofen. 25
3.1.1. Kết quả chọn bước sóng định lượng IBP trong môi trường hòa tan. 25
3.1.2. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ IBP và mật độ quang trong môi
trường hòa tan. 25
3.2. Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn. 26
3.3. Nghiên cứu bào chế cốm sủi. 29
3.3.1. Lựa chọn tá dược sủi bọt 30
3.3.2. Lựa chọn chất diện hoạt 31
3.3.3. Lựa chọn tỷ lệ chất phá bọt. 34
3.3.4. Lựa chọn tỷ lệ tá dược sủi bọt 34
3.3.5. Lựa chọn tá dược độn 35
3.3.6. Khảo sát sơ bộ ảnh hưởng của nhiệt độ sấy 37
3.4. Đề xuất cơ sở tiêu chuẩn của cốm sủi 37


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
IBP: Ibuprofen.
HPTR: Hệ phân tán rắn.
PEG: Polyethylen glycol.
NaLS: Natri lauryl sulfat.
HHVL: Hỗn hợp vật lý.
DĐVN IV: Dược điểnViệt Nam IV.
USP: The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ).
BP: Bristish Pharmacopoeia.
Vđ: Vừa đủ.











DANH MỤC CÁC BẢNG
Số TT
Tên bảng
Trang
Bảng 1
Một số chế phẩm của ibuprofen
6
Bảng 2
Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận
16
Bảng 3
Mật độ quang của dung dịch IBP.
25
Bảng 4
Độ tan bão hòa của nguyên liệu và HPTR
27
Bảng 5
Đánh giá 1 số chỉ tiêu chất lượng của HPTR
27
Bảng 6

Công thức viên với tá dược kiềm, acid khác nhau.
30
Bảng 7
Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.1-M.6)
30
Bảng 8
Công thức viên với các chất diện hoạt khác nhau.
31
Bảng 9
Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.7-M.11).
32
Bảng 10
Công thức viên phối hợp các chất diện hoạt.
33
Bảng 11
Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.12-M.14).
33
Bảng 12
Công thức cốm sủi với tỷ lệ chất phá bọt khác nhau.
34
Bảng 13
Công thức cốm sủi với tỷ lệ tá dược sủi bọt khác nhau.
35
Bảng 14
Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.17-M.18).
35
Bảng 15
Công thức cốm sủi với các tádược độn khác nhau.
36
Bảng 16

Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.18-M.19).
36
Bảng 17
Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm sủi.
38







DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Số TT
Tên
Trang
Hình 1
Sơ đồ quy trình bào chế cốm sủi.
21
Hình 2
Phổ hấp thụ cực đại của ibuprofen.
25
Hình 3
Đồ thị biểu thị mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của
dung dịch IBP trong dung dịch đệm phosphat pH 7,2.
26
Hình 4
Đồ thị hòa tan của nguyên liệu và HPTR trong môi trường pH 7,2.
28
Hình 5

Đồ thị hòa tan của HPTR ban đầu và HPTR sau 1 tháng bảo quản.
29
Hình 6
Đồ thị hòa tan của cốm sủi chứa IBP chưa tác động và chứa HPTR.
38











1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, công nghệ bào chế các chế phẩm rã nhanh, phân tán
nhanh, hòa tan nhanh đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi với nhiều dạng thuốc
như viên nén rã nhanh, hòa tan nhanh trong dịch tiêu hóa, viên nén hòa tan nhanh trong
miệng, viên sủi bọt, cốm sủi. Thuốc sủi ngoài việc đạt hiệu quả điều trị nhanh chóng
nhờ làm tăng tốc độ hấp thu dược chất, còn thuận tiện cho những bệnh nhân gặp khó
khăn trong việc uống thuốc, đặc biệt thích hợp cho người già và trẻ em, bệnh nhân tâm
thần phân liệt. Thuốc sủi cũng đặc biệt có ý nghĩa với các loại thuốc mà yêu cầu điều
trị đặt ra là tác dụng nhanh như thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm…
Tuy nhiên, việc bào chế thuốc sủi cần chi phí tốn kém hơn và yêu cầu điều kiện
bảo quản nghiêm ngặt so với viên nén và viên nang thông thường. Mặt khác khi được
hòa tan nhanh, một số dược chất gây kích ứng đường tiêu hóa hoặc có mùi vị khó chịu.

Ibuprofen là một thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm thuộc nhóm NSAIDS.
Ibuprofen là thuốc an toàn với dạ dày nhất trong nhóm. Nhược điểm của ibuprofen là
rất ít tan trong nước và có mùi khó chịu. Để khắc phục nhược điểm này và làm tăng
sinh khả dụng của ibuprofen, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào
chế cốm sủi ibuprofen” với mục tiêu:
1. Xây dựng công thức bào chế cốm sủi bọt ibuprofen .
2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho cốm sủi bọt ibuprofen.




2

CHƢƠNG I : TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về ibuprofen
1.1.1. Công thức hóa học
+ Công thức cấu tạo:

+ Tên khoa học: Acid RS-2-(4-isobutyl phenyl) propionic.
+ Công thức phân tử: C
13
H
18
O
2
.
+ Khối lượng phân tử: 206,3 [20].
1.1.2. Tính chất
- Ibuprofen tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, có mùi và vị
nhẹ, thể hiện các tính chất sau [3], [20], [26], [46].

- Thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol, trong 1 phần cloroform,
trong 2 phần ether và trong 1,5 phần aceton, tan trong hydroxyd kiềm loãng và
carbonat kiềm [30].
- Nhiệt độ nóng chảy: 75
0
C – 78
0
C.
- Ibuprofen có tính acid yếu (pK
a
=5,3). Theo một nghiên cứu của Owen và CS
(2003) thì IBP tan tốt ở pH 7,4 (độ tan của IBP là 6,02mg/ml ), trong khoảng pH từ 5,0
đến 7,4 độ tan của IBP giảm dần khi pH giảm [39].
1.1.3. Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng.
Pha động: Hỗn hợp gồm 60 thể tích dung dịch acid phosphoric 0,01 M (TT) và 40
thể tích acetonitril (TT).
CH
2
COOH
CH
CH
3
CH
3
CH
CH
3
3


Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 100mg ibuprofen chuẩn hòa tan trong pha
động thành 50 ml, trộn đều, lọc qua màng lọc 0,45 μm.
Dung dịch thử: Cân 20 viên đã được loại bỏ lớp bao, tính khối lượng trung bình
của viên, nghiền thành bột mịn.Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với
khoảng 0,2 g ibuprofen, thêm 60 ml pha động, lắc trong 20 phút, thêm pha động vừa đủ
100ml và trộn đều. Lọc qua màng 0,45 μm (hoặc ly tâm 25 ml dung dịch ở tốc độ 2500
vòng/phút trong 5 phút và sử dụng dung dịch lỏng trong ở lớp trên).
Điều kiện sắc ký:
Cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm hoặc 10 μm)
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 224 nm.
Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Cách tiến hành:
Kiểm tra khả năng thích hợp của hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký với dung dịch
chuẩn. Độ lệch chuẩn tương đối của các diện tích đáp ứng từ 6 lần tiêm lặp lại không
được lớn hơn 2%.
Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn và dung dịch thử.
Tính hàm lượng ibuprofen, C
13
H
18
O
2
, dựa vào diện tích pic trên sắc ký đồ của dung
dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng C
13
H
18
O
2

trong ibuprofen chuẩn [46].
1.1.4. Độ ổn định
- Ibuprofen bền vững ở nhiệt độ 110
0
C ít nhất là 4 ngày trong điều kiện không có
oxy. Ibuprofen có 2 đồng phân quang học, ở trạng thái không ổn định, đồng phân R(-)
không có hoạt tính trở thành dạng có hoạt tính R(+) [26].
1.1.5. Tác dụng dược lý
- Như các thuốc chống viêm không steroid khác, IBP có 3 tác dụng: hạ sốt, giảm
đau với liều thấp, chống viêm với liều cao [2], [18], [31].
4

- Cơ chế tác dụng chủ yếu của IBP là ức chế enzyme prostagrandin synthetase, nên
ngăn chặn sự tổng hợp prostaglandin.
- IBP hấp thu ở đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khi uống
khoảng 1-2h. IBP liên kết cao với protein huyết tương (90-99%), thời gian bán thải 1-
2h, thải trừ nhanh qua thận chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa và dạng liên kết.
1.1.6. Chỉ định
- IBP được dùng chống viêm, giảm đau từ nhẹ đến vừa trong các bệnh: Viêm đa
khớp dạng thấp, đặc biệt viêm đa khớp dạng thấp tuổi thiếu niên.
- Viêm khớp cấp và mãn, viêm dính cột sống, viêm bao hoạt dịch.
- Viêm đau sưng sau khi phẫu thuật, giảm đau trong thống kinh, nhức đầu, giảm bớt
liều morphin dùng trong đau trong đại phẫu thuật hoặc đau do ung thư, hạ sốt ở trẻ em
[2], [18], [31].
1.1.7. Chống chỉ định
Không dùng IBP trong các trường hợp sau:
- Mẫn cảm với IBP, aspirin hay với các NSAIDS khác.
- Loét dạ dày, tá tràng tiến triển; tiền sử loét dạ dày, tá tràng.
- Người bị bệnh hen hay co thắt phế quản, rối loạn chảy máu hay bệnh tim mạch.
- Người đang dùng thuốc chống đông máu coumarin.

- Phụ nữ có thai 3 tháng cuối [2].
1.1.8. Cách dùng, liều lượng
Người lớn: liều hạ sốt: 200-400mg, cách nhau 4-6h/lần, tối đa là 1,2g/ngày; liều
giảm đau: 1,2-1,8g/ngày, liều tối đa là 2,4g/ngày hoặc 3,2g/ngày.
Trẻ em: liều giảm đau hoặc hạ sốt là 20-30mg/kg/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ, tối
đa 40mg/kg/ngày để điều trị viêm khớp dạng thấp cho thiếu niên nếu cần [32].
1.1.9. Tác dụng không mong muốn
5

Các tác dụng không mong muốn thường gặp của IBP là: loét dạ dày-tá tràng, chảy
máu đường tiêu hóa, phát ban ngoài da, buồn ngủ, nhìn mờ, giảm khả năng nhìn, tăng
thời gian đông máu, tăng huyết áp…[18], [31], [43].
1.1.10. Tương tác thuốc
IBP làm tăng tác dụng phụ của các kháng sinh nhóm quinolon lên hệ thần kinh
trung ương.
Tương tác với magnesi hydroxyd, methothrexat, furosemid, digoxin [32].
1.1.11. Một số dạng bào chế của IBP
IBP được bào chế dưới nhiều dạng thuốc khác nhau :



















6

Bảng 1: Một số chế phẩm của ibuprofen
Dạng bào
chế
Tên biệt dược
Thành phần
Hàm lượng
ibuprofen
(mg)
Hãng, công ty sản
xuất
Viên nén
Apo – ibuprofen
Ibuprofen
200, 400, 600
Apotex

I-pain
Ibuprofen
400
Sanofi-Aventis

Ibufene choay

Ibuprofen
200, 400
Pymepharco
Mofen 400
Ibuprofen
400
Medophar
Alaxan
Ibuprofen
Paracetamol
200
United Pharma –
Việt Nam
Dibulaxan
Ibuprofen
Acetaminophen
200
Danaphar
Viên
nang
Ibusof
Ibuprofen
200
Mebiphar-
Austrapharm
Thuốc
mỡ, kem,
gel
Migrafen
Ibuprofen

20
Wyeth
Siro
Brufen
Ibuprofen
100 mg /5ml
Abbott Houre
Hỗn dịch
Sotstop
Ibuprofen
2 g/ 100ml
Daewoong
Cốm sủi
Brufen
Ibuprofen
600mg/gói
Abbott S.p.AItaly


7

1.2. Hệ phân tán rắn
1.2.1. Khái niệm
HPTR là hệ trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong chất mang
hoặc khung trơ về mặt tác dụng dược lý, được chế tạo bằng phương pháp thích hợp
[12], [23].
1.2.2. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn
1.2.2.1. Phương pháp đun chảy
Áp dụng khi dược chất bền với nhiệt và chất mang có nhiệt độ nóng chảy thấp.
Các chất mang thường dùng: Polyethylen glycol (PEG), các chất diện hoạt

(poloxamer, Tween 80, Myrj), acid citric, ure,… [12].
Quy trình bào chế:
- Cân dược chất và chất mang theo những tỷ lệ thích hợp.
- Đun chảy đồng thời khuấy trộn thu được dịch trong suốt.
- Làm lạnh ngay bằng nước đá đồng thời khuấy đều đến khi hệ đông rắn lại.
Ưu điểm:
- Đơn giản, nhanh chóng, dễ làm.
- HPTR thu được có thể chất đẹp.
Nhược điểm:
- Với những chất mang khi đun chảy có độ nhớt cao, dược chất có thể không được
hòa tan hoàn toàn.
- Khó đảm bảo sự đồng nhất giữa các lô mẻ do khả năng trộn lẫn dược chất và chất
mang thay đổi.
- Dược chất và chất mang có thể bị phân hủy hay bay hơi ở nhiệt độ cao.
- Khó áp dụng với quy mô lớn.
Maheshuwari Manish sử dụng phương pháp đun chảy và kết tinh bằng siêu âm đã
cải thiện được độ tan của IBP. Nguyên tắc của phương pháp này là dược chất được đun
chảy trong ống bằng đun cách thủy, khối nóng chảy được đổ vào trong nước và duy trì
8

ở nhiệt độ 25
0
C. Hỗn hợp thu được đem siêu âm 1-2 phút. Sản phẩm thu được nhờ quá
trình phân tán thành các hạt nhỏ, đông rắn được lọc, sấy khô ở nhiệt độ phòng. Kết quả
cho thấy sản phẩm sau khi tác động, mức độ và tốc độ hòa tan tăng lên đáng kể. Sau 30
phút 90-100% IBP được giải phóng ra môi trường hòa tan so với IBP nguyên liệu chỉ
đạt 40-50%. Điều này do nguyên liệu sau khi siêu âm có cấu trúc rỗ, xốp vì vậy tăng
diện tích tiếp xúc bề mặt với dung môi [29].
1.2.2.2. Phương pháp dung môi
Áp dụng khi dược chất và chất mang không bền với nhiệt hoặc có nhiệt độ nóng

chảy cao, đồng thời tìm được dung môi hòa tan dược chất và chất mang.
Các chất mang thường dùng: các loại đường, acid mật, sterol và dẫn chất,
polyethylen glycol, polyvinyl pyrolidon (PVP)…
Tiến hành: hòa tan dược chất và chất mang trong một lượng tối thiểu dung môi rồi
loại dung môi bằng các cách:
- Bốc hơi ở nhiệt độ phòng hoặc trên nồi cách thủy, kết hợp thổi khí cho bay hơi
nhanh.
- Bốc hơi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ
dưới 50
0
C.
- Phun sấy.
- Đông khô.
Bhole PG. và các cộng sự đã cải thiện độ tan của felodipin (FDP) bằng việc tạo
HPTR bằng phương pháp bốc hơi dung môi sử dụng PEG 6000 và polyvinyl alcohol
(PVA) với các tỷ lệ khác nhau. Phân tích nhiệt vi sai (DSC) và nhiễu xạ tia X (XRD)
cho kết quả là với cả hai chất mang thì FDP đều tồn tại dạng vô định hình trong hệ.
HPTR với PVA giải phóng 95% dược chất sau 85 phút so với 89% dược chất khi dùng
với PEG sau 90 phút. Do đó cả hai chất mang sử dụng trong HPTR đều làm tăng giải
phóng dược chất, trong đó PVA tốt hơn PEG [19].

9

1.2.2.3. Phương pháp kết hợp
Dược chất được hòa tan trong dung môi thích hợp sau đó trộn dung dịch này với
PEG đun chảy ở nhiệt độ nhỏ hơn 70
0
C mà không làm bay hơi dung môi.
Phương pháp này chỉ áp với dược chất có liều lượng điều trị nhỏ [9].
1.2.2.4. Phương pháp nghiền

Áp dụng cho dược chất và chất mang không bền ở nhiệt độ cao và ít tan trong dung
môi.
Dược chất và chất mang được nhào trộn với lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp
trong một thời gian dài bằng cối chày hoặc máy nghiền để thu được một khối nhão,
làm khô thu được HPTR.
1.2.3. Các chất mang trong hệ phân tán rắn
Ngày càng có nhiều chất mang được sử dụng để chế tạo HPTR như: các polyme
(PEG, PVP, PVA), các dẫn chất cellulose (MC, HPMC, HPC, HCMCP,…),
polymethacrylat, polyacrylat, ure, các loại đường sorbitol, dextrose,… Bằng phương
pháp phù hợp, các chất mang này được dùng để chế tạo HPTR với nhiều loại dược chất
khác nhau, phần lớn là các dược chất ít tan trong nước như: các NSAID, indomethacin,
ibuprofen,…; các sulfamid, nifedipin,…
Chất mang dùng trong nghiên cứu này: PEG 6000
- PEG là sản phẩm trùng hợp cao phân tử của ethylene oxyd có công thức chung là
[24]: HO-CH
2
-(CH
2
OCH
2
)
n
-CH
2
OH.
- Tùy theo mức độ trùng hợp có các PEG có phân tử lượng khác nhau, tính chất, thể
chất khác nhau: PEG 200, 300, 400 có thể chất lỏng sánh; PEG 600, 1000, 1500
giống như sáp; PEG 2000 trở lên ở trạng thái rắn. Tất cả các PEG đều tan trong
nước và trộn lẫn với các PEG khác ở mọi tỷ lệ, các PEG còn tan tốt trong alcol và
nhiều dung môi hữu cơ. PEG hút ẩm mạnh và có nhiệt độ nóng chảy theo khối

lượng phân tử, PEG 6000 nóng chảy ở 55-56
0
C. PEG bền vững, ít bị thủy phân và
10

oxy hóa. PEG có độc tính thấp nhưng có thể gây tương kỵ với một số chất như
phenol, paraben, penicillin, bacitracin [1], [24].
- Do có khả năng hòa tan nhiều dược chất ít tan từ đó cải thiện được khả năng thấm
môi trường hòa tan, độ tan và tốc độ tan cũng như khả năng giải phóng của các
dược chất này nên PEG được sử dụng rộng rãi làm tá dược trong kỹ thuật bào chế
các dạng: thuốc mỡ, thuốc đạn, tác nhân nhũ hóa, chất hóa dẻo trong bao màng
mỏng. PEG từ 6000 trở lên được sử dụng làm tá dược trơn đặc biệt trong viên nén
hòa tan [1], [24]. PEG được dùng nhiều làm chất mang trong HPTR nhằm làm tăng
độ tan, tốc độ tan của nhiều loại dược chất ít tan: griseofulvin, các sulfamid,
nifedipin, indomethacin, ibuprofen…[12], [23], [30], [38], [44]. PEG sử dụng
trong HPTR thường có khối lượng phân tử khoảng 1500-20000 [24].
1.2.4. Ứng dụng của hệ phân tán rắn
Kỹ thuật chế HPTR được nghiên cứu chủ yếu để cải thiện khả năng hòa tan của các
dược chất ít tan bằng việc sử dụng các chất mang thân nước khác nhau [12], [23]. Đặc
biệt là nhóm thuốc chống viêm không steroid với hầu hết các dược chất đều rất khó
tan, đã có một lượng không nhỏ các công trình nghiên cứu ứng dụng HPTR để tăng độ
tan, tốc độ tan của các chất này như:
- Trong nước:
 Nghiên cứu của Nguyễn Thu Hương về HPTR của IBP thấy rằng khả năng hòa
tan của IBP trong nước đã tăng lên rất nhiều khi phối hợp IBP với PEG hoặc HP-β-Cd
hoặc cả 2 chất trên. Trong nghiên cứu này tác giả đã sử dụng tỷ lệ IBP-PEG với các tỷ
lệ 1:5, 1:10, 1:15. Kết quả cho thấy khi tỷ lệ chất mang thân nước trong hệ tăng thì khả
năng hòa tan của IBP tăng [12].
 Trường ĐH Dược HN đã có một số công trình nghiên cứu, khóa luận tốt nghiệp,
luận văn thạc sĩ và luận án tiến sĩ nghiên cứu về HPTR của IBP, nifedipin,

paracetamol, artemisinin, indomethacin…, sử dụng nhiều loại chất mang như: PEG
11

400, 4000, 6000; PVP; cyclodextrin và dẫn chất; Eudragit, ứng dụng dưới nhiều dạng
thuốc: viên nén, viên nang, thuốc đạn, thuốc cốm, thuốc dùng qua da [5], [6], [8], [11].
- Nước ngoài:
 HPTR của naproxen với chitosan hoặc PVP đã làm tăng khả năng hòa tan của
dược chất, tăng hiệu quả giảm đau theo đường uống của naproxen trên chuột đã gây
đau bằng acid acetic [40].
 M.Cirri và cộng sự đã nghiên cứu cải thiện khả năng hòa tan của ibuproxam
bằng HPTR với PEG, PVP, Urea hoặc phối hợp các chất mang trên và nhận thấy hệ 3
thành phần cải thiện khả năng hòa tan tốt hơn hệ 2 thành phần. Hệ ibuproxam – PEG –
PVP là hệ tốt nhất, 100% dược chất hòa tan sau 50 phút. Sau 1 năm bảo quản trong lọ
kín tốc độ hòa tan và độ bền với nhiệt của hệ phân tán rắn không thay đổi [33].
 M.M.Gupta và cộng sự (2011) đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng
HPTR với urea bằng phương pháp dung môi và đun chảy ở các tỷ lệ IBP:urea là 1:1,
1:3, 1:5. Kết quả cho thấy ở điều kiện 37
0
C±0,5 và pH 7,2 sau 90 phút, sự hòa tan của
IBP và chất mang với tỷ lệ 1:5 là 88,33% (phương pháp dung môi); 82,31% (phương
pháp đun chảy) cao hơn đáng kể so với độ hòa tan của IBP không tác động 37,08%
[21].
 Madhuri New (2008) đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng HPTR
với PEG 20000 cũng cho thấy sự cải thiện độ tan và sự hấp thu đường uống ở chuột
của IBP [25].
 Mohammad Ali Dappagh đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng
HPTR với rất nhiều chất mang như PEG 6000, PVP, HPMC, Eudragit RS PO hoặc RL
PO trong đó HPTR của IBP:PEG 6000 được tạo ra bằng phương pháp kết hợp giữa đun
chảy và bốc hơi dung môi với các tỷ lệ 1:0,5; 1:1; 1:1,5; 1:2. IBP được hòa tan trong
methanol, PEG 6000 được đun chảy ở 50 – 60

0
C, sau đó thêm dung dịch IBP vào
khuấy đồng nhất. Kết quả là độ tan của IBP trong hệ phân tán rắn với PEG 6000 tăng
12

lên 50% so với IBP nguyên liệu (p < 0,05) và HPTR của IBP – PEG 6000 tỷ lệ 1:1,5 là
hệ tốt nhất được lựa chọn trong nghiên cứu [34].
 M.Saquib Hasnain, Amit Kumar Nayak đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của
IBP dùng HPTR với PEG 6000 và PVP K30. Trong đó IBP-PEG 6000 với các tỷ lệ
1:1, 1:2; IBP-PVP K30 với các tỷ lệ 1:1, 1:2 và IBP-PEG 6000-PVP K30 với các tỷ lệ
1:1:1, 1:2:2. HPTR được tạo ra bằng phương pháp bốc hơi dung môi: IBP được hòa tan
hoàn toàn trong ethanol, sau đó PEG 6000 và PVP được thêm vào phân tán tiếp. Dung
môi được bốc hơi trong bình cách thủy thu được HPTR. Hệ này được làm khô trong
bình hút ẩm và được đem đánh giá về hiệu suất phần trăm, hàm lượng dược chất, độ
tan bão hòa, độ hòa tan, độ ổn định,… Kết quả cho thấy HPTR của IBP với các chất
mang có độ tan bão hòa (> 5 mg/ml) tốt hơn hẳn IBP nguyên liệu (2,56 ± 0,22
mg/ml)[28].
 M.Delwar Hussain và cộng sự đã tạo HPTR của IBP với các phospholipid khác
nhau, sau đó đánh giá ảnh hưởng của các phospholipid lên độ hòa tan in vitro và tác
dụng bất lợi của IBP lên đường tiêu hóa. Kết quả cho thấy tất cả các phospholipid đều
cải thiện độ hòa tan của IBP, đặc biệt dimyristoylphosphatidyl glycerol (DMPG) có
ảnh hưởng tốt nhất. Sau 45 phút tỷ lệ hòa tan của IBP từ HPTR (tỷ lệ IBP – DMPG là
9:1) tăng khoảng 69% so với IBP nguyên liệu. Khi tăng tỷ lệ DMPG lên từ 9:1 đến 4:1
trong HPTR không cải thiện đáng kể khả năng hòa tan của IBP. Nhiễu xạ tia X và quét
hiển vi điện tử chỉ ra IBP phân bố khá đồng đều trong HPTR với một kích thước rất
nhỏ. Một lượng nhỏ chất mang phospholipid đã làm tăng đáng kể tỷ lệ và tốc độ hòa
tan của IBP. HPTR của IBP với DMPG cũng ít gây tác dụng bất lợi lên niêm mạc dạ
dày hơn IBP [27].
 Nadia Saffoon và cộng sự đã tạo HPTR của IBP với HPMC, HPC, dextrose,
manitol, lactose bằng phương pháp đun chảy để cải thiện độ tan của IBP. Đầu tiên IBP

được đun nóng đến 80 – 90
0
C cho đến khi tan hết, sau đó polyme hoặc đường được
thêm vào, tiếp tục làm nóng đồng thời khuấy trộn đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất.
13

Làm lạnh hỗn hợp này thu được HPTR, làm khô HPTR trong bình hút ẩm. HPTR được
mang thử độ hòa tan (môi trường: 900ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2; nhiệt độ
37±0,5
0
C; tốc độ 100 vòng/phút). Hút mẫu tại các thời điểm 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60
phút. Đo quang ở 221 nm. Kết quả cho thấy với chất mang là HPMC: sau 15 phút
100% IBP được giải phóng từ HPTR của IBP – HPMC tỷ lệ 1:4 và 1:2. Đối với HPTR
của IBP – HPMC ở các tỷ lệ 1:1, 2:1, 4:1 thì tương ứng sau 30, 45, 60 phút 100% được
giải phóng. Với chất mang HPC, sau 15, 30, 45 phút 100% IBP được giải phóng từ các
HPTR IBP – HPC tương ứng với các tỷ lệ 1:4, 1:2, 1:1 [36].
 Nadia P. và cộng sự cải thiện độ tan của IBP bằng phương pháp tạo hạt chảy với
poloxamer 188. Hạt được tạo ra bằng cách cho vào máy quay trộn tốc độ cao ở nhiệt độ
50
0
C và tốc độ quay 500 rpm. Kết quả thử hòa tan cho thấy tỷ lệ hòa tan của IBP trong
hạt tăng lên nhiều so với IBP nguyên liệu và hỗn hợp vật lý. Phân tích nhiệt vi sai
(DSC) và nhiễu xạ tia X (XRD) đưa ra giả thuyết là việc cải thiện độ hòa tan có thể
liên quan tới sự tạo thành hỗn hợp eutectic giữa IBP và chất mang. Nghiên cứu về độ
ổn định chỉ ra ít nhất sau 1 năm bảo quản ở 25
0
C đặc tính của hạt không thay đổi [35].

1.3. Hệ sủi
1.3.1. Khái niệm, cơ chế của hệ sủi

- Khái niệm:
Hệ sủi bọt là một trong những hệ được hòa tan trong nước thành dung dịch hay hỗn
dịch trước khi uống [1], [22].
- Cơ chế:
Hệ sủi bọt chứa tá dược sủi bọt gồm thành phần acid (acid citric, acid malic, acid
tartaric) và một muối kiềm (natri carbonat, natri bicarbonat, kali carbonat, kali
hydrocarbonat,…). Trong môi trường nước, các thành phần này tham gia phản ứng hóa
học giải phóng CO
2
[10], [22].
14

Lượng tá dược sủi bọt đưa vào hệ sủi phải đáp ứng 2 yêu cầu cơ bản: đảm bảo
năng lực sủi bọt và tạo ra pH thích hợp cho dung dịch hoặc hỗn dịch. Để đảm bảo khả
năng sủi bọt mạnh, lượng tá dược sủi bọt được đưa vào hệ chiếm một tỷ lệ khá lớn
(thường chiếm 2/3 khối lượng hệ).
Để đảm bảo tuổi thọ, hệ sủi phải được bào chế trong điều kiện khí hậu có kiểm
soát, đặc biệt độ ẩm tương đối phải < 40% (lý tưởng nhất là khoảng 25%), nhiệt độ
khoảng 25
0
C [1].
1.3.1. Ưu nhược điểm của hệ sủi
So với viên nén thông thƣờng, hệ sủi bọt có những ƣu điểm sau
Dùng thích hợp cho những người khó nuốt viên nén (người già, trẻ em…) và khi
viên nén có khối lượng lớn.
Giảm kích ứng niêm mạc cho một số dược chất (ví dụ như aspirin), do dược chất
đã được pha loãng trước khi uống.
Tăng sinh khả dụng khi uống viên nén, do dược chất đã được giải phóng, hòa tan
sẵn trước khi uống, lại được uống cùng với một lượng nước khá lớn nên đi qua dạ dày
nhanh. Mặt khác CO

2
tạo ra có tác dụng che dấu mùi vị không thích hợp của dược chất
và làm tăng nhu động ruột, do đó làm tăng hấp thụ thuốc.
Tuy nhiên hệ sủi bọt cũng có một số hạn chế sau
Hệ sủi bọt hút ẩm rất mạnh, để đảm bảo tuổi thọ hệ phải được bào chế trong điều
kiện khí hậu có kiểm soát (độ ẩm tương đối phải < 40%, nhiệt độ khoảng 25
0
C) và bảo
quản kỹ [1].
Do chứa một lượng khá lớn muối kiềm nên hệ sủi bọt không dùng được cho người
kiêng muối, cho bệnh nhân suy thận. Trong một số trường hợp hệ sủi bọt gây kiềm hóa
máu, làm thay đổi hấp thu một số dược chất dùng kèm, do đó nên dùng thận trọng [1].
1.3.2. Một số công trình nghiên cứu về hệ sủi
Trường ĐH Dược HN đã có một số công trình nghiên cứu, khóa luận tốt nghiệp và
luận văn thạc sĩ về viên nén IBP giải phóng nhanh [7], [14], viên nén paracetamol giải
15

phóng nhanh [17], viên nén chứa IBP và paracetamol giải phóng nhanh [15], viên phân
tán sủi bọt Clorpheniramin [10].
Trong nghiên cứu bào chế viên phân tán nhanh proclorperazin bằng phương pháp
sủi bọt, Shirsand và cộng sự sử dụng natri bicarbonat, acid citric khan và tá dược siêu
rã (crospovidon (CP), natri croscarmelose (CCS)) từ 2-10%. Kết quả cho thấy, viên
chứa CP (10%), natri bicarbonat (20%) và acid citric (10%) có tốc độ hòa tan nhanh
nhất [45].
Nagendrakumar và cộng sự bào chế viên hòa tan nhanh fexofenadin bằng phương
pháp sủi bọt sử dụng tá dược siêu rã (CP, SSG) , natri carbonat, acid citric khan. Kết
quả cho thấy công thức viên chứa CP (8%), natri carbonat (24%) và acid citric khan
(18%) có tốc độ giải phóng dược chất nhanh nhất [37].
Rachmat Mauludin và cộng sự đã nghiên cứu tạo bột nano IBP bằng phương pháp
đồng nhất dưới áp suất cao sau đó phối vào cốm sủi và pellet. Kết quả trong cả hai

công thức IBP đều được hòa tan hoàn toàn trong 30 phút ở môi trường HCl 0,1N. Với
cốm sủi, tác giả sử dụng các tá dược là manitol, acid citric, acid tartaric, acid fumaric,
natri bicarbonat. Kết quả cho thấy công thức cốm chứa manitol (10%), acid citric
(24%), natri bicarbonat (38%) có tốc độ giải phóng dược chất nhanh nhất [42].
Peter Grube và cộng sự đã bào chế cốm sủi IBP bằng phương pháp tạo 2 loại hạt
riêng là hạt có chứa dược chất và hạt sủi. Hạt chứa dược chất gồm IBP, kali carbonat
và natri bicarbonat với tỷ lệ 1:3. Trộn bột kép và mang phun sấy với dung dịch cồn
nước. Ngay khi cấu trúc mới được hình thành được làm nóng ở 60
o
C và hạt được sấy
khô trong 2h. Hạt sủi chứa natri dihydrogen citrat, natri bicarbonat, manitol, PVP. Trộn
bột kép rồi nhào ẩm bằng ethanol. Sấy hạt ở 60
o
C/1,5h. Sau đó trộn 2 loại hạt cùng với
aspartame và tá dược điều hương. Kết quả cốm sủi trong 2 phút, pH dung dịch 6,9 [41].



16

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu
Hóa chất, dung môi được sử dụng trong nghiên cứu này gồm có:
Bảng 2: Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
Ibuprofen
Ấn Độ
USP 30

PEG 4000
Trung Quốc
BP 98
PEG 6000
Trung Quốc
BP 98
Natri carbonat
Trung Quốc
Tiêu chuẩn cơ sở
Natri bicarbonat
Trung Quốc
Tiêu chuẩn cơ sở
Acid citric
Trung Quốc
BP 98
Acid succinic
Trung Quốc
BP 98
Acid malic
Merck
BP 98
Natri lauryl sulfat
Trung Quốc
Tiêu chuẩn cơ sở
Cremorphor RH40
Đức
Tiêu chuẩn cơ sở
Poloxamer 407
Đức BASF
Tiêu chuẩn cơ sở

HPMC E15
Trung Quốc
Tiêu chuẩn cơ sở
Sacarose
Trung Quốc
Tiêu chuẩn cơ sở
Manitol
Pháp
BP 98
Simethicon
Ấn Độ
USP
Nước cất
Việt Nam
DĐVN IV
Ethanol tuyệt đối
Việt Nam
DĐVN IV
Kali dihydro phosphat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học


17

2.2. Thiết bị
Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu này gồm:

- Máy thử hòa tan ERWEKADT 600.
- Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI 190.
- Cân phân tích Sartorius TE 214S.
- Cân kỹ thuật Sartorius TE 412.
- Chậu siêu âm LC 60H.
- Máy ly tâm Z326 K.
- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA.
- Bình đun cách thủy.
- Tủ sấy MEMMEMRT.
- Bộ rây phân đoạn kích thước hạt.
- Chày, cối, cốc, đũa thủy tinh, bình định mức các loại.
2.3. Nội dung nghiên cứu
2.3.1. Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen.
- Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của ibuprofen và PEG.
- Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen.
2.3.2. Đề xuất chỉ tiêu chất lượng cho cốm sủi ibuprofen.
2.4. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.4.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của IBP
 Xác định bước sóng hấp thụ cực đại của IBP:
Pha dung dịch IBP có nồng độ 0,2 mg/ml trong môi trường đệm phosphat pH 7,2.
Quét phổ dung dịch trên từ bước sóng 200 đến 400 nm ta sẽ thu được bước sóng hấp
thụ cực đại của IBP.
 Xây dựng đường chuẩn của IBP: