BỘ GIÁO DỤC VÀ ðÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ðẠI HỌC Y HÀ NỘI




ðặng Thị Hải Vân


Chuyên ñề tiến sĩ:


BỆNH SINH BỆNH KAWASAKI Ở TRẺ EM


Thuộc ñề tài nghiên cứu:

Nghiên cứu biến ñổi tim mạch trong bệnh Kawasaki ở trẻ em



Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 3.01.43.




Người hướng dẫn: PGS.TS. Trần Thị Chính

HÀ NỘI - 2008

MỤC LỤC


Mở ñầu

1

1. Cơ chế bệnh sinh bệnh Kawasaki 2

1.1 Bệnh nguyên
2
1.1.1. Tác nhân nhiễm tr
ùng.
2

1.1.2. Tác nhân gây bệnh là siêu kháng nguyên 3

1.1.3. Tác nhân không nhiễm trùng. 4

1.1.4 Bệnh Kawasaki và vấn ñề gen. 4

1.2 Bệnh sinh 5

1.2.1. ðáp ứng viêm và miễn dịch.


5
1.2.1.1 ðáp ứng viêm và các r
ối loạn miễn dịch trong giai ñoạn cấp
5

1.2.1.2. ðáp ứng miễn dịch tế b
ào.
6

1.2.1.3. Vai trò của mi
ễn dịch dịch thể
7

1.2.2 Một số giả thuyết về bệnh sinh bệnh Kawasaki

8

1.2.2.1. Giả thuyết si
êu kháng nguyên
8
1.2.2.2. Giả thuyết ñáp ứng miễn dịch IgA ñơn d
òng
12

1.2.3. Cơ chế tổn thương giãn phình ñộng mạch v
ành
13

1.2.3.1. Giả thuyết gốc oxy hoá


14

1.2.3.2. Giả thuyết phình
ðMV do peroxynitrit
14

1.2.3.3. Giả thuyết si
êu kháng nguyên
15

1.2.3.4. Giả thuyết ñáp ứng miễn dịch IgA ñơn d
òng
15

1.2.4. Giải phẫu bệnh

17

2. Cơ sở ñiều trị bệnh Kawasaki 18

2.1. Immuno globulin tĩnh mạch 18

2.2. Các thuốc khác 22

2.2.1. Thuốc chống ñông, giảm viêm 22

2.2.2. Thuốc ức chế miễn dịch

22


Kết luận 24





CÁC CHỮ VIẾT TẮT



CRP Protein C phản ứng (C reaction protein)
ðMV ðộng mạch vành
HLA Kháng nguyên bạch cầu người
(Human leucocyte antigen)
IFN Interferon
IL Interleukin
MCP-1 Hoá hướng ñộng ñơn bào-1
(Monocyte chemoattraction protein 1)
MHC Phức hệ hoà hợp mô chủ yếu
(Major Histocompability Complex)
MMP Matrix Metalloproteinases
NO Nitric oxide.
SPE Streptococus Pyrogenic exotoxin
TIMP Tissue inhibitor of MMP
TNF Yếu tố hoại tử u (Tumor necrosis factor)
TGF Yếu tố phát triển chuyển dạng
(Transforming growth factor)
TSST-1 Toxic shock syndrome toxin
VEGF Yếu tố phát triển tế bào nội mạc

(Vascula
r endothelial growth factor)
1


MỞ ðẦU

Kawasaki là bệnh sốt cấp tính có viêm mạch hệ thống thường gặp ở trẻ em ñặc
biệt là trẻ nhỏ dưới 5 tuổi. Bệnh có tính chất tự giới hạn, các triệu chứng lâm sàng
thuyên giảm sau vài tuần mặc dù không ñược ñiều trị. Tuy nhiên bệnh ñể lại di
chứng tổn thương ðMV lên tới 25%. Ở các nước phát triển, Kawasaki ñã trở thành
nguyên nhân chính gây nên bệnh tim mắc phải ở trẻ em [6], [24], [25].
Mặc dù hơn 40 năm ñã trôi qua kể từ ngày Kawasaki Tomisaku, người ñầu
tiên phát hiện ra bệnh, nhưng nguyên nhân gây bệnh vẫn là một bí ẩn chưa ñược hé
mở hoàn toàn. Các ñặc ñiểm dịch tễ học cũng như biểu hiện lâm sàng ñã ủng hộ
cho giả thuyết tác nhân gây bệnh là yếu tố nhiễm khuẩn [6], [28], [32], [40]. Tuy
nhiên cho ñến nay vẫn chưa tìm ra ñược tác nhân gây bệnh cụ thể nào. Nhiều
nghiên cứu ñã ñề cập ñến vai trò của siêu kháng nguyên, của ñộc tố gây sốc hoặc
của Coronavirus NL-63 nhưng vẫn chưa chứng minh ñược ñầy ñủ. Rowley Anne
H. và cộng sự nghiêng nhiều về giả thuyết ñáp ứng miễn dịch IgA trong giai ñoạn
cấp của bệnh với sự có mặt của các kháng nguyên ở ñường tiêu hoá hay hô hấp.
[32], [33], [34]. Hiểu biết về nguyên nhân và cơ chế gây bệnh là ñiều cần thiết giúp
cho việc ñiều trị và phòng bệnh có hiệu quả. Trong chuyên ñề này chúng tôi xin
ñược ñề cập ñến:

1. Cơ chế bệnh sinh bệnh Kawasaki.
2. Cơ sở ñiều trị bệnh Kawasaki.









2

1. Cơ chế bệnh sinh bệnh Kawasaki
Trước khi ñề cập ñến bệnh sinh của bệnh Kawasaki, ñiều không thể bỏ qua là
bệnh nguyên - những nguyên nhân gây bệnh bởi nó gắn liền với bệnh sinh và quá
trình diễn biến của bệnh.
1.1. Bệnh nguyên:
Mặc dù ñã có nhiều nghiên cứu ñể tìm nguyên nhân gây bệnh nhưng cho ñến
nay vẫn còn nhiều ñiểm chưa sáng tỏ trong bệnh nguyên của bệnh Kawasaki. Các
tác giả ñã thống nhất ñưa ra những tác nhân sau có thể là nguyên nhân gây bệnh
của bệnh Kawasaki.

1.1.1. Tác nhân nhiễm trùng:
Hiện nay người ta vẫn chưa biết rõ nguyên nhân gây bệnh Kawasaki nhưng
yếu tố nhiễm trùng ñược nghĩ tới nhiều hơn cả vì: [6], [25], [32], [40].
- Bệnh hay gặp vào mùa ñông xuân, ñây là thời gian có nhiều vi rút lưu hành trong
năm.
- Có thể xảy ra thành dịch
- Có tính chất tự giới hạn và ít tái phát
- Bệnh hay gặp ở trẻ nhỏ nhưng hiếm gặp ở trẻ dưới 3 tháng tuổi. ðiều này gợi ý
ñến vai trò bảo vệ của kháng thể từ mẹ truyền cho con.
- Và cuối cùng bệnh khởi phát ñột ngột với triệu chứng lâm sàng giống các bệnh
nhiễm trùng khác (như sốt tinh hồng nhiệt, nhiễm adenovirut). Xét nghiệm công
thức máu thấy số lượng bạch cầu tăng cao với công thức bạch cầu chuyển trái.
Tác nhân gây bệnh có thể là vi khuẩn, leptospires, rickettsia và virut. Dưới kính

hiển ñiện tử, người ta nhận thấy có những cấu trúc giống rickettsia ở da, thành ñộng
mạch, hạch lympho và máu của những bệnh nhân Kawasaki. Yersinia
pseudotuberculosis cũng ñược coi là tác nhân gây bệnh khi người ta phân lập ñược
chúng từ những bệnh nhân bị bệnh giống Kawasaki ở Nhật. Tuy nhiên những bằng
chứng tin cậy cũng chưa ñược ñầy ñủ.
Dưới ñây là danh sách tác nhân nhiễm trùng gây bệnh Kawasaki ñã ñược
Rowley Anne H. thống kê: [33]
3

- Vi khuẩn: Propionibacterium acnes
Yersinia
Streptococci
Staphylococci.
- Ricketsia
- Leptospires
- Spirochtes
- Nấm
- Clamydia
- Virus: Retro virus, Epstein- Barr virus, Parvo virus, Parainfluenza 2 hoặc 3,
sởi, CoronavirusNL-63…
Tuy nhiên các phương pháp nuôi cấy vi sinh, phân lập tác nhân gây bệnh từ các
dịch khác nhau của trẻ Kawasaki cũng như phương pháp gây bệnh trên ñộng vật
hay gần ñây có sử dụng phương pháp phân tử ñể phát hiện tác nhân là acid
nucleic, cũng chưa ñủ bằng chứng ñể xác ñịnh một tác nhân gây bệnh cụ thể nào.

1.1.2.Tác nhân gây bệnh là siêu kháng nguyên:
Việc làm sáng tỏ nguyên nhân gây bệnh của bệnh Kawasaki sẽ giúp cho vấn ñề
ñiều trị có hiệu quả. Hiện nay nhiều nghiên cứu tập trung vào tác nhân gây bệnh
là siêu kháng nguyên vi khuẩn [19], [21], [22]. Thuật ngữ siêu kháng nguyên
ñược sử dụng lần ñầu tiên vào năm 1989 ñể mô tả một nhóm kháng nguyên (có

bản chất là các protein ) nhưng khác biệt với các loại protein thông thường do có
khả năng kích thích một lượng lớn tế bào lympho T [48]. Khoảng 30% tế bào
lympho T bị kích thích bởi siêu kháng nguyên, trong khi chỉ có 1/10 000 ñến 1/1
000 000 tế bào lympho T bị kích thích bởi các kháng nguyên thông thường. Siêu
kháng nguyên là các tác nhân ñược chiết xuất từ vi khuẩn hoặc vi rút. Các siêu
kháng nguyên này ñược coi là có tác dụng giống ñộc tố của liên cầu hoặc tụ cầu
trong hội chứng sốc ñộc tố. Leung và cộng sự ñã phân lập ñược vi khuẩn tụ cầu
và liên cầu (ñây là những vi khuẩn sản xuất ra siêu kháng nguyên TSST-1 –
4

Toxic shock syndrome toxin) từ 25 trong 45 mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân
Kawasaki [21]. Tuy nhiên Marchette Nyven J. và cộng sự lại cho rằng không có
bằng chứng về mối liên quan giữa bệnh Kawasaki và ñộc tố của tụ cầu. Chỉ có
một số ít bệnh nhân Kawasaki có sự phơi nhiễm với ñộc tố này trước khi bị bệnh
[23]. Các xét nghiệm miễn dịch ñã ủng hộ giả thuyết này. Một nghiên cứu cho
thấy ñại thực bào hoặc tế bào mono trong máu ngoại vi của bệnh nhân Kawasaki
giảm mạnh sau khi truyền Immuno globulin. ðây là những tế bào có chức năng
trình diện kháng nguyên. Ngoài ra sự tăng sinh các dòng lympho T có các thụ thể
Vβ 2 và Vβ 8 trên bề mặt cũng như sự tăng ñáng kể của các cytokin cùng với ñáp
ứng viêm kéo dài trong bệnh Kawasaki là những ñặc trưng của ñáp ứng với siêu
kháng nguyên [25], [28], [43].

1.1.3.Tác nhân không nhiễm trùng:
Một giả thuyết khác ñưa ra: liệu gây bệnh Kawasaki có phải là một tác nhân
không nhiễm trùng như thuốc, thuốc trừ sâu, hoá chất, kim loại nặng hay phấn
hoa, bụi nhà? Năm 1989 Fatica Nunzia S. ñã tiến hành một cuộc ñiều tra ñể tìm
mối liên quan giữa việc dùng nước gội ñầu và bệnh Kawasaki. Tác giả nhận thấy
tỷ lệ trẻ có dùng dầu gội ñầu trước khi bị bệnh từ 1 ñến 4 tuần ở nhóm bệnh nhân
Kawasaki là 24% cao hơn nhóm chứng một cách có ý nghĩa [9]. Nhiều nghiên
cứu cũng chỉ ra rằng có mối liên quan giữa bệnh Kawasaki với sự tiếp xúc chất

tẩy rửa. ðiều này ñược ghi nhận ở một số vụ dịch tại Colorado [31]. Sau khi tiếp
xúc với những chất này khoảng 2-4 tuần thì khởi phát bệnh.

1.1.4. Bệnh Kawasaki và yếu tố gen.
Các tác nhân gây bệnh Kawasaki có thể gặp ở bất cứ nơi nào nhưng triệu
chứng lâm sàng chỉ biểu hiện trên một số trẻ nhất ñịnh ñặc biệt là trẻ em gốc châu
Á. Năm 1978, Kato Shunichi và cộng sự ñã tiến hành nghiên cứu HLA ở bệnh
nhân Kawasaki. Kết quả chỉ ra rằng HLA-BW22 rất phổ biến ở trẻ Kawasaki ñặc
biệt là HLA- BW22J2. ðiều này gợi ý những trẻ có HLA- BW22J2 rất nhạy cảm
với bệnh Kawasaki [15].
5

Năm 2003, Uehara R. ñã nghiên cứu ñể tìm mối liên quan giữa bố mẹ với trẻ
bị Kawasaki. Liệu cha mẹ những trẻ bị bệnh Kawasaki có bị bệnh này lúc còn
nhỏ không? Số liệu thu ñược từ cuộc ñiều tra thứ 16 tại Nhật bản ( 1999-2000).
Trong số 14 163 cặp bố mẹ của bệnh nhân Kawasaki có 33 người ( 25 bà mẹ và 8
ông bố) có tiền sử bị bệnh này lúc còn nhỏ chiếm 16.1%. Bên cạnh ñó tỷ lệ tái
phát cũng như mắc bệnh giữa anh chị em ruột của những trẻ này cao gấp 5-6 lần
so với các trẻ khác. Như vậy yếu tố gen có liên quan ñến sự xuất hiện bệnh [44].
Nitric oxide (NO) ñược bài tiết bởi các tế bào miễn dịch và nội mạc, tăng cao
trong giai ñoạn cấp của bệnh Kawasaki. Tuy nhiên Khajoee Vahid nhận thấy
không có mối liên quan giữa hình thái gen tham gia tổng hợp NO với biến chứng
tổn thương ðMV [17].
Tác nhân kích thích làm tăng yếu tố hoai tử u (TNF-α) trong giai ñoạn cấp của
bệnh ñược nhiều nghiên cứu thừa nhận nhưng theo cơ chế viêm nào thì hiện vẫn
chưa rõ. Gen mã hoá cho việc sản xuất TNF-α nằm trong MHC trên nhiễm sắc
thể. Nghiên cứu của Quasney Michael W. và cộng sự vào năm 2001 ñã chỉ ra
rằng tần suất của allele A ở vị trí TNF-α - 308 và tổn thương ðMV có mối liên
quan chặt chẽ với nhau trên trẻ em da trắng mắc bệnh Kawasaki. Theo các tác giả
tổn thương ðMV có xu hướng xảy ra ở những trẻ có ñáp ứng viêm mạnh. ðiều

này ủng hộ giả thuyết yếu tố gen có vai trò quan trọng trong việc quyết ñịnh cá
thể nào nhạy cảm với tác nhân gây bệnh cũng như cá thể nào dễ bị biến chứng
mạch vành khi mắc bệnh [30].
Như vậy yếu tố gen có liên quan ñến bệnh ñã ñược ñề cập ñến nhưng chưa thật
rõ ràng, ñòi hỏi phải có những nghiên cứu sâu rộng hơn.

1.2. Bệnh sinh.
1.2.1. ðáp ứng viêm và các rối loạn miễn dịch.
1.2.1.1. ðáp ứng viêm và các rối loạn miễn dịch trong giai ñoạn cấp:
Sự hoạt hoá hệ miễn dịch trong giai ñoạn cấp rõ ràng là một yếu tố quan trọng
trong bệnh sinh của bệnh Kawasaki. Bất thường hệ thống miễn dịch trong giai
6

ñoạn này ñược ñặc trưng bởi sự hoạt hoá của bạch cầu trung tính và bạch cầu ñơn
nhân, cùng với sự tăng sản xuất các cytokin gây viêm và các proteaza. Bạch cầu
trung tính và bạch cầu ñơn nhân ñóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bảo vệ
của cơ thể khi có sự xâm nhập của tác nhân gây bệnh. Khi IgG hoặc phức hợp
miễn dịch gắn vào các thụ thể Fcγ ( Fcγ R) trên bề mặt các tế bào này ở hệ tuần
hoàn sẽ gây nên các ñáp ứng sinh học góp phần hoạt hoá hệ miễn dịch [26]. Ở
giai ñoạn này người ta thấy có sự tăng cao của các cytokin gây viêm: Interleukin
1,6,8, sIL-2R, IFN-α và TNFα.…không chỉ ở trong máu [3], [7], [13] mà Sato và
cộng sự [37] còn phát hiện thấy TNF
α
, IL-1
α
và tương bào sản xuất IgA ở trong
lớp nội mạc và thành của các ñộng mạch nhỏ. ðiều này giúp khẳng ñịnh vai trò
của cả hai quá trình ñáp ứng miễn dịch tế bào và ñáp ứng miễn dịch dịch thể trong
cơ chế bệnh sinh của bệnh Kawasaki. Bên cạnh ñó các cytokin có tác dụng làm
giảm quá trình viêm lại có nồng ñộ rất thấp. TNF

α
là một cytokin ñã ñược biết rất
rõ có vai trò trong bệnh tự miễn. Nó ñược sản xuất bởi tế bào lympho T và ñại
thực bào sau khi có sự kích thích của kháng nguyên. Cho ñến nay các nghiên cứu
mới chỉ dừng ở việc nhận thấy TNF
α
tăng cao trong huyết thanh giai ñoạn cấp của
bệnh nhân Kawasaki, chứ chưa xác ñịnh ñược cụ thể vai trò của TNF
α
trong cơ
chế phá huỷ thành mạch là như thế nào? Bằng thực nghiệm trên ñộng vật, Hui-
Yuen Joyce S. nhận thấy nồng ñộ TNF
α
tăng cao sẽ ảnh hưởng ñến thành mạch.
Việc chặn ñứng hoạt ñộng của TNF
α
là một phần quan trọng trong vấn ñề ñiều trị
[14].
Các cytokin gây viêm tăng cao trong huyết thanh của bệnh nhân Kawasaki ở
giai ñoạn cấp ñã ñược nhiều tác giả ghi nhận. Tăng cytokin có thể là kết quả của
ñáp ứng miễn dịch với siêu kháng nguyên, nhưng cũng có thể do ñáp ứng miễn
dịch với kháng nguyên thường. Tuy nhiên việc tăng các cytokin này mới chỉ nói
lên có ñáp ứng viêm chứ chưa phản ánh ñược cơ chế tổn thương các mạch máu.
Năm 2001, Hamamichi Yuji nhận thấy có sự tăng cao của VEGF trong huyết
thanh ở giai ñoạn cấp và giảm dần nhưng vẫn cao hơn giá trị bình thường trong
giai ñoạn bán cấp. ðặc biệt VEGF tăng cao và kéo dài ở những bệnh nhân có tổn
7

thương ðMV. VEGF là cytokin có tác dụng làm tăng sinh và di chuyển các tế bào
nội mạc [12].

Ngoài ra Nakatani K. và cộng sự ñã chứng minh ñược có sự tăng cao của
FcγRI (CD64) và FcγRII (CD32) trên bạch cầu trung tính trong giai ñoạn cấp của
bệnh [26].
ðáp ứng viêm rất mạnh, toàn thân, tăng nhanh và kéo dài trong giai ñoạn cấp,
sau ñó giảm dần từ tháng thứ hai [6], [28], [38], [40].

1.2.1.2. ðáp ứng miễn dịch tế bào:
Dù còn nhiều tranh cãi và bàn luận nhưng vai trò của tế bào lympho T trong
ñáp ứng viêm ở bệnh nhân Kawasaki là rõ ràng. Sự hoạt hoá tế bào lympho Th,
trong ñó Th1 (IFN-γ và IL-2) chịu trách nhiệm ñáp ứng miễn dịch tế bào và Th2
(IL-3,4,5,6,10) hỗ trợ quá trình biệt hoá lympho B tạo kháng thể. Trong giai ñoạn
cấp của bệnh Kawasaki, ñáp ứng của dòng lympho T rất ña dạng. Tế bào lympho
T CD4
+
và CD8
+
bình thường chỉ có một lượng nhỏ trong mỗi cá thể ( 2-3%) và
rất hiếm khi lên tới 10%. Tuy nhiên số lượng của các tế bào này lại tăng cao trong
một số bệnh như giảm bạch cầu tiên phát, thoái hoá tuỷ, hội chứng Betcef, nhiễm
trùng tăng bạch cầu ñơn nhân và Kawasaki [13].
Hirao J. và cộng sự nhận thấy có sự tăng ñáng kể số lượng tế bào CD4
+
, CD8
+
ở
11 trên 24 bệnh nhân Kawasaki trong giai ñoạn cấp. 5 trong số 11 bệnh nhân này
có tổn thương ðMV, trong khi ñó 13 bệnh nhân với số lượng CD4
+
, CD8
+

bình
thường ñều không bị biến chứng giãn phình ðMV [13]. Theo tác giả việc tăng tế
bào CD4
+
có thể liên quan ñến sự tăng sản xuất IL-4. Tuy nhiên một số tác giả lại
cho rằng không có hiện tượng tăng tế bào CD4
+
mà chỉ có tăng tế bào CD8
+
trong
giai ñoạn cấp [7]. Pietra B.A. lại nhận thấy trong giai ñoạn bán cấp dòng lympho
T CD8
+
với thụ thể CD45RO tăng cao [29]. Còn Wang Chih-Lu thì khẳng ñịnh
chỉ có dòng lympho T CD40
+
CD4
+
( chứ không phải CD8
+
) tăng cao ở giai ñoạn
cấp và giảm nhanh sau truyền Immuno globulin [45].
8

Bên cạnh ñó là sự gia tăng dòng lympho T với các thụ thể Vβ2 và Vβ8 trên bề
mặt trong giai ñoạn cấp gợi ý ñến vai trò của siêu kháng nguyên.
Kết quả của miễn dịch tế bào là gây hoạt hoá các tế bào có thẩm quyền miễn dịch,
làm tăng sinh quần thể tế bào lympho T, hoạt hoá tế bào lympho B nhờ các yếu tố
sinh trưởng, làm lắng ñọng các tế bào viêm ñặc biệt là CD8
+

tại thành mạch.
Người ta nhận thấy CD8
+
lắng ñọng trên thành ðMV bị phình nhiều gấp 4-5 lần
CD4
+.
ðiều này chứng tỏ CD8
+
tăng cao trong giai ñoạn cấp của bệnh Kawasaki,
sau ñó các tế bào này tách khỏi hệ tuần hoàn và lắng ñọng chọn lọc vào các mô
ñích ðMV. Do ñó sau giai ñoạn cấp CD8
+
lại giảm thấp [7].
Ngoài ra còn có sự tấn công trực tiếp lên tế bào nội mạc thành ñộng mạch của
các kháng thể kháng tế bào nội mạc qua cơ chế gây ñộc tế bào dẫn ñến tổn thương
tế bào nội mạc [20].

1.2.1.3. Vai trò của miễn dịch dịch thể:
Các Immunoglobulin cũng ñóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của
bệnh. Trong giai ñoạn cấp nồng ñộ IgG, IgM, IgA so với tuổi tăng và có liên quan
ñến ñộ nặng của tổn thương ðMV. Ở giai ñoạn bán cấp nồng ñộ IgG, IgM, IgA
và IgE máu ñều giảm. Phức hợp miễn dịch KN- KT lưu hành trong máu có tăng
lên trong giai ñoạn cấp cũng ñược ghi nhận. Một số nghiên cứu phát hiện IgA
trong phức hợp miễn dịch này, một số khác lại phát hiện là IgG. Phức hợp miễn
dịch lưu hành có thể gây phản ứng viêm ở nhiều hệ cơ quan. Nghiên cứu của
Rowley A.H. cho thấy có sự lắng ñọng của các tương bào tạo IgA tại thành mạch
trong giai ñoạn cấp và bán cấp ñã gợi ý tác nhân kích thích hệ miễn dịch từ ñường
tiêu hoá hay hô hấp [34]. Các kháng thể tự thân cũng ñược tìm thấy ở bệnh nhân
Kawasaki như kháng thể kháng tế bào nội mô, kháng thể kháng neutrophil
cytoplasmic.

Cunningham Madeleine W. cũng ñưa ra nhận xét: huyết thanh bệnh nhân
Kawasaki có chứa kháng thể kháng myosin và ñiều này ñã giải thích tình trạng
viêm cơ tim trong giai ñoạn cấp của bệnh [8].
9

1.2.2. Một số giả thuyết bệnh sinh bệnh Kawasaki:
Kawasaki là bệnh gây tổn thương nhiều cơ quan tổ chức nhưng tổn thương
ðMV là nguy hiểm nhất, có thể gây tử vong cho trẻ trong giai ñoạn cấp hoặc âm
thầm ñưa ñến sẹo hóa, dày nội mạc mạch vành, là tiền ñề cho xơ vữa ñộng mạch
sau này ở người lớn. Bệnh ñược chia thành 3 giai ñoạn: giai ñoạn cấp, bán cấp và
giai ñoạn muộn. Giai ñoạn cấp kéo dài khoảng 1- 2 tuần, ñược ñặc trưng bởi triệu
chứng sốt và các biểu hiện viêm cấp. Giai ñoạn bán cấp bắt ñầu từ 2- 4 tuần sau khi
bệnh khởi phát. Ở giai ñoạn này bệnh nhân thường có dấu hiệu bong da ñầu chi và
tổn thương ðMV. Giai ñoạn muộn, không còn các triệu chứng lâm sàng. Bệnh gây
tổn thương nhiều cơ quan như tim mạch (viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, hiếm
gặp tổn thương van tim), hệ hô hấp, tiêu hoá, thần kinh, tiết niệu…Do ñó bất cứ giả
thuyết bệnh sinh nào cũng phải giải thích ñược triệu chứng ở các cơ quan cũng như
tổn thương giãn phình ðMV.

1.2.2.1. Giả thuyết siêu kháng nguyên:
Siêu kháng nguyên làm khởi phát một ñáp ứng miễn dịch tế bào rất mạnh, kéo
dài khoảng 10-14 ngày, sau ñó tự giới hạn. ðặc ñiểm này phù hợp với diễn biến
lâm sàng bệnh Kawasaki là khởi phát cấp tính với triệu chứng sốt cao, ban ñỏ, mắt
ñỏ… sau ñó tự thoái lui vào tuần thứ 2 mặc dù không ñược ñiều trị. Khi siêu
kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể, sẽ bị ñại thực bào bắt và trình lên bề mặt tế
bào. Các siêu kháng nguyên có khả năng kích thích một lượng lớn tế bào lympho
T nhờ gắn không ñối xứng trên các thụ thể Vβ của lymphoT trong sự có mặt của
phân tử MHC lớp II. Khác với các kháng nguyên thông thường, siêu kháng nguyên
không cần biến ñổi cấu trúc ñể gắn vào các thụ thể này. Do ñó khoảng 30% tế bào
lympho T bị kích thích bởi siêu kháng nguyên, trong khi chỉ có 1/10 000 ñến 1/1

000 000 tế bào lympho T bị kích thích bởi các kháng nguyên thông thường. Do ñó
xuất hiện thuật ngữ siêu kháng nguyên.
10


Ghi chú: Sự hoạt hoá tế bào lympho T bởi siêu kháng nguyên (Yeung Rae S.
M.)[48].
T cell: tế bào lympho T.
Super antigen: siêu kháng nguyên.
MHC: Phức hệ hoà hợp mô chủ yếu ( Major Histocompability Complex)
Antigen presenting cell: tế bào trình diện kháng nguyên.
α: chuỗi alpha. β: chuỗi beta
V: vùng thay ñổi (variable).
J: vùng nối ( junction )
D: chọn lớp ( diversity )
Kết quả của ñáp ứng miễn dịch với siêu kháng nguyên là sự tăng sinh tế bào
lymphoT và xuất hiện dòng thác cytokin (TNFα, TNFβ, IFN-γ, IL-1α…) ñột ngột,
biến thiên rất nhanh gây nên các triệu chứng lâm sàng phong phú trong giai ñoạn
cấp của bệnh. Siêu kháng nguyên khởi ñộng cho toàn bộ quá trình, nhưng ñáp ứng
11
miễn dịch kéo dài không cần sự hiện diện của siêu kháng nguyên. Khi hệ miễn dịch
tiếp xúc với siêu kháng nguyên sẽ có hai dòng lympho T ñáp ứng. Một nhóm ñáp
ứng rất mạnh, tăng sinh rồi chết theo chương trình sau số lần phân bào nhất ñịnh,
nhóm còn lại ñáp ứng yếu, sống sót nhờ các kháng nguyên thường ( peptide
antigen). Các tế bào lympho T này tập trung ở ðMV và tiếp tục gây nên phản ứng
viêm ở thành mạch dẫn ñến tổn thương giãn phình ðMV [21], [43]. Chết theo
chương trình là hiện tượng chết sinh lý của tế bào, có vai trò quan trọng trong việc
ổn ñịnh tình trạng sinh lý. Hiện tượng giảm chết theo chương trình của tế bào có
liên quan ñến cơ chế bệnh sinh của một số bệnh tự miễn như luput ban ñỏ hệ
thống.Yi Q.J. nhận thấy số lượng tế bào lympho T trong máu ngoại vi chết theo

chương trình giảm ñáng kể cũng như sự phân ñoạn DNA trong tế bào bị chậm lại.
Truyền Immuno globulin có tác dụng làm ñảo ngược quá trình trên [49].
Dưới ñây là sơ ñồ cơ chế bệnh sinh bệnh Kawasaki ( giả thuyết siêu kháng
nguyên) do Yeung Rae S. M. và cộng sự tóm tắt [48].
Ghi chú:
APC: tế bào trình diện kháng nguyên
SAG: siêu kháng nguyên
T- cell: tế bào lympho T
Apoptosis: chết theo chương trình
Rescued by peptide antigen: Sống sót nhờ kháng nguyên Peptide (kháng
nguyên thường)
Coronary artery damage: phá huỷ ñộng mạch vành.

12

13
Những bằng chứng ñể xác ñịnh vai trò của siêu kháng nguyên trong bệnh Kawasaki
là:
- Phân lập ñược một số vi khuẩn có khả năng sản xuất ra siêu kháng nguyên
trong dịch tiết của bệnh nhân Kawasaki ( như tụ cầu sản xuất ra TSST-1, liên
cầu sản xuất SPE)
- ðáp ứng miễn dịch ở bệnh nhân Kawasaki giống ñáp ứng miễn dịch với siêu
kháng nguyên: có sự gia tăng dòng lympho T với các thụ thể Vβ2 và Vβ8
trên bề mặt trong giai ñoạn cấp. Có sự bất hoạt và chết theo chương trình của
các dòng lymphoT sau giai ñoạn hoạt hoá.
- Diễn biến lâm sàng bệnh Kawasaki là khởi phát cấp tính với triệu chứng sốt
cao, ban ñỏ, mắt ñỏ… sau ñó tự thoái lui vào tuần thứ 2 mặc dù không ñược
ñiều trị, phù hợp với ñáp ứng miễn dịch siêu kháng nguyên.
Với mục ñích xác ñịnh vai trò của siêu kháng nguyên trong bệnh Kawasaki, năm
2007 Brogan P.A. và cộng sự nhận thấy có sự tăng cao của CD4 Vβ2 và CD4

Vβ5.1 ở bệnh nhân Kawasaki trong giai ñoạn cấp. Tuy nhiên tác giả cho rằng
không có sự tăng khác biệt về số lượng tế bào CD4
+
và CD8
+
trong máu ngoại vi ở
bệnh nhân Kawasaki so với nhóm chứng. Như vậy vai trò của siêu kháng nguyên
trong bệnh Kawasaki cần phải ñược nghiên cứu thêm [5].

1.2.2.2. Giả thuyết ñáp ứng miễn dịch IgA ñơn dòng:
Các tác giả nhận xét rằng ñáp ứng miễn dịch trong bệnh Kawasaki là ñáp ứng
lympho T và lympho B ñơn dòng do ñó phù hợp với ñáp ứng miễn dịch với kháng
nguyên thường. Bên cạnh ñó, kháng nguyên thường cũng có thể sinh ra một lượng
lớn các cytokin trong giai ñoạn cấp của bệnh Kawasaki. Khởi phát cho ñáp ứng
miễn dịch này là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể qua niêm mạc ñường
hô hấp hoặc tiêu hoá, là nơi có ñáp ứng miễn dịch IgA. Rowley Anne H. cho rằng
có sự tồn tại của các tế bào lympho T CD8
+
, ñại thực bào và các tương bào sản xuất
IgA ở thành các ñộng mạch trong suốt giai ñoạn cấp và bán cấp của bệnh [34].
ðáp ứng miễn dịch IgA trong giai ñoạn cấp là oligoclonal và là ñáp ứng miễn dịch
14
IgA ñặc hiệu kháng nguyên [35], [36]. Ở trẻ nhỏ sự kích thích ña dòng sẽ làm tế
bào lympho B tăng sản xuất IgM, một số ít sản xuất ra IgG và một lượng rất nhỏ
sản xuất IgA. Khi lympho B bị kích thích bởi các siêu kháng nguyên thì ñáp ứng
IgA sẽ mạnh hơn.
Tóm lại có thể cho rằng sau khi cơ thể tiếp xúc với kháng nguyên gây bệnh
(là những yếu tố nhiễm trùng, ñộc tố hoặc là các tác nhân khác) sẽ có sự hoạt hoá
hệ thống miễn dịch, biểu hiện bằng sự có mặt của monocyte, ñại thực bào và tế bào
lympho T. Những tế bào này sẽ sản xuất ra các cytokin gây nên những triệu chứng

lâm sàng của bệnh. Thêm vào ñó là sự tăng sinh của tế bào B gây tăng sản xuất các
globulin miễn dịch, ñáp ứng miễn dịch ña clon cùng sự tăng hoạt hoá của tế bào nội
mạc. Ngoài ra còn có sự tấn công trực tiếp lên tế bào nội mạc thành ñộng mạch của
các kháng thể kháng tế bào nội mạc qua cơ chế gây ñộc tế bào dẫn ñến tổn thương
tế bào nội mạc - một yếu tố quan trọng trong sự hình thành giãn, phình mạch [6],
[19], [40] .

1.2.3. Cơ chế tổn thương giãn phình ðMV:
Nghiên cứu mô bệnh học ðMV bị giãn ở bệnh nhân Kawasaki ñã cho thấy có sự
phá huỷ thành ðMV trong suốt giai ñoạn cấp. Sự thâm nhiễm tế bào viêm bắt ñầu
từ lớp nội mạc dẫn ñến sự thoái hoá của lớp tế bào này cũng như sự phá vỡ lớp ñàn
hồi lamina. Sau ñó các tế bào viêm sẽ thâm nhiễm ñến lớp trung mạc và ngoại
mạc. gây nên tình trạng viêm nề và hình thành phình.
Tế bào nội mô có một vai trò quan trọng trong quá trình viêm cũng như tạo
mạch. Nó ñáp ứng với các kích thích là tác nhân nhiễm khuẩn, các cytokin tiền
viêm, các yếu tố tăng trưởng và các chất gây oxy hoá. VEGF ñược bài tiết ở các tổ
chức của cơ thể như phổi, thận, thượng thận, tim, gan và dạ dày. Ngoài ra các tế
bào như ñại thực bào, bạch cầu trung tính và tế bào cơ trơn cũng tham gia bài tiết
VEGF. ðây là yếu tố tăng trưởng tạo mạch. Theo nghiên cứu của Takeshita S. và
cộng sự [41] thì nồng ñộ của VEGF tăng cao trong giai ñoạn cấp, bán cấp của bệnh
và ñặc biệt cao ở những bệnh nhân có tổn thương ðMV. Tăng VEGF sẽ làm tăng
15
sự di chuyển của các tế bào nội mô cũng như tăng tính thấm thành mạch. Ngược lại
Endostatin là chất kìm hãm sự tạo mạch (do ức chế sự tăng trưởng, di chuyển của
các tế bào nội mô và tăng quá trình chết theo chương trình của các tế bào này) lại
giảm thấp trong giai ñoạn cấp của bệnh. Chính sự mất cân bằng này gây phá huỷ
thành mạch vành.
Tuy ñã có rất nhiều nghiên cứu, nhưng cơ chế bệnh sinh tổn thương ðMV vẫn còn
nhiều ñiểm chưa sáng tỏ.


1.2.3.1. Giả thuyết gốc oxy hoá:
Trong giai ñoạn cấp, các gốc oxy tự do ñược sản xuất rất nhiều gây kích thích tế
bào nội mạc tại mạch vành làm tăng sản xuất enzym huỷ chất nền gây phá huỷ lớp
mô liên kết và lớp ñàn hồi, tăng tiết yếu tố hoá hướng ñộng ñơn bào-1(MCP-1),
tăng hiện tượng chết theo chương trình của các tế bào nội mạc, biến ñổi các ñại
thực bào thành các bọt bào và thâm nhiễm vào lớp dưới nội mạc. Theo Senzaki
Hideaki [39] Matrix Metalloproteinases (MMPs) và Tissue inhibitor of MMP
(TIMPs) có vai trò trong việc giữ ổn ñịnh chất nền ngoài tế bào. Sự phá vỡ lớp chất
nền do tăng hoạt tính của MMP hoặc do sự mất cân bằng giữa MMP và TIMP sẽ
dẫn ñến tình trạng bệnh lý. MMPs có vai trò trong sự phá huỷ thành ñộng mạch dẫn
ñến hình thành phình. Nồng ñộ MMPs, bạch cầu trung tính và TIMPs tăng cao rõ
rệt ở bệnh nhân Kawasaki trước truyền Immuno globulin. Bên cạnh ñó nồng ñộ
MMP9 và tỷ số MMP9/ TIMP2 trước truyền cũng như nồng ñộ MMP3 và tỷ số
MMP3/ TIMP1 sau truyền tăng cao ở nhóm có tổn thương ðMV hơn nhóm không
tổn thương. Kết quả này cho thấy nồng ñộ MMP và tỷ số MMP/ TIMP cao liên
quan ñến tổn thương ðMV (MMP9 và MMP3 có khả năng hoạt hoá tổ chức ñàn
hồi và colagen). Nghiên cứu về tác ñộng của MMP lên tổn thương ðMV sẽ góp
phần cho vấn ñề ñiều trị tốt hơn [4], [10], [39].

1.2.3.2. Giả thuyết phình ðMV do peroxynitrit
16
Trong giai ñoạn cấp của bệnh, việc tăng tính thấm thành mạch có vai trò quan
trọng trong cơ chế viêm mạch. Terai Masaru nhận thấy nồng ñộ VEGF( vascular
endothelial growth factor) tăng cao và Albumin huyết thanh giảm. Tuy nhiên ở
nhóm kháng Immuno globulin thì sự thay ñổi này rõ rệt hơn [42]. Từ kết quả này
cho thấy sự rò rỉ mạch là một ñặc ñiểm cơ bản của sinh bệnh học bệnh Kawasaki.
Sự phù nề tổ chức và viêm các mạch máu nhỏ gặp ở tất cả các cơ quan ñặc biệt là
trong giai ñoạn cấp như phù nề mu bàn tay, bàn chân. Khi các mạch vành bị phù nề
sẽ dẫn ñến việc cung cấp oxy từ các vasa vasorum giảm gây thiếu oxy cục bộ ở lớp
áo giữa, từ ñó hình thành nên phình giãn ðMV. Bên cạnh ñó VEGF còn có tác

dụng làm tăng sản xuất NO từ các tế bào nội mạc do làm tăng bài tiết cũng như
hoạt tính của enzym tổng hợp NO [47]. Các sản phẩm NO cùng với ñại thực bào
gây viêm, tổn thương cấu trúc thành mạch, tạo các ñiểm yếu trên thành mạch và
phình giãn ðMV.
1.2.3.3. Giả thuyết siêu kháng nguyên:
Bằng thực nghiệm trên chuột, Trang T. Duong và cộng sự cho rằng vai trò của siêu
kháng nguyên có liên quan trực tiếp ñến tổn thương ðMV. Sự thâm nhiễm TNFα
và các tế bào viêm như bạch cầu mono… ở tổ chức cơ tim và mạch vành sẽ dẫn
ñến hoạt hoá lớp nội mạc gây viêm mạch và tổn thương cơ tim [43].

1.2.3.4. Giả thuyết ñáp ứng miễn dịch ñơn dòng IgA:
Rowley Anne H. cho rằng sự tồn tại của các tế bào lympho T CD8
+
, ñại thực bào
và các tương bào sản xuất IgA ở thành các ðMV trong suốt giai ñoạn cấp và bán
cấp của bệnh sẽ làm tổn thương cấu trúc thành mạch và dẫn ñến giãn phình [34],
[36].


17





Cơ chế tổn thương ðMV trong bệnh Kawasaki do Burns Jane C. và Glodé Mary P. tóm tắt [6]
18
Ghi chú:
Tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể, tuỳ theo từng cá thể sẽ gây nên một
ñáp ứng miễn dịch rất mạnh dẫn ñến sự thâm nhiễm các tế bào viêm, tăng sinh các

myointimal, phá huỷ và làm mỏng lớp giữa từ ñó dẫn ñến phình giãn ðMV.
A: ðầu tiên là các tế bào ñơn nhân và tiểu cầu trong hệ tuần hoàn sẽ tương tác với
các tế bào nội mô làm tăng sản xuất các phân tử dính 1( ICAM-1), các phân tử dính
tế bào vào mạch 1(VCAM-1), E- selectin, P- selectin, dẫn ñến sự tập trung của
bạch cầu mono, bạch cầu trung tính và tiểu cầu. Các tế bào nội mô khi hoạt hoá
cũng tăng tiết các chất hoá hướng ñộng bạch cầu (MCP-1), các yếu tố phát triển tế
bào nội mạc làm tăng tính thấm thành mạch.
B: Ở giai ñoạn sau tiểu cầu sẽ kết dính vào thành mạch. Các tế bào viêm sẽ ñi qua
lớp tế bào nội mô (endothelial) và lắng ñọng ở lớp nội mạc (intima) rồi giải phóng
ra các chất tiền viêm như IL 1,6,8, yếu tố hoại tử u (TNFα) và các protein phá huỷ
lớp chất nền (MMPs). Bạch cầu trung tính sẽ tiết ra các neutrophils elastase làm
phá huỷ chất nền ngoài tế bào. Các ñại thực bào hoạt hoá sẽ tiết ra các nitric oxide.
Các tương bào sản xuất ra IgA cũng lắng ñọng ở lớp giữa. Hậu quả là lớp intima
dày lên do sự thâm nhiễm và tăng sinh của lớp tế bào cơ trơn.

1.2.4. Giải phẫu bệnh
ðể hiểu rõ hơn cơ chế bệnh sinh bệnh Kawasaki chúng tôi xin nói thêm về tổn
thương giải phẫu bệnh của bệnh [6], [25], [28], [40]
Tổn thương chính trong bệnh Kawasaki là ở hệ mạch máu, chủ yếu là ðMV.
Ngoài ra có thể gặp tổn thương ở các ñộng mạch khác như ñộng mạch chậu, ñộng
mạch thận, ñộng mạch cánh tay
Nguyên nhân tử vong chính trong giai ñoạn cấp là do hình thành huyết khối ở
ðMV bị viêm (hơn 80%). Số còn lại là do viêm tim toàn bộ với sự tổn thương
ñường dẫn truyền nhĩ thất dẫn ñến rối loạn nhịp tim và suy tim không hồi phục.
Muộn hơn, có thể là hàng tháng ñến hàng năm sau giai ñoạn cấp, bệnh nhân có thể
tử vong do hẹp ðMV thứ phát gây thiếu máu cơ tim hoặc vỡ ðMV bị phình. Có thể
19
gặp tổn thương ở bất kỳ vị trí nào của ñường dẫn truyền nhĩ thất: nút xoang, nút nhĩ
thất, bó his dẫn ñến làm thay ñổi ñiện tâm ñồ mà hay gặp là hình ảnh PQ kéo dài.
Sự tiến triển của tổn thương mạch máu có liên quan trực tiếp ñến giai ñoạn của

bệnh. Các tác giả ñã chia bệnh Kawasaki thành 4 giai ñoạn: [28], [40]
* Giai ñoạn I (0-12 ngày)
- Viêm quanh mạch (perivasculitis) của các mạch máu nhỏ. Trong giai ñoạn
sớm lớp áo giữa phù nề, lớp nội mô và dưới nội mô cũng sưng nề nhưng vẫn
còn sự gắn kết của lớp ñàn hồi. Ngoài ra còn có sự thâm nhiễm của các tế bào
viêm như bạch cầu trung tính, tế bào lympho T CD8 và các tương bào tiết IgA.
- Có thể gặp viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, viêm nội tâm mạc với sự dày
lên của các van tim`
* Giai ñoạn II (12-25 ngày)
- Viêm toàn bộ mạch (panvasculitis) của các ñộng mạch nhỡ. Trong giai ñoạn
này quá trình viêm giảm dần và chấm dứt. Các tế bào viêm thay ñổi từ chủ yếu
là bạch cầu ña nhân thành bạch cầu ñơn nhân. Tổn thương lớp áo giữa gây phù
nề và hoại tử tế bào cơ trơn mạch máu, phá vỡ cấu trúc bình thường và làm giãn
phình ðMV. Nguy cơ hình thành huyết khối và giãn phình ñộng mạch ở giai
ñoạn này rất cao.
- Viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, viêm nội tâm mạc có thể gặp.
* Giai ñoạn III (26-40 ngày)
- Có sự tăng sinh hạt, xơ ở ðMV và ñộng mạch nhỡ
- Tổn thương viêm cấp tính trong các ñộng mạch nhỏ biến mất
* Giai ñoạn IV (sau 40 ngày)
- Hình thành sẹo, calci hoá gây hẹp ðMV. Hẹp thường xuất hiện ở vị trí trước
và sau chỗ phình. Ngoài ra ở giai ñoạn này còn có sự tăng sinh và dày lên ñáng
kể của lớp nội mạc.
- Xơ chun nội tâm mạc

2. Cơ sở ñiều trị bệnh Kawasaki.
20
Dựa trên những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, một số chế phẩm và thuốc ñã ñược
sử dụng ñể ñiều trị bệnh Kawasaki.
2.1. Immuno globulin tĩnh mạch

ðây là sản phẩm Immuno globulin G (IgG) từ huyết thanh người bình thường.
Thành phần các dưới lớp globulin miễn dịch G trong sinh phẩm có một tỷ lệ gần
giống như trong huyết tương người tự nhiên. Sản phẩm ñược tinh khiết hoá qua quá
trình xử lý nhiệt và vô trùng. Immuno globulin gây miễn dịch thụ ñộng bằng cách
làm tăng nồng ñộ kháng thể và tăng khả năng phản ứng kháng nguyên – kháng thể.
ðồng thời Immuno globulin giúp ngăn ngừa hoặc làm giảm bớt các bệnh nhiễm
trùng mắc phải.
Immuno globulin ñược sản xuất theo qui trình phân ñoạn ethanol lạnh và xử lý
bằng siêu ly tâm. Tất cả huyết tương dùng ñể sản xuất ñều ñược kiểm ñịnh và cho
kết quả âm tính với kháng nguyên bề mặt vi rút viêm gan B và kháng thể kháng vi
rút gây suy giảm miễn dịch người.
Cơ chế tác dụng của Immuno globulin:
Kawasaki là bệnh sốt cấp tính có viêm mạch hệ thống thường gặp ở trẻ em ñặc
biệt là trẻ nhỏ dưới 5 tuổi. Bệnh có tính chất tự giới hạn, các triệu chứng lâm sàng
thuyên giảm sau vài tuần mặc dù không ñược ñiều trị. Bệnh ñể lại di chứng tổn
thương ðMV lên tới 25%. Việc ñiều trị bằng truyền Immuno globulin rõ ràng có
tác dụng làm giảm tỷ lệ tổn thương ðMV từ 25% xuống dưới 10%. Tuy nhiên còn
khoảng 15% bệnh nhân Kawasaki không ñáp ứng với truyền Immuno globulin.
Truyền Immuno globulin ñược Imbach sử dụng lần ñầu tiên vào năm 1981 cho
bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát, và từ ñó nó ñược sử dụng rộng rãi
trong ñiều trị các bệnh tự miễn như hội chứng Guillain-Barre, viêm da cơ…[16].
Furusho và các cộng sự (1984) là những người ñầu tiên ñã chứng minh ñược lợi ích
của việc truyền Immuno globulin trong bệnh Kawasaki ñể làm giảm biến chứng
mạch vành [11].
Ở Mỹ liều Immuno globulin là 2g/kg/12giờ, còn ở Nhật bản thì truyền kéo dài
trong 4 ngày và theo nhiều nghiên cứu thì việc truyền Immuno globulin liều cao
21
trong 12 giờ có hiệu quả hơn trong việc thuyên giảm triệu chứng lâm sàng [27].
Cho ñến nay cơ chế tác dụng của Immuno globulin vẫn chưa rõ, nhưng các giả ñều
thống nhất triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm viêm (CRP), các cytokin viêm như IL-

1β, IL-6, TNF-α và các chemokin ( MCP-1, Il-8) nhanh chóng trở về bình thường.
ðiều này khẳng ñịnh tác dụng ức chế mạnh các tế bào miễn dịch hoạt hoá của
Immuno globulin [6], [8], [18], [28].
Truyền Immuno globulin làm giảm nhanh triệu chứng và ngăn chặn biến chứng
mạch vành do có tác dụng trung hoà tác nhân gây bệnh, giảm tác ñộng của các yếu
tố gây viêm như phức hợp miễn dịch, giảm ñáp ứng miễn dịch thông qua giảm bài
tiết các cytokin và chặn ñứng tác ñộng của kháng thể kháng tế bào nội mạc lên
thành mạch.

* Tác dụng chẹn các thụ thể Fc: truyền Immuno globulin sẽ cung cấp một lượng
lớn các kháng thể. Các kháng thể này sẽ gắn với các thụ thể Fcγ của bạch cầu ( như
bạch cầu trung tính, ñại thực bào, bạch cầu ñơn nhân, tế bào lymphoT, lymphoB…)
làm ức chế chức năng của các tế bào này do ñó có tác dụng ñiều hoà ñáp ứng miễn
dịch, làm giảm sản xuất các cytokin gây viêm [16], [26].
* Tác dụng chống viêm của Immuno globulin: tác dụng chống viêm của Immuno
globulin trong bệnh Kawasaki rất mạnh. Nhiều nghiên cứu ñã thừa nhận có sự
thuyên giảm rõ rệt các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm ngay sau truyền
Immuno globulin [25], [28].
- Immuno globulin có khả năng gắn vào các kháng nguyên trong phức hợp miễn
dịch do ñó làm giảm hoạt hoá viêm của các phức hợp miễn dịch này.
- ðiều hoà việc sản xuất các cytokin cũng như tăng cường các cytokin chống
viêm là cơ chế tác dụng chính của Immuno globulin. Ngay sau truyền Immuno
globulin nồng ñộ của các IL 1,2,4,6 giảm nhanh trong máu. Tuy nhiên theo nghiên
cứu của Asano T. thì nồng ñộ IL 8 tăng trong giai ñoạn cấp và tăng cao rõ rệt sau
khi truyền Immuno globulin. Ở những bệnh nhân không truyền Immuno globulin
thì nồng ñộ IL8 sẽ giảm vào tuần thứ hai của bệnh. IL8 có tác dụng làm giảm huy
22
ñộng của bạch cầu trung tính tới ổ viêm, giảm tác ñộng lên tế bào nội mạc do ñó
làm giảm tổn thương mạch vành [3].
- Làm giảm sự hoạt hoá của các tế bào nội mô. Yếu tố hoại tử u và IL-1β có

tác
dụng tăng cường sự sao chép của gen mã cho việc sản xuất các phân tử bám dính
và các cytokin. Quá trình này bị chặn lại khi ñưa Immuno globulin vào.
* Tác dụng lên tế bào lympho B và kháng thể: Immuno globulin có khả năng ñiều
hoà việc sản xuất kháng thể và trung hoà tác nhân gây bệnh trong một số bệnh [16].
Tuy nhiên cơ chế tác dụng này của Immuno globulin ở bệnh nhân Kawasaki vẫn
chưa ñược sáng tỏ.
* Tác dụng lên tế bào lympho T: Ức chế sự tăng sinh và hoạt hoá của các dòng
lympho, ñiều hoà việc sản xuất các cytokin do tế bào Th tiết ra. Gần ñây Wang
Chih-Lu và cộng sự nhận thấy có sự tăng cao của CD40L trên tế bào TCD4
+
và
CD40L trên tiểu cầu trong giai ñoạn cấp của bệnh và có sự giảm nhanh trong 3
ngày sau ñiều trị bằng Immuno globulin [45].
Bên cạnh ñó Immuno globulin còn có tác dụng ñiều hoà quá trình chết theo chương
trình của các tế bào. Qua nghiên cứu Yi Q.J. Yi nhận thấy, trong giai ñoạn cấp của
bệnh Kawasaki, số lượng tế bào lympho T trong máu ngoại vi chết theo chương
trình giảm ñáng kể cũng như sự phân ñoạn DNA trong tế bào bị chậm lại. Truyền
Immuno globulin có tác dụng làm ñảo ngược quá trình trên [49].

ðể hiểu rõ thêm tác dụng của Immuno globulin, năm 2006 Abe Jun và cộng sự
ñã nghiên cứu sự thay ñổi hoạt tính gen ở bệnh nhân Kawasaki trước và sau truyền
Immuno globulin [2]. Tác giả nhận thấy Immuno globulin có khả năng ức chế sự
hoạt hoá của bạch cầu mono và ñại thực bào bằng ñiều hoà hoạt ñộng của các gen.
Có 6 gen chịu ñiều hoà sau truyền Immuno globulin là FCGR1A, FCGR3A ( mã
hoá cho các thụ thể trên bề mặt tế bào), CCR2 (mã hoá cho các thụ thể của
chemokin) và ADM, S100A9, S100A12 ( tổng hợp các protein tương ứng). Việc
sản xuất FcγRI và FcγRIII trên bạch cầu mono tăng cao trong giai ñoạn cấp, ñặc