BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU HƯƠNG

ĐẶC ĐIỂM BẤT THƯỜNG
RĂNG HÀM MẶT VÀ KIỂU GEN
Ở BỆNH NHÂN TẠO XƯƠNG BẤT TOÀN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ RĂNG HÀM MẶT

HÀ NỘI - 2024

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU HƯƠNG

ĐẶC ĐIỂM BẤT THƯỜNG
RĂNG HÀM MẶT VÀ KIỂU GEN
Ở BỆNH NHÂN TẠO XƯƠNG BẤT TOÀN

Chuyên ngành : Răng Hàm Mặt

Mã số : 9720501

LUẬN ÁN TIẾN SĨ RĂNG HÀM MẶT

Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Tống Minh Sơn

2. GS.TS. Trần Vân Khánh

HÀ NỘI - 2024

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin gửi lời cảm ơn trân trọng nhất tới Ban lãnh đạo - Viện Đào tạo
Răng Hàm Mặt, Phòng Quản lý Đào tạo-Khoa học & Công nghệ-Hợp tác Quốc
tế, Bộ mơn Phục hình răng - Viện đào tạo Răng hàm mặt; Phòng Quản lý Đào
tạo sau đại học-Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi
trong thời gian học tập và nghiên cứu.

Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc nhất tới PGS.TS. Tống Minh Sơn,
GS.TS. Trần Vân Khánh, những người Thầy - Cơ đáng kính ln động viên,
giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện luận án.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các y bác sĩ, nhân viên khoa Nội
tiết – Chuyển hóa – Di truyền , Bệnh viện Nhi Trung Ương, các cán bộ Trung
tâm nghiên cứu gen – protein, Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo
điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu.

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến Ban Lãnh đạo, Thầy cô, các
đồng nghiệp của Viện Đào tạo Răng Hàm Mặt ln khuyến khích, chia sẻ
kiến thức, kinh nghiệm, giúp tơi hồn thành luận án.

Cuối cùng, tơi xin gửi lịng biết ơn tới gia đình, đồng nghiệp, bạn bè thân
thiết đã ln động viên, hỗ trợ tơi trong suốt q trình học tập và nghiên cứu.

Nghiên cứu sinh


Nguyễn Thị Thu Hương

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Thị Thu Hương, nghiên cứu sinh khóa 37 Trường Đại
học Y Hà Nội, chuyên ngành Răng Hàm Mặt, xin cam đoan:

1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Tống Minh Sơn và GS.TS. Trần Vân Khánh;

2. Cơng trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam;

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở
nơi nghiên cứu.

Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày tháng năm 2024
Người viết cam đoan

Nguyễn Thị Thu Hương

DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
ACMG
American College of Hiệp hội Bệnh học phân tử và
COL1A1 Medical Genetics Di truyền Y học Hoa Kỳ


COL1A2 Collagen type I gene Gen mã hóa chuỗi α1 của

C-terminal encoding the proα1 Collagen týp I
DNA
DI Collagen type I gene Gen mã hóa chuỗi α2 của
DFT/dft
encoding the proα2 Collagen týp I
DPP
DSP Carboxy-terminal Đầu tận C
ECM
ER Deoxyribonucleic acid
GI
HA Dentinogenesis imperfecta Sinh ngà bất toàn
N-terminal
mRNA Decayed, filled teeth Chỉ số sâu, trám răng
OI vĩnh viễn/ răng sữa
PAR
PI Dentin phosphoprotein Protein ngà phosphoprotein

Dentin sialoprotein Protein ngà sialoprotein

Extracellular matrix Chất nền ngoại bào

Endoplasmic reticulum Lưới nội chất

Gingival Index Chỉ số lợi

Hydroxyapatite Hydroxyapatite


Amino-terminal Đầu tận N

Messenger Ribonucleic acid

Osteogenesis Imperfecta Tạo xương bất toàn

Peer assessment rating Đánh giá ngang hàng

Plaque Index Chỉ số mảng bám

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................ 3

1.1. Khái niệm và sinh bệnh học của bệnh tạo xương bất toàn...................... 3
1.1.1. Phân loại .......................................................................................... 3
1.1.2. Bệnh sinh của bệnh tạo xương bất toàn. ........................................... 6
1.1.3. Bất thường về collagen ở bệnh tạo xương bất tồn. .......................... 7
1.1.4. Chẩn đốn bệnh tạo xương bất toàn.................................................. 7
1.1.5. Điều trị cho trẻ em mắc bệnh tạo xương bất toàn.............................. 8
1.1.6. Sinh tổng hợp collagen ..................................................................... 9
1.2. Các bất thường răng hàm mặt trên bệnh nhân tạo xương bất toàn........ 11
1.2.1. Xương ............................................................................................ 11
1.2.2. Sự phát triển của răng..................................................................... 11
1.2.3. Ngà răng......................................................................................... 12
1.2.4. Các bất thường răng hàm mặt. ........................................................ 15
1.3. Các đột biến gen liên quan đến bệnh tạo xương bất toàn và mối liên

quan kiểu gen-kiểu hình ..................................................................... 20

1.3.1. Các gen collagen COL1A1 và COL1A2......................................... 20
1.3.2. Sinh tổng hợp collagen, sửa đổi và bài tiết ..................................... 21
1.3.3. Gen ảnh hưởng đến chức năng và biệt hóa của nguyên bào tạo xương . 26
1.3.4. Các gen ảnh hưởng đến độ ổn định xương...................................... 28
1.3.5. Mối liên quan về kiểu gen - kiểu hình răng hàm mặt trên bệnh nhân

tạo xương bất toàn. ........................................................................... 32
1.4. Tổng quan về nghiên cứu về bệnh OI trên bệnh nhân Việt Nam .......... 32
1.4.1. Các bài báo bằng tiếng Anh............................................................ 33
1.4.2. Các bài báo bằng tiếng Việt............................................................ 34

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 35
2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu........................................................ 35
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu....................................................................... 35
2.1.2. Thời gian nghiên cứu ...................................................................... 35
2.2. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 35
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn vào mẫu nghiên cứu ....................................... 35
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ khỏi mẫu nghiên cứu........................................ 37
2.3. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................... 37
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 37
2.3.2. Cỡ mẫu ........................................................................................... 37
2.3.3. Các biến số nghiên cứu. .................................................................. 39
2.3.4. Các tiêu chuẩn sử dụng trong đánh giá bệnh lý răng miệng ........... 43
2.3.5. Quy trình nghiên cứu. ..................................................................... 52
2.3.6. Hạn chế sai số trong nghiên cứu ..................................................... 59
2.3.7. Xử lý số liệu ................................................................................... 59
2.3.8. Đạo đức trong nghiên cứu............................................................... 59

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 61
3.1. Bất thường răng hàm mặt trên bệnh nhân tạo xương bất toàn. ............. 61

3.1.1. Tuổi, giới và phân loại bệnh nhân tạo xương bất toàn..................... 61
3.1.2 Đặc điểm sinh ngà bất toàn ở bệnh nhân tạo xương bất toàn. ........... 61
3.1.3. Đặc điểm khớp cắn trên bệnh nhân tạo xương bất toàn. .................. 68
3.1.4. Đánh giá khớp cắn theo chỉ số PAR và chỉ số sai lệch. ................... 69
3.1.5. Đặc điểm taurodontism trên bệnh nhân tạo xương bất toàn............. 72
3.1.6. Tình trạng mọc răng, thiếu răng, răng mọc kẹt trên bệnh nhân tạo
xương bất toàn.................................................................................. 75
3.1.7. Tình trạng sâu răng trên bệnh nhân tạo xương bất tồn. .................. 77
3.1.8. Tình trạng viêm lợi trên bệnh nhân OI. ........................................... 78

3.1.9. Một số đặc điểm hình thái khn mặt bệnh nhân tạo xương bất tồn. ... 79
3.2. Biến thể gen liên quan đến các bất thường răng hàm mặt ở bệnh nhân

tạo xương bất toàn. ............................................................................. 80
3.2.1. Đặc điểm chung .............................................................................. 80
3.2.2. Mối liên quan giữa týp OI và đột biến gen . .................................... 86
3.2.3. Mối liên quan giữa DI và đột biến gen............................................ 88
3.2.4. Mối liên quan giữa taurodontism và đột biến gen ........................... 91
3.2.5. Mối liên quan giữa sai khớp cắn và đột biến gen ............................ 92
3.2.6. Mối liên quan giữa thiếu răng khác và đột biến gen ........................ 93
3.2.7. Một số sơ đồ phả hệ........................................................................ 93
Chương 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 97
4.1. Một số đặc điểm về răng hàm mặt của nhóm nghiên cứu..................... 97
4.1.1. Đặc điểm về tuổi giới và týp phân loại bệnh tạo xương bất toàn. .... 97
4.1.2. Đặc điểm về sinh ngà bất toàn trên bệnh nhân tạo xương bất toàn. 100
4.1.3. Đặc điểm khớp cắn trên bệnh nhân tạo xương bất toàn. ................ 109
4.1.4. Đánh giá mức độ trầm trọng của khớp cắn qua chỉ số PAR và chỉ số

sai lệch. .......................................................................................... 110
4.1.5. Đặc điểm taurodontism trên bệnh nhân tạo xương bất toàn........... 114

4.1.6. Tình trạng mọc răng, thiếu răng, răng mọc kẹt trên bệnh nhân tạo

xương bất tồn................................................................................ 118
4.1.7. Tình trạng sâu răng trên bệnh nhân tạo xương bất toàn. ................ 120
4.1.8. Tình trạng viêm lợi trên bệnh nhân tạo xương bất toàn. ................ 121
4.1.9. Một số đặc điểm hình thái khn mặt bệnh nhân tạo xương bất toàn ..... 122
4.2. Đột biến gen trên bệnh nhân tạo xương bất toàn. ............................... 123
4.2.1. Gen mã hóa Colagen týp I ............................................................ 123
4.2.2. Gen mã hóa collagen khác ............................................................ 129
4.2.3. Gen khơng mã hóa collagen.......................................................... 130

4.2.4. Mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình ..................................... 132
4.2.5. Mối liên quan giữa sinh ngà bất toàn và đột biến gen. .................. 134
4.2.6. Mối liên quan giữa taurodontism và đột biến gen. ........................ 136
4.2.7. Mối liên quan giữa sai khớp cắn và đột biến gen. ......................... 137
4.2.8. Một số nghiên cứu về mối liên quan kiểu gen – kiểu hình. ........... 137
4.2.9. Hạn chế nghiên cứu ...................................................................... 140
KẾT LUẬN............................................................................................... 141
KHUYẾN NGHỊ....................................................................................... 143
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại OI biến đổi từ hệ thống phân loại của Sillence và cộng sự. . 4
Bảng 1.2. Danh sách các gen mã hóa protein liên quan đến bệnh tạo xương

bất toàn. ...................................................................................... 5

Bảng 1.3: Phân loại sinh ngà toàn truyền thống theo Shields. ................... 16
Bảng 2.1. Đặc điểm X-quang bệnh nhân OI.............................................. 36
Bảng 2.2. Biến số dùng trong nghiên cứu. ................................................ 39
Bảng 2.3: Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng và X-quang của sinh ngà bất

toàn từ thể nhẹ đến nặng. .......................................................... 43
Bảng 2.4. Các thành phần của chỉ số PAR ................................................ 45
Bảng 2.5. Các thành phần của chỉ số sai lệch. ........................................... 46
Bảng 3.1: Tuổi, giới và phân loại OI ......................................................... 61
Bảng 3.2: Tỷ lệ sinh ngà bất toàn theo týp OI ........................................... 62
Bảng 3.3: Tỷ lệ DI trên răng sữa và răng vĩnh viễn................................... 62
Bảng 3.4. Biểu hiện màu sắc răng trên bệnh nhân OI có DI ...................... 63
Bảng 3.5: Biểu hiện DI trên X-quang hay trên lâm sàng và X-quang theo

răng sữa và răng vĩnh viễn. ....................................................... 67
Bảng 3.6: Các mức độ biểu hiện của DI trên bệnh nhân OI....................... 68
Bảng 3.7: Tình trạng khớp cắn, cắn hở, cắn chéo ...................................... 68
Bảng 3.8: Phân loại khớp cắn theo Angle giữa nhóm OI và nhóm chứng. 69
Bảng 3.9: Kết quả chỉ số PAR theo trọng số Anh, Mỹ .............................. 70
Bảng 3.10: Kết quả một số thành phần chỉ số sai lệch................................. 71
Bảng 3.11: Tỷ lệ taurodontism theo các týp OI ........................................... 72
Bảng 3.12: Mối liên quan giữa taurodontism và DI trong các trẻ bị OI............ 73
Bảng 3.13: Tỷ lệ taurodontism ở nhóm chứng ............................................ 74
Bảng 3.14: So sánh phân bố taurodontism giữa nhóm OI và nhóm chứng .. 74
Bảng 3.15: Kết quả bệnh nhân có mọc răng sớm, răng mọc kẹt, thiếu răng. 75

Bảng 3.16: Chỉ số sâu răng, trám răng ........................................................ 77
Bảng 3.17: Chỉ số lợi GI theo nhóm tuổi. ................................................... 78
Bảng 3.18: Chỉ số mảng bám PI theo nhóm tuổi. ........................................ 79
Bảng 3.19: Chỉ số trung bình mảng bám PI và GI....................................... 79

Bảng 3.20: Chi tiết thông tin các biến thể của 31 bệnh nhân và thông tin kiểu

hình DI cũng như loại OI theo phân loại Sillence. .................... 81
Bảng 3.21: Các biến thể gen tổng hợp collagen týp 1 phân bố theo týp OI 86
Bảng 3.22: Số lượng các biến thể mà acid amin glycine được thay bằng các

acid amin khác.......................................................................... 87
Bảng 3.23: Phân bố biến thể Collagen I theo týp OI. .................................. 88
Bảng 3.24: Tỷ lệ mắc DI trên các biến thể COL1A1 và COL1A2............... 89
Bảng 3.25: Tỷ lệ mắc DI trên các biến thể làm thay đổi Gly-X-Y và không

làm thay đổi ............................................................................. 90
Bảng 3.26. Tỷ lệ mắc taurodontism ở các loại biến thể trên các genkhác nhau .. 91
Bảng 3.27. Tỷ lệ mắc taurodontism ở biến thể số lượng và biến thể

chất lượng................................................................................. 92
Bảng 3.28. Tỷ lệ sai khớp cắn ở các biến thể trên các gen khác nhau ......... 92
Bảng 3.29. Tỷ lệ sai khớp cắn ở các biến thể số lượng và các biến thể

chất lượng................................................................................. 92
Bảng 4.1. Cỡ mẫu và phân bố tuổi, giới trong một số nghiên cứu. ............ 97
Bảng 4.2. Phân loại týp OI trong một số nghiên cứu................................. 99
Bảng 4.3. Tỷ lệ DI theo týp OI trong một số nghiên cứu ........................ 100
Bảng 4.4: Một số nghiên cứu về taurodontism trong cộng đồng ............. 117
Bảng 4.5. Tình trạng viêm lợi, chảy máu lợi, cao răng............................ 121

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Mức độ taurodontism. .............................................................. 73

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ


Hình 1.1: Cấu trúc collagen týp I. ............................................................. 10
Hình 1.2: Sơ đồ sự phát triển của răng...................................................... 12
Hình 1.3: Các nguyên bào tạo ngà. ........................................................... 14
Hình 1.4: Sự biểu hiện của sinh ngà bất toàn khác nhau trên cùng một
bệnh nhân. ................................................................................ 17
Hình 1.5: Hình ảnh sinh ngà bất toàn týp II ở răng sữa và răng vĩnh viễn
trên cùng một bệnh nhân. .......................................................... 18
Hình 1.6. Các gen OI liên quan đến sinh tổng hợp collagen và duy trì cân
bằng nội mơi. ............................................................................ 31
Hình 2.1. Sơ đồ các cỡ mẫu cho mục tiêu 1 .............................................. 37
Hình 2.2. Sơ đồ các cỡ mẫu cho mục tiêu 2 .............................................. 39
Hình 2.3. Sử dụng thước đo chỉ số PAR ................................................... 46
Hình 2.4: Phương pháp đo 3 biến số. ........................................................ 49
Hình 2.5. Tiến hành đo hai biến số ........................................................... 49
Hình 2.6: Các mức độ của taurodontism. ................................................. 50
Hình 2.7. Sơ đồ các bước nghiên cứu ....................................................... 53
Hình 2.8. Quy trình phân tích gen............................................................. 55
Hình 2.9. Chuẩn bị thư viện DNA ............................................................ 56
Hình 3.1. Biểu hiện DI ở răng sữa nặng hơn răng vĩnh viễn ..................... 63
Hình 3.2. Sự đổi màu răng ở bệnh nhân DI............................................... 64
Hình 3.3. Các răng cửa dưới bị ảnh hưởng bởi DI nhiều nhất. .................. 65
Hình 3.4. Biểu hiện DI trên phim X-quang. .............................................. 66
Hình 3.5. Bệnh nhân có biểu hiện DI chỉ trên X-quang. ........................... 67
Hình 3.6. Răng mọc muộn, thiếu răng, răng mọc kẹt ................................ 76
Hình 3.7. Bệnh nhân có răng hàm lớn thứ hai hàm trên mọc kẹt............... 76
Hình 3.8. Bệnh nhân thiếu răng ................................................................ 77

Hình 3.9. Bn Trần Đức Tr. Sỏi tủy răng 37, 47......................................... 77
Hình 3.10. Khn mặt tam giác .................................................................. 79

Hình 3.11. Bệnh nhân có xương trán nhơ cao ............................................. 80
Hình 3.12. Sơ đồ phân loại các kiểu biến thể .............................................. 83
Hình 3.13. Các biến thể ghi nhận trên COL1A1 (a) và COL1A2 (b)............ 85
Hình 3.14. Phân bố biến thể trên COL1A1 (a) và COL1A2 (b) theo vùng

protein, theo týp OI, và theo DI. ............................................... 89
Hình 3.15. Gia đình bệnh nhân G4 COL1A1 c.1072delC (Gln358LysfsX183) ... 94
Hình 3.16. Gia đình bệnh nhân G7: COL1A1 c.671G>T ( p.Gly224Val)... 95
Hình 3.17. Bệnh nhân G2 và G14,15,16: COL1A1. c.1003G>A (p.Gly335Ser) ... 96
Hình 4.1: Hình ảnh bệnh nhân OI ............................................................. 98
Hình 4.2: Các mức độ biểu hiện của sinh ngà bất tồn............................ 106
Hình 4.3: Sự giống nhau kiểu hình giữa con và bố/mẹ bị bệnh. .............. 107
Hình 4.4. Bố và con cùng bị OI và DI. ................................................... 107
Hình 4.5: Một số bệnh nhân OI với khớp cắn chéo, cắn hở..................... 114
Hình 4.6: Taurodontism trên bệnh nhân OI và người bình thường. ......... 116
Hình 4.7: Mơ hình phân tử Gly-X-Y ...................................................... 125
Hình 4.8: Sự tăng nặng kiểu hình theo acid amin thay thế glycine .......... 126
Hình 4.9: Hình ảnh Collagen I cấu tạo bởi 2 chuỗi α (I) và 1 chuỗi α (II) .. 133
Hình 4.10: Biểu hiện của DI trên bệnh nhân có cùng vị trí đột biến .......... 136

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tạo xương bất tồn (OI- Osteogenesis Imperfecta) là bệnh lý di truyền
khơng đồng nhất do rối loạn mô liên kết. Báo cáo tỷ lệ của OI khoảng
7/100.000 cá thể.1 Đột biến trên hơn 20 gen được xác định có liên quan đến
OI trong đó biến đổi trên các gen mã hóa collagen týp I bao gồm COL1A1 và
COL1A2 là nguyên nhân chính của rối loạn này.2


Biểu hiện lâm sàng của OI rất đa dạng từ nhẹ, gãy xương tái diễn đến
chết trước khi sinh ra. Triệu chứng chính là xương dễ gãy và chậm tăng
trưởng ở các mức độ khác nhau, củng mạc mắt màu xanh, nghe kém, sinh ngà
bất toàn, các khớp lỏng lẻo, bất thường kết cấu của da, chảy máu các tạng và
suy hô hấp.3

Các biểu hiện răng miệng của OI cũng như các gen liên quan với bệnh
tới nay vẫn chưa được làm sáng tỏ. Trong các biểu hiện tại răng hàm mặt,
sinh ngà bất toàn - DI (Dentinogenesis imperfecta ) là biểu hiện phổ biến
nhất. Sinh ngà bất toàn biểu hiện trên lâm sàng, X-quang bao gồm răng có
màu hổ phách hoặc nâu xám, vị trí ranh giới men-cement thắt hẹp, chân răng
nhỏ, buồng tủy bít tắc bán phần hoặc tồn bộ.4 Men răng bình thường nhưng
bị mịn nhanh chóng do thiếu hụt các mối nối men ngà, làm cho ngà răng bị
mịn và mất kích thước dọc. Xương và ngà răng có nhiều đặc điểm chung và
có thành phần tương tự nhau. Collagen týp I là thành phần hữu cơ chính của cả
hai loại mơ này, là thành phần chính của xương sọ mặt do đó có vai trị quan
trọng trong sự phát triển sọ mặt. Dựa trên phân tích gen có thể chia DI thành
hai týp: týp I- biểu hiện collagen có liên quan tới OI, týp II- bệnh không liên
quan tới collagen mà liên quan tới đột biến trên gen DSPP (dentin
sialophosphoprotein).

2

Bên cạnh sinh ngà bất toàn, các bất thường răng miệng khác gặp trên
bệnh nhân OI như răng bất sản (chỉ sự thiếu một răng hoặc nhiều răng),
taurodontism (răng khơng có cổ răng thắt lại ở đường nối men-cement), răng
hàm lớn vĩnh viễn thứ hai hàm trên mọc ngầm, sai khớp cắn… Các thông tin
di truyền của bệnh nhân OI xuất hiện cùng với các biểu hiện răng miệng
tương đối hiếm trong các tài liệu. Bởi vì DI týp I và một vài bất thường răng
khác có sự đa dạng trong biến đổi kiểu hình, việc đánh giá thêm nữa các bất

thường răng liên quan tới đặc điểm đột biến gen là cần thiết. Điều này sẽ giúp
nâng cao khả năng dự đoán mức độ trầm trọng và tiến triển của bệnh, giúp
việc cá nhân hóa điều trị răng miệng cho trẻ em cũng như người trưởng thành
mắc OI. Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu: “Đặc điểm bất thường răng
hàm mặt và kiểu gen ở bệnh nhân tạo xương bất toàn” với 2 mục tiêu:

1. Mô tả một số bất thường răng hàm mặt ở bệnh nhân tạo xương
bất toàn tại Bệnh viện Nhi trung ương năm 2018 - 2023.

2. Xác định các biến thể gen liên quan đến các bất thường răng hàm
mặt ở bệnh nhân tạo xương bất toàn.

3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Khái niệm và sinh bệnh học của bệnh tạo xương bất toàn
1.1.1. Phân loại

 OI là bệnh rối loạn mơ liên kết khơng đồng nhất, có tính di truyền,
biểu hiện chủ yếu là tăng khả năng gãy xương theo thời gian. Các biểu hiện
khác bao gồm giảm tăng trưởng, lỏng khớp, chảy máu kéo dài, bầm máu, điếc
trước tuổi trưởng thành, củng mạc mắt màu xanh và sinh ngà bất toàn. Mức
độ trầm trọng cũng thay đổi từ xu hướng gãy xương tới chết trước khi sinh ra.
1 Sillence đã phân loại bệnh nhân mắc OI thành 4 nhóm chính:5

OI týp I: OI di truyền trội với củng mạc xanh
OI týp II: OI chết trước khi sinh với gãy xương đùi và xương sườn hạt cườm.
OI týp III: OI với biến dạng xương tiến triển

OI týp IV: OI di truyền do đột biến gen trội với củng mạc bình thường.
 Thứ tự OI týp I-IV chỉ thứ tự xuất hiện lần đầu trên các báo cáo về bệnh.
Phân loại sau đó của OI týp I-IV dựa trên sự xuất hiện (B-presence) hay không
xuất hiện (A-abscence) của DI (bảng 1.1).

4

Bảng 1.1: Phân loại OI biến đổi từ hệ thống phân loại của Sillence

và cộng sự. 5

Týp OI DI Đặc điểm lâm sàng Di truyền

Người bình thường hoặc thấp AD: đột biến gen

Týp I A - Có ít hoặc khơng có biến dạng xương trội trên NST

Củng mạc mắt màu xanh thường.

Thường điếc

IB +

Giòn xương trầm trọng, thường chết AD

II ? trước khi sinh ra. AR: Đột biến gen
lặn trên NST

thường (hiếm)


Người thấp AD
Biến dạng xương tiến triển AR: không
III +/- phổ biến
Màu sắc củng mạc đa dạng
Điếc ít phổ biến hơn týp I

Người thấp

IV A - Biến dạng xương từ nhẹ tới trung bình AD

Củng mạc mắt bình thường

Điếc ít phổ biến hơn týp I

IV B +

 Tại hội nghị hiệp hội danh pháp quốc tế về các rối loạn của xương
(2009), phân loại 4 nhóm truyền thống được mở rộng thành 5 nhóm, OI týp V
với đặc điểm có sẹo xương và màng gian xương.6

 Tiêu chuẩn phân loại truyền thống của Sillence chỉ dựa trên lâm sàng
và X-quang. Những hiểu biết mới về di truyền gen nhấn mạnh nhu cầu bổ
sung, cập nhật hệ thống phân loại . Việc tìm ra các gen mới liên quan đến OI
đã phân loại OI theo gen như sau (Bảng 1.2):

5

Bảng 1.2. Danh sách các gen mã hóa protein liên quan đến bệnh tạo xương

bất toàn.2


Gen Protein Kiểu hình

Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường

COL1A1 Chuỗi collagen α1(I) OI týp I

COL1A2 Chuỗi collagen α2(I) OI týp II/III/IV

IFITM5 Protein xuyên màng 5 được tạo ra do kích thích OI týp V

từ interferon (IFITM5). Hoặc BRIL

P4HB Protein disulfide-isomerase (PDI) Hội chứng Cole-

Hoặc là: Prolyl 4-hydroxylase tiểu đơn vị beta Carpenter týp 1

(P4HB)

Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường

SERPINF1 Yếu tố có nguồn gốc từ biểu mô sắc tố (PEDF) OI týp VI

CRTAP Protein liên quan đến sụn (CRTAP) OI týp VII

P3H1 Prolyl 3-hydroxylase 1 (P3H1) OI týp VIII

PPIB Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B (PPIB) OI týp IX

SERPINH1 Chất ức chế peptidase Serpin, nhánh H, thành viên OI týp X


1 (Serpin H1)

FKBP10 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 OI týp XI

(PPIase FKBP10). Hoặc FKBP65

SP7 Yếu tố phiên mã Sp7 OI týp XII

BMP1 Protein tạo hình xương 1 (BMP1) OI týp XIII

TMEM38B Kênh cation nội bào trimer loại B (TRIC-B) OI týp XIV

WNT1 WNT1 OI týp XV

CREB3L1 Protein 1 giống như protein 3 liên kết với thành OI týp XVI

phần phản ứng của AMP vịng (CR3L1)

SPARC Protein tiết có tính axit và giàu cysteine OI týp XVII

(SPARC)

6

Gen Protein Kiểu hình
TENT5A
MESD Nucleotidyltransferase đầu cuối 5A (TENT5A) OI týp VIII
PLOD2
LRP chaperone phát triển trung mô (MESD) OI týp XX

SEC24D
Lysyl hydroxylase 2 (LH2) Hội chứng Bruck
MBTPS2
PLS3 týp II

Protein vận chuyển protein Sec24D (SEC24D) Hội chứng Cole-

Hoặc là: protein D liên quan đến SEC24 Carpenter týp II

Di truyền liên quan nhiễm sắc thể giới tính X

Endopeptidase S2P OI týp XIX

Plastin-3 (PLS3) Loãng xương

1.1.2. Bệnh sinh của bệnh tạo xương bất toàn.
Bệnh sinh của OI trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan tới rối loạn collagen

týp I, thành phần chính của xương và ngà. Gần 95% collagen của xương và
80% protein xương là collagen týp I.7 Phân tử collagen týp I bao gồm 3 chuỗi
α: 2 chuỗi α1 và một chuỗi α2. Các chuỗi này được tổng hợp như là tiền
collagen từ gen COL1A1 và COL1A2, định vị ở NST số 17 và 7 tương ứng.
Nguyên nhân di truyền đầu tiên của OI được miêu tả là trường hợp mất
nucleotide ở gen COL1A1 trên bệnh nhân với OI týp II năm 1983.8

Đột biến gen trội NST thường ở COL1A1 và COL1A2 về cơ bản được
cho là gây ra 90% trường hợp OI.9 Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây chỉ ra
tỷ lệ thấp hơn.10 Đột biến trội trên các gen IFITM5 và WNT1 cũng có thể gây
ra OI.11 Đột biến gen lặn đầu tiên liên quan tới OI týp II được tìm thấy trên
gen CRTAP vào năm 2006.12 Các biến thể lặn được tìm thấy trên các gen có

liên quan tới sinh tổng hợp collagen, xử lý và biến đổi sau dịch mã.2 Cho đến
nay đột biến trên 20 gen đã được xác định là có liên quan tới OI.