.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN VŨ NHẬT PHONG

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ TSI VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
ĐẾN TÁI PHÁT Ở BỆNH NHÂN BASEDOW ĐANG ĐIỀU
TRỊ VỚI THUỐC KHÁNG GIÁP TỔNG HỢP LIỀU DUY TRÌ

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN VŨ NHẬT PHONG

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ TSI VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
ĐẾN TÁI PHÁT Ở BỆNH NHÂN BASEDOW ĐANG ĐIỀU
TRỊ VỚI THUỐC KHÁNG GIÁP TỔNG HỢP LIỀU DUY TRÌ

NGÀNH: NỘI TIẾT
MÃ SỐ: NT 62 72 20 15

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS.BS NGUYỄN THY KHUÊ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, ngoài những nỗ lực của bản thân, tôi đã nhận được
sự động viên, giúp đỡ của rất nhiều người.
Với tất cả lòng biết ơn, trước hết tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới cô PGS.TS
Nguyễn Thy Khuê – Chủ tịch Hội Đái Tháo Đường và Nội Tiết TP. Hồ Chí Minh đã
tận tình hướng dẫn, chia sẻ mọi khó khăn và giúp đỡ tơi trong suốt q trình học tập
và thực hiện luận văn này.
Đồng thời, xin được bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới q thầy cơ trong bộ môn
Nội tiết – Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện và có những góp ý thiết
thực để tơi có thể hồn thành luận văn của mình tốt nhất.
Tiếp theo, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban lãnh đạo Trung tâm Y khoa

Medic cũng như các nhân viên của Phòng khám Nội tiết tại trung tâm đã tạo điều kiện
thuận lợi cho q trình thực hiện luận văn. Và tơi cũng xin chân thành cảm ơn Ban
giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học – Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh đã tạo điều
kiện để tơi có thể hồn thành luận văn này.
Kế đến, tôi xin cảm ơn quý thầy cô trong hội đồng chấm thi đã dành thời gian đọc
và góp ý cho luận văn của tơi được hồn thiện hơn.
Cuối cùng với lịng biết ơn vơ bờ, xin cảm ơn bố mẹ, bạn bè và những người thân
yêu nhất đã luôn bên cạnh, tạo điều kiện, động viên, giúp đỡ tơi trong suốt q trình
học tập và hồn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Người thực hiện đề tài
Nguyễn Vũ Nhật Phong

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi, có sự hướng dẫn hỗ
trợ từ người hướng dẫn khoa học là Phó Giáo Sư – Tiến Sĩ – Bác Sĩ Nguyễn Thy
Khuê. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng
bố trong bất kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.

TP. Hồ Chí Minh, ngày 14 tháng 09 năm 2022
Người thực hiện đề tài

Nguyễn Vũ Nhật Phong

.



.

MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT..................................................................................... i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT .................................................................. iv
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. vi
DANH MỤC LƯU ĐỒ ............................................................................................vii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ......................................................................................... viii
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. ix
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ..................................................................................... 3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.................................................................. 4
1.1. Tổng quan về bệnh Basedow ...............................................................................4
1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow .........................................................................5
1.3. Nguyên nhân gây bệnh Basedow .......................................................................10
1.4. Biểu hiện lâm sàng bệnh Basedow ....................................................................11
1.5. Cận lâm sàng trong bệnh Basedow ....................................................................17
1.6. Điều trị bệnh Basedow .......................................................................................22
1.7. Tái phát cường giáp ở bệnh nhân Basedow .......................................................26
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 30
2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................30
2.2. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................30
2.3. Tiêu chuẩn chọn mẫu .........................................................................................30
2.4. Phương pháp chọn mẫu ......................................................................................31
2.5. Thu thập số liệu ..................................................................................................31
2.6. Biến số nghiên cứu .............................................................................................32
2.7. Xử lý số liệu .......................................................................................................36

2.8. Y đức trong nghiên cứu ......................................................................................37
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................. 39
3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ..............................................................................40
3.2. Sự khác biệt giữa nhóm ngưng thuốc và khơng ngưng thuốc............................45
3.3. Đặc điểm ở nhóm ngưng thuốc ..........................................................................45

.


.

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 57
4.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ..............................................................................57
4.2. Sự khác biệt giữa nhóm ngưng thuốc và không ngưng thuốc............................61
4.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi tái phát ...............................................62
4.4. Đặc điểm ở nhóm ngưng thuốc ..........................................................................62
4.5. Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu .............................................................74
KẾT LUẬN .............................................................................................................. 76
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................. 77
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: Phiếu thu thập số liệu
PHỤ LỤC 2: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu

.


.

i


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TỪ VIẾT TẮT

TỪ ĐẦY ĐỦ

ATA

American Thyroid Association

AMP

Adenosine monophosphate

AUC

Area under ROC curve

CBZ

Carbimazole

cDNA

Complementary DNA

ELISA

Enzyme-linked immunosorbent assay


ETA

European Thyroid Association

FDA

Food and Drug Administration

FSH

Follicle Stimulating Hormone

FT3

Free Triiodothyronine

FT4

Free Thyroxine

GAGs

Glycosaminoglycans

hCG

Human chorionic gonadotropin

HCV


Hepatitis C virus

HIV

Human Immunodeficiency Virus

HLA

Human leukocyte antigen

HR

Hazard ratio

IFNγ

Interferon gamma

IgG

Immunoglobulin gamma

IL

Interleukin

KGTH

Kháng giáp tổng hợp


.


.

ii

LATS

Long-acting thyroid stimulator

LDL

Low density lipoprotein cholesterol

LH

Luteinizing hormone

LR

Likelihood ratio

LRD

Leucine-rich domain

Min-max

Giá trị lớn nhất – giá trị nhỏ nhất


MHC

Major histocompatibility complex

MMI

Methimazole

OR

Odds ratio

PTU

Propylthiouracil

RIA

Radioactive immunoassay

ROC

Receiver Operating Characteristic

SHBG

Sex hormone–binding globulin

SRR


Specimen-to-reference-ratio

T3

Triiodothyronine

T4

Thyroxine

TB ± ĐLC

Trung bình ± độ lệch chuẩn

TBAb

Thyroid-blocking antibody

TBG

Thyroxine-binding globulin

TBII

Thyrotropin-binding inhibitory immunoglobulin

Tg

Thyroglobulin


TgAb

Thyroglobulin antibody

TGF

Transforming growth factor

Th

T helper

.


.

iii

TPHCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TPOAb

Thyroid peroxidase antibody

TRAb


Thyrotropin receptor antibody

Treg

T regulator

TSAb

Thyroid-stimulating antibodies

TSH

Thyrotropin

TSHR

Thyrotropin receptor

TSHRAb

Thyrotropin receptor antibody

TSI

Thyroid-stimulating immunoglobulin

TT4

Total Thyroxine


TV

Trung vị

TV (25%-75%)

Khoảng tứ phân vị (25%-75%)

.


.

iv

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT
TỪ TIẾNG ANH

TỪ TIẾNG VIỆT

Area under ROC curve

Diện tích dưới đường cong ROC

Complementary DNA

DNA bổ sung

Enzyme-linked immunosorbent assay


Phương pháp miễn dịch hấp thụ gắn kết
enzyme

Epitopes

Quyết định kháng nguyên

Euthyroid sick syndrome

Hội chứng bệnh lý bình giáp

Follicle Stimulating Hormone

Hormon kích thích nang trứng

Food and Drug Administration

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm
Hoa Kỳ

Hazard ratio

Tỉ số rủi ro

Hepatitis C virus

Virus viêm gan C

Human chorionic gonadotropin


Hormone hướng sinh dục từ nhau thai
người

Immunoglobulin gamma

Kháng thể miễn dịch gamma

Leucine-rich domain

Vùng giàu leucine

Likelihood ratio

Tỉ số khả dĩ

Long-acting thyroid stimulator

Chất kích thích tuyến giáp kéo dài

Low density lipoprotein cholesterol

Lipoprotein cholesterol tỉ trọng thấp

Luteinizing hormone

Hormone hồng thể hóa

Major histocompatibility complex

Phức hợp hịa hợp mô chủ yếu


Microparticle enzyme immunoassay

Miễn dịch men vi hạt

Nonthyroid illnesses syndrome

Hội chứng bệnh không do tuyến giáp

Odds ratio

Tỉ số chênh

.


.

v

Onycholysis

Hiện tượng ly tách móng

Radioactive immunoassay

Phương pháp miễn dịch phóng xạ

Sex hormone–binding globulin


Globulin gắn kết với hormone sinh dục

Sensitivity

Độ nhạy

Specimen-to-reference-ratio

Tỉ số giữa kết quả mẫu so với giá trị
tham chiếu

Specificity

Độ đặc hiệu

T helper cell

Tế bào T giúp đỡ

T regulator

Tế bào T điều hòa

T3 toxicosis

Nhiễm độc giáp tăng T3

Thyroid-stimulating antibody

Kháng thể kích thích tuyến giáp


Thyrotropin

Hormone kích thích tuyến giáp

Thyrotropin receptor

Thụ thể TSH

Thyroid-stimulating immunoglobulin

Globulin miễn dịch kích thích tuyến
giáp

Thyrotropin-binding inhibitory
immunoglobulin

Globulin miễn dịch ức chế gắn kết TSH

Thyroxine-binding globulin

Globulin gắn kết với Thyroxine

Total Thyroxine

Thyroxine toàn phần

Transforming growth factor

Yếu tố tăng trưởng biến đổi


Thyrotropin receptor antibody

Kháng thể kháng thụ thể TSH

Thyrotropin receptor blocking antibody

Kháng thể ức chế thụ thể TSH

.


.

vi

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Phân loại bướu giáp ...................................................................................14
Bảng 1.2 Phân độ tổn thương mắt do Basedow theo Werner (Phân độ NOSPECS)
....................................................................................................................16
Bảng 3.1 Đặc điểm về nhân trắc, tiền căn và tỉ lệ hút thuốc lá của dân số nghiên cứu
(n = 352) .....................................................................................................40
Bảng 3.2 Đặc điểm về bệnh Basedow của dân số nghiên cứu (n = 352) ..................41
Bảng 3.3 Đặc điểm khi làm TSI lần 1 (n = 316) .......................................................42
Bảng 3.4 Đặc điểm khi làm TSI lần 2 .......................................................................42
Bảng 3.5 Đặc điểm khi làm TSI lần 3 .......................................................................43
Bảng 3.6 Đặc điểm ở nhóm bệnh nhân tái phát sau ngưng thuốc (n=22) .................44
Bảng 3.7 Sự khác biệt giữa nhóm ngưng thuốc và không ngưng thuốc ...................45
Bảng 3.8 Đặc điểm ở nhóm ngưng thuốc (n=88)......................................................46
Bảng 3.9 Sự khác biệt giữa nhóm tái phát và không tái phát sau khi ngưng thuốc ..47

Bảng 3.10 Giá trị chẩn đoán tái phát của điểm cắt TSI 1,31 IU/L ............................50
Bảng 3.11 Các giá trị chẩn đoán theo từng ngưỡng cắt từ đường cong ROC ..........51
Bảng 3.12 Nguy cơ tái phát cường giáp qua phân tích hồi quy logistic đơn biến ....53
Bảng 3.13 Nguy cơ tái phát qua phân tích đa biến (Mơ hình A) ..............................54
Bảng 3.14 Nguy cơ tái phát qua phân tích đa biến (Mơ hình B) ..............................55
Bảng 3.15 Nguy cơ tái phát qua phân tích đa biến (Mơ hình B1) ............................56
Bảng 4.1 So sánh nồng độ TSI trước ngưng thuốc giữa 2 nhóm không tái phát và tái
phát trong các nghiên cứu ..........................................................................67

.


.

vii

DANH MỤC LƯU ĐỒ
Lưu đồ 2.1 Phác thảo quy trình nghiên cứu .............................................................. 38
Lưu đồ 3.1 Phác thảo kết quả nghiên cứu ................................................................. 39

.


.

viii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1 Các yếu tố liên quan tái phát cường giáp do Basedow sau ngưng thuốc
.................................................................................................................... 29

Biểu đồ 3.1 Nồng độ TSI trước ngưng thuốc giữa 2 nhóm tái phát và khơng tái phát
.................................................................................................................... 48
Biểu đồ 3.2 Đường cong ROC dự đoán tái phát cường giáp dựa vào nồng độ TSI
trước ngưng thuốc ...................................................................................... 49
Biểu đồ 3.3 Tỷ số số chênh hiệu chỉnh các yếu tố liên quan trong mơ hình B1 ....... 56

.


.

ix

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của thụ thể TSH ................................................................ 6
Hình 1.2 Hoạt động của ba loại kháng thể kháng thụ thể TSH .................................. 7
Hình 1.3 Cơ chế bệnh sinh tại tuyến giáp của bệnh Basedow .................................... 9
Hình 1.4 Sơ đồ Venn biểu thị sự kết hợp giữa các yếu tố trong cơ chế bệnh sinh bệnh
Basedow ..................................................................................................... 10

.


.

1

MỞ ĐẦU
Bệnh Basedow (hay còn gọi là bệnh Graves) là nguyên nhân thường gặp nhất gây
nhiễm độc giáp. Đây là một bệnh lý tự miễn, được mô tả lần đầu vào khoảng thế kỉ

19. Theo y văn, bệnh có tỉ lệ mắc phải khoảng từ 20 đến 50 ca trên 100.000 người
mỗi năm và thường gặp ở nữ nhiều hơn nam 1. Bệnh gây ra các triệu chứng làm giảm
chất lượng sống của bệnh nhân, hoặc có thể gây ra các biến chứng nguy hiểm tính
mạng, tăng tỉ lệ tử vong nếu điều trị không đúng cách.
Với sự phát triển của khoa học kĩ thuật, ngày nay, cơ chế sinh bệnh của bệnh
Basedow đang dần được khám phá, góp phần giúp việc chẩn đoán, điều trị và tiên
lượng bệnh ngày một hiệu quả hơn. Cơ chế bệnh sinh của bệnh xoay quanh hoạt động
của một loại kháng thể kháng thụ thể TSH. Chất này được biết đến đầu tiên với tên
gọi “chất kích thích tuyến giáp kéo dài” (LATS: Long-acting thyroid stimulator). Và
đúng với tên gọi đó, kháng thể này cạnh tranh với TSH tại thụ thể của nó và kích
thích tuyến giáp tăng hoạt động. Kháng thể kháng thụ thể TSH, gọi chung là TRAb,
có thể là loại kích thích tuyến giáp (gọi là kháng thể TSI hay TSAb), hay có thể ức
chế hoạt động của tuyến giáp (kháng thể TBAb), hoặc có thể là kháng thể tác động
trung tính lên tuyến giáp. Với các phương pháp trước kia, người ta chỉ có thể định
lượng được TRAb trong máu mà khơng phân biệt được đó là loại kháng thể kích
thích, ức chế, hay trung tính. Hiện nay, với kĩ thuật xét nghiệm dựa trên phương pháp
sinh học tế bào, hoặc miễn dịch hóa phát quang, người ta có thể xác định được từng
loại kháng thể này trong máu, và đặc biệt là TSI, loại kháng thể đặc hiệu gây ra bệnh
cường giáp do Basedow. Với tiến bộ kể trên, độ chính xác của chẩn đốn Basedow
ngày càng được cải thiện.
Tuy nhiên, một vấn đề cũng đáng lưu ý ở bệnh nhân Basedow là khả năng tái phát
bệnh rất cao ở những bệnh nhân điều trị nội khoa với thuốc kháng giáp tổng hợp.
Trong một số nghiên cứu, tỉ lệ tái phát cường giáp ở bệnh nhân Basedow đã hoàn
thành điều trị nội khoa với thuốc kháng giáp tổng hợp là từ 50% đến 80%, tùy vào
thời gian theo dõi của mỗi nghiên cứu 2,3. Dù vậy, hiện tại vẫn chưa có một dấu hiệu

.


.


2

lâm sàng hoặc xét nghiệm nào có thể xác định chắc chắn bệnh nhân nào sẽ đạt lui
bệnh hay sẽ tái phát sau khi ngưng thuốc. Việc dự đoán là rất khó khăn, nhưng vẫn
có một số dấu hiệu giúp nhà lâm sàng tiên đoán khả năng tái phát của bệnh nhân.
Người bệnh có tình trạng cường giáp nặng, bướu giáp to, hoặc nồng độ kháng thể
kháng thụ thể TSH tăng kéo dài là những người có khả năng cao sẽ tái phát khi ngưng
thuốc. Vì vậy, đa số các khuyến cáo hiện nay trên thế giới đều khuyên nên đo nồng
độ kháng thể kháng thụ thể TSH trong quá trình điều trị, nhất là trước khi ngưng
thuốc để dự đoán khả năng tái phát. Tuy vậy, một số nghiên cứu hiện nay vẫn còn
đang tranh cãi về vấn đề trên, khi nồng độ TRAb định lượng bằng phương pháp miễn
dịch gắn kết cạnh tranh có độ nhạy và độ đặc hiệu khơng đủ cao để dự đốn khả năng
tái phát bệnh khi ngưng thuốc. Trong một nghiên cứu gần đây tại Hàn Quốc, người
ta thấy rằng định lượng TSI bằng phương pháp sinh học tế bào có thể cải thiện độ
nhạy và độ đặc hiệu của việc tiên đoán khả năng tái phát bệnh so với TRAb đo bằng
phương pháp miễn dịch gắn kết cạnh tranh thông thường 4. Việc hiểu rõ về cơ chế
sinh lý bệnh và các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng để dự đoán khả năng tái phát
bệnh là rất quan trọng trong việc lên kế hoạch điều trị cho bệnh nhân.
Hiện nay, tại Việt Nam, những nghiên cứu về TSI hiện còn rất hạn chế vì xét
nghiệm này cịn chưa được phổ biến rộng rãi trong nước. Do đó, chúng tơi thực hiện
nghiên cứu này để khảo sát nồng độ TSI và các vấn đề liên quan ở bệnh nhân Basedow
đang điều trị thuốc kháng giáp tổng hợp liều duy trì. Và từ đó bước đầu xác định sự
liên quan giữa nồng độ TSI và khả năng tái phát bệnh sau khi ngưng thuốc.

.


.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Khảo sát nồng độ TSI ở bệnh nhân Basedow đang điều trị nội khoa với thuốc
kháng giáp tổng hợp liều duy trì.
2. Xác định điểm cắt tối ưu của nồng độ TSI trong việc dự đoán Basedow tái phát
sau khi đã hoàn thành điều trị nội khoa với thuốc kháng giáp tổng hợp liều duy
trì.
3. Xác định các yếu tố liên quan với tình trạng tái phát cường giáp ở bệnh nhân
Basedow đã hoàn thành điều trị nội khoa với thuốc kháng giáp tổng hợp.

.


.

4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về bệnh Basedow
1.1.1. Giới thiệu
Bệnh Basedow được mô tả lần đầu tiên bởi Robert Graves ở Ireland, bởi von
Basedow ở Đức, và bởi Parry ở Vương Quốc Anh, tất cả đều vào đầu thế kỷ 19 và
độc lập lẫn nhau. Đặc trưng của bệnh được biết đến với các triệu chứng hồi hộp, bướu
cổ và lồi mắt, còn gọi là tam chứng Merseburg, đặt theo tên quê hương của von
Basedow.
Bệnh được gọi tên khác nhau tùy theo thói quen ở từng quốc gia. Bệnh Graves
(Graves disease): là tên được dùng rộng rãi ở những nước nói tiếng Anh. Bệnh
Basedow: là tên gọi được dùng chủ yếu ở châu Âu, đặt theo tên von Basedow, một
bác sĩ người Đức. Ở Việt Nam, bệnh thường được gọi với tên này.

Bệnh được xếp vào nhóm bệnh lý tự miễn kể từ cuối những năm 1950s, khi Adams
và Purves tìm ra chất kích thích tuyến giáp có tác dụng kéo dài, chất này sau đó được
chứng minh rằng có khả năng kích thích thụ thể TSH 5, và gây ra các triệu chứng
cường chức năng tuyến giáp.
1.1.2. Dịch tễ
Bệnh Basedow là nguyên nhân thường gặp nhất của nhiễm độc giáp. Bệnh thường
xảy ra ở nữ nhiều hơn nam ít nhất gấp 4 lần và thường hiếm gặp ở trẻ em. Tỉ lệ mắc
bệnh bắt đầu tăng từ năm 13 tuổi và giữ ổn định ở tuổi 30, độ tuổi trung bình mắc
bệnh là 47 tuổi 6. Tại Mỹ, một khảo sát lớn thực hiện ở những năm 1970 ước tính tỉ
lệ hiện mắc của bệnh Basedow là khoảng 0,4% 7. Trong một nghiên cứu ở Thụy Điển,
một nước có chế độ ăn đủ iod, xấp xỉ khoảng 3% phụ nữ và 0,5% đàn ông sẽ mắc
bệnh Basedow trong suốt quãng đời của họ 8. Tại Việt Nam, hiện nay chưa có thống
kê tồn quốc nào về bệnh Basedow, tuy nhiên cũng có một số ghi nhận nhỏ về dịch
tễ bệnh tại một vài vùng trên đất nước. Theo một thống kê năm 1991 của Lê Huy
Liệu và cộng sự, số bệnh nhân Basedow chiếm khoảng 45,8% các bệnh nội tiết và

.


.

5

2,6% các bệnh nội khoa đến điều trị tại bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội 9. Theo một
thống kê khác của tác giả Mai Thế Trạch vào năm 1992, số bệnh nhân Basedow chiếm
từ 10-39% số người có bướu cổ đến khám bệnh, trong đó 80% trường hợp là nữ 10.
1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow
1.2.1. Kháng thể kháng thụ thể TSH
Trong bệnh Basedow, tế bào lympho T trở nên nhạy cảm với các kháng nguyên ở
trong tuyến giáp và kích thích tế bào lympho B để tổng hợp các kháng thể với những

kháng nguyên trên. Một khi kháng thể trực tiếp chống lại thụ thể TSH được hình
thành ở màng tế bào tuyến giáp, nó sẽ kích thích sự tăng trưởng của tuyến giáp và
chức năng của tuyến này. Kháng thể này được gọi là kháng thể kích thích tuyến giáp
(Thyroid-stimulating antibodies: TSAb, hoặc Thyroid-stimulating immunoglobulin:
TSI). Về mặt lịch sử, năm 1956, chất này đã được Adam và Purves tìm ra dưới tên
gọi là “chất kích thích tuyến giáp có tác dụng kéo dài” (LATS), chúng có tác dụng
kích thích tuyến giáp chuột lang kéo dài hơn tác dụng kích thích tuyến giáp của TSH
5

. Sau này, người ta đã xác định nó là một Immunoglobulin G (IgG). Ngày nay, người

ta cịn khám phá ra rằng khơng chỉ có tác dụng kích thích tuyến giáp, một số kháng
thể kháng thụ thể TSH cịn có tác dụng ức chế hoặc trung tính lên thụ thể này. Tất cả
các kháng thể trên được gọi chung là kháng thể kháng thụ thể TSH (Thyrotropin
Receptor Antibodies: TRAb). Chúng ta có thể xác định nồng độ của các kháng thể
này trong máu bằng cách định lượng các chất ức chế TSH gắn với thụ thể của nó nằm
trên màng tế bào tuyến giáp. Tuy nhiên, khi định lượng nồng độ TRAb trong máu
bằng phương pháp trên, ta không thể phân biệt được đâu là kháng thể kích thích, đâu
là kháng thể ức chế, trong khi đó, chỉ có kháng thể TSI mới thực sự là tác nhân gây
ra bệnh Basedow. Hiện nay, một số phịng xét nghiệm đã có thể đo trực tiếp nồng độ
TSI bằng cách sử dụng hệ thống tế bào mang thụ thể TSH có chức năng và phát hiện
sự giải phóng các AMP vịng từ các tế bào này trong mơi trường ni cấy khi kích
thích chúng với huyết thanh hoặc các kháng thể tinh khiết. Cũng bằng cách tương tự,
người ta có thể xác định nồng độ các kháng thể ức chế thụ thể TSH (TBAb) 11.

.


.


6

Bằng chứng cho rằng thụ thể TSH là mục tiêu của TSI là kết quả từ nghiên cứu về
cấu trúc của protein này

12,13

. Thụ thể TSH bao gồm hai tiểu đơn vị α và β, nối với

nhau bởi liên kết disulfide. Tiểu đơn vị α nặng 50 kDa tan trong nước. Tiểu đơn vị β
nặng 30 kDa không tan trong nước, chứa vùng xun màng với 3 vịng ngồi tế bào
và 3 vòng tế bào chất, chúng tương đồng từ 70-75% với thụ thể của LH/hCG 6. TSH
và TSHRAb gắn kết với những vùng giàu leucine của tiểu đơn vị α. Vì vậy, tiểu đơn
vị α chứ khơng phải thụ thể hồn chỉnh, mới chính là tự kháng ngun trong cơ chế
bệnh sinh của bệnh Basedow 14.

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của thụ thể TSH
“Nguồn: Morshed SA et al. Immunol Res 2012” 15.

.


.

7

Thụ thể TSH thuộc nhóm thụ thể liên kết với protein G. Cấu trúc của nó bao gồm
7 phần tử xuyên màng kị nước, đầu tận N ở vùng ngoại bào, và đầu tận C ở vùng nội
bào. Quyết định kháng nguyên chính của kháng thể TSI nằm trên phần đầu tận-N.
Trong khi đó, quyết định kháng ngun chính của kháng thể TBAb chủ yếu nằm ở

phần đầu tận-C của phần ngồi tế bào (nhưng khơng hồn tồn) và gần màng tế bào
hơn 11. TSI khi gắn kết với thụ thể TSH sẽ hoạt hóa con đường tín hiệu Gαs và Gq,
và từ đó làm cho tuyến giáp tăng trưởng, kích thích phát triển các mạch máu ni,
đồng thời tăng sản xuất và phóng thích các hormone của tuyến giáp 16,17. Ngược lại,
TBAb tuy cũng gắn vào thụ thể TSH nhưng khơng hoạt hóa mà sẽ ngăn khơng cho
TSH gắn vào thụ thể của nó, điều này có thể gây ra tình trạng suy giáp tự miễn hoặc
cũng có thể suy giáp sau điều trị cường giáp do Basedow, khi kháng thể kích thích
chuyển thành dạng ức chế 16,18. Một loại kháng thể khác gọi là kháng thể trung tính,
chúng khơng ảnh hưởng TSH gắn vào thụ thể của nó và chức năng thụ thể TSH,
khơng kích thích phóng thích AMP vịng nhưng có khả năng gây chết tế bào theo chu
trình bằng cách gắn kết vào vùng khớp nối của thụ thể 6.

Hình 1.2 Hoạt động của ba loại kháng thể kháng thụ thể TSH
“Nguồn: Morshed SA et al. Immunol Res 2012” 15.

.


.

8

1.2.2. Cơ chế miễn dịch
Tế bào B và tế bào T, hai thành phần quan trọng trong cơ chế miễn dịch thích ứng
đều cần thiết cho sự tiến triển của bệnh Basedow. Tế bào T đặc hiệu kháng nguyên
là thành phần quyết định trong đa số các đáp ứng tự miễn đặc trưng. Các tế bào T này
sẽ tăng sinh thông qua tương tác đặc hiệu kháng nguyên xảy ra giữa thụ thể tế bào T
và phân tử phức hợp hịa hợp mơ chủ yếu (major-histocompatibility-complex - MHC)
trên những tế bào trình diện kháng nguyên như tế bào tua (tế bào gai), tế bào đơn
nhân và tế bào B. Tiếp đó, các tế bào T sẽ được biệt hóa, một số trở thành tế bào T

giúp đỡ (Th), số khác trở thành tế bào T điều hịa (Treg) có khả năng làm giảm các
phản ứng miễn dịch. Mỗi tế bào T được biệt hóa sẽ có các kiểu hình (phenotype) khác
nhau, sản xuất ra các loại cytokine khác nhau. Khi được hoạt hóa, tế bào Th (CD4+)
có thể được chia thành 2 nhóm có chức năng khác nhau, tùy loại cytokine chúng sản
xuất: Th1 (chủ yếu bao gồm phản ứng tăng cảm muộn, đáp ứng tổn thương mô) và
Th2 (ưu thế trong đáp ứng miễn dịch dịch thể). Sự cân bằng giữa yếu tố tiền viêm và
yếu tố giảm đáp ứng miễn dịch sẽ xác định mức độ và thời gian của các phản ứng
miễn dịch. Trong bệnh Basedow, tế bào T tự hoạt hóa chống lại thụ thể TSH đã thoát
khỏi cơ chế điều chỉnh ở cả trung ương (tuyến ức) và ngoại biên. Các tế bào T thâm
nhiễm trong tuyến giáp (chủ yếu thuộc nhóm Th2) phản ứng với kháng nguyên tuyến
giáp qua cơ chế miễn dịch dịch thể 1,11.
Về tế bào B, để chúng phát triển thành tương bào sản xuất kháng thể cần có các tín
hiệu thứ hai. Đầu tiên, kháng nguyên gắn vào thụ thể tế bào B và sau đó, CD40 trên
bề mặt tế bào B tương tác với chất gắn CD40 trên tế bào T. Những phản ứng trên sẽ
tạo ra các chất cytokine quan trọng như interleukin-4, chất thúc đẩy sản xuất kháng
thể và thay đổi phân nhóm tế bào T. Các tế bào B ban đầu sẽ sản xuất IgM, kháng thể
này có thể được chuyển đổi thành IgG hay IgE. Bên trong tuyến giáp, tế bào B gây
giảm đáp ứng phân bào nhưng sẽ tự động tiết ra các kháng thể kháng thụ thể TSH.
Chúng được cho là nguồn chính sản xuất các kháng thể này nhưng tế bào B ngoại
biên cũng góp phần. Ở những vùng tuyến giáp có thâm nhiễm tế bào lympho hay
tương bào sản xuất kháng thể, người ta nhận thấy các tế bào biểu mô tuyến giáp tại
đây tăng sản và biểu hiện thụ thể kháng nguyên bạch cầu người lớp II [human

.


.

9


leukocyte antigen (HLA) class II] (một hiện tượng không được thấy tại tuyến giáp
bình thường). Thụ thể này cịn có tên gọi là HLA-DR, là một thụ thể trên bề mặt tế
bào MHC lớp II. Mặc dù tế bào biểu mơ tuyến giáp khơng được xem là tế bào trình
diện kháng ngun chun nghiệp nhưng chúng có khả năng trình diện kháng nguyên
tuyến giáp với tế bào T thông qua MHC lớp II. Bên cạnh đó, sự biểu hiện CD40 của
chúng cho thấy khả năng tương tác trực tiếp giữa tế bào biểu mô tuyến giáp và tế bào
T đặc hiệu kháng nguyên trong bệnh Basedow 1,6.
Ngoài ra, tế bào miễn dịch B và T, và tế bào trình diện kháng nguyên sản xuất các
cytokine như: interleukin 1β, 6 và 12, interferon-γ, yếu tố hoại tử u α, làm biểu hiện
các phân tử gắn như CD54, phân tử điều hòa như CD40 và phân tử MHC nhóm II.
Ngược lại, những cytokine này sẽ hoạt hóa, kéo dài phản ứng viêm và khiến cho tế
bào tuyến giáp tổng hợp cytokine giúp duy trì quá trình tự miễn trong tuyến giáp.
Thuốc KGTH có thể làm giảm sản xuất hormone giáp và các cytokine bên trong tuyến
giáp, do đó, điều hịa q trình tự miễn 1.

Hình 1.3 Cơ chế bệnh sinh tại tuyến giáp của bệnh Basedow
“Nguồn: Smith TJ et al. Graves' Disease. N Engl J Med 2016” 1

.


.

10

1.3. Ngun nhân gây bệnh Basedow
Tiền căn gia đình có liên quan mạnh đến khả năng bị bệnh Basedow, trong đó,
khoảng 15% bệnh nhân Basedow có người thân trong gia đình mắc bệnh tương tự, và
khoảng 50% số người thân của họ có sự hiện diện của kháng thể tự miễn kháng tuyến
giáp lưu hành trong máu


19,20

. Các nghiên cứu trên những cặp song sinh gợi ý rằng

khoảng 79% khả năng mắc bệnh Basedow được góp phần bởi yếu tố gen

21

. Tuy

nhiên, ở những cặp song sinh cùng trứng, không phải tất cả 100% những cặp sinh đôi
đều cùng mắc bệnh. Vì vậy, người ta nhận thấy rằng nhiều yếu tố mơi trường cũng
góp phần quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của Basedow như: tiếp xúc với khói
thuốc lá, áp lực (stress), nhiễm trùng và phơi nhiễm với iod... Thêm vào đó, giai đoạn
hậu sản cũng được ghi nhận có liên quan đến tình trạng tăng các kháng thể tự miễn,
và qua đó kích hoạt sự tiến triển đến bệnh Basedow ở những phụ nữ có hệ gen phù
hợp. Hình 1.4 tóm tắt sự kết hợp các yếu tố trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow.

Hình 1.4 Sơ đồ Venn biểu thị sự kết hợp giữa các yếu tố trong cơ chế bệnh sinh
bệnh Basedow
“Nguồn: Williams Textbook of endocrinology. 14th ed (2020)” 6.

.