.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


TRẦN VĂN THÀNH

ĐẶC ĐIỂM HỘI CHỨNG LY GIẢI U
TRƯỚC VÀ TRONG HÓA TRỊ ĐỢT ĐẦU
Ở TRẺ BỆNH ÁC TÍNH
ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA UNG BƯỚU HUYẾT HỌC
BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH



TRẦN VĂN THÀNH

ĐẶC ĐIỂM HỘI CHỨNG LY GIẢI U
TRƯỚC VÀ TRONG HÓA TRỊ ĐỢT ĐẦU
Ở TRẺ BỆNH ÁC TÍNH
ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA UNG BƯỚU HUYẾT HỌC
BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

CHUYÊN NGÀNH: NHI KHOA
MÃ SỐ: NT 62 72 16 55

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. BS. ĐÀO THỊ THANH AN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu trong luận
văn là hồn tồn trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ cơng trình nghiên
cứu nào khác.


Tác giả

Trần Văn Thành

.


.

MỤC LỤC
MỤC LỤC

Trang

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH ............................................................ i
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ........................................................... i
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. ii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ............................................................................................... iv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ........................................................................................... iv
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................. iv
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................4
1.1. Hội chứng ly giải u ...............................................................................................4
1.2. Chẩn đoán hội chứng ly giải u ...........................................................................11
1.3. Điều trị hội chứng ly giải u ................................................................................14
1.4. Các nghiên cứu trong và ngoài nước về hội chứng ly giải u .............................23
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................28
2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................28
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ......................................................................28

2.3. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................28
2.4. Tiêu chuẩn chọn vào và loại ra ..........................................................................28
2.5. Cỡ mẫu ...............................................................................................................29
2.6. Liệt kê và định nghĩa biến số nghiên cứu ..........................................................29
2.7. Các bước tiến hành nghiên cứu ..........................................................................44
2.8. Kiểm sốt sai lệch ..............................................................................................46
2.9. Xử lý và phân tích số liệu ..................................................................................46
2.10. Y Đức ...............................................................................................................47
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .........................................................................................48
3.1. Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và cận lâm sàng của dân số nghiên cứu ..........49
3.2. Đặc điểm hội chứng ly giải u .............................................................................53
3.3. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm có và khơng có HCLGU 55

.


.

3.4. Đặc điểm dự phòng, điều trị và kết quả điều trị HCLGU ..................................60
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................66
4.1. Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và cận lâm sàng của dân số nghiên cứu ..........66
4.2. Đặc điểm hội chứng ly giải u .............................................................................70
4.3. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm có và khơng có HCLGU 72
4.4. Đặc điểm dự phòng, điều trị và kết quả điều trị HCLGU ..................................76
4.5. Hạn chế của nghiên cứu .....................................................................................83
KẾT LUẬN ..............................................................................................................84
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................86
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
CHỮ VIẾT
TẮT

NGHĨA TIẾNG VIỆT

TIẾNG ANH

FDA

United States Food and Drug
Administration

Cục quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ

G6PD

Glucose - 6 - phosphat
dehydrogenase

Men glucose - 6 - phosphat
dehydrogenase


GFR

Glomerular filtration rate

Độ lọc cầu thận

LDH

Lactate dehydrogenase

Men lactate dehydrogenase

Standard deviation

Độ lệch chuẩn

ULN

Upper limit of normal

Giới hạn trên bình thường

WBC

White blood cell

Bạch cầu

SD


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
CHỮ VIẾT TẮT

TIẾNG VIỆT

BCC

Bạch cầu cấp

ĐLC

Độ lệch chuẩn

HCLGU
TB
TP HCM

.

Hội chứng ly giải u
Trung bình
Thành phố Hồ Chí Minh


.

ii

DANH MỤC BẢNG

Tên bảng

Trang

Bảng 1.1. Khuyến cáo dự phòng HCLGU theo phân nhóm nguy cơ ...................9
Bảng 1.2. Định nghĩa, phân loại HCLGU cận lâm sàng của Cairo - Bishop .......12
Bảng 1.3. Định nghĩa và phân độ HCLGU lâm sàng của Cairo - Bishop............13
Bảng 2.1. Bảng liệt kê các biến số .......................................................................29
Bảng 2.2. Định nghĩa, phân loại HCLGU cận lâm sàng của Cairo - Bishop .......37
Bảng 2.3. Định nghĩa và phân độ HCLGU lâm sàng của Cairo - Bishop............38
Bảng 2.4. Tiêu chuẩn KDIGO trong tổn thương thận cấp ở trẻ em .....................39
Bảng 2.5. Phân nhóm nguy cơ theo Cairo. ..........................................................42
Bảng 3.1. Đặc điểm phân bố theo nhóm tuổi .......................................................49
Bảng 3.2. Đặc điểm phân bố theo giới tính và nơi cư trú ...................................49
Bảng 3.3. Triệu chứng lâm sàng đầu tiên .............................................................50
Bảng 3.4. Thời gian từ xuất hiện triệu chứng đến khi chẩn đốn bệnh ác tính....50
Bảng 3.5. Đặc điểm phân bố các loại ung thư trong dân số nghiên cứu ..............51
Bảng 3.6. Đặc điểm huyết học của dân số nghiên cứu.........................................51
Bảng 3.7. Đặc điểm sinh hoá máu của dân số nghiên cứu ...................................52
Bảng 3.8. Đặc điểm hình ảnh học của nhóm bệnh nhân u đặc ............................52
Bảng 3.9. Thời điểm xuất hiện HCLGU ..............................................................54
Bảng 3.10. Đặc điểm phân bố HCLGU cận lâm sàng, HCLGU lâm sàng ..........54
Bảng 3.11. Đặc điểm các trường hợp HCLGU lâm sàng .....................................54
Bảng 3.12. Đặc điểm dịch tễ của nhóm có và nhóm khơng có HCLGU .............55

.


.


iii

Bảng 3.13. Phân bố các loại ung thư ở nhóm có và nhóm khơng có HCLGU ....56
Bảng 3.14. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng của nhóm có và khơng có HCLGU 56
Bảng 3.15. Đặc điểm huyết học trước hóa trị của nhóm huyết học ác tính .........58
Bảng 3.16. Đặc điểm bất thường sinh hóa của nhóm có và khơng có HCLGU ..58
Bảng 3.17. Đặc điểm sinh hóa của nhóm có và nhóm khơng có HCLGU...........59
Bảng 3.18. Đặc điểm các phương pháp dự phòng HCLGU.................................62
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa dự phòng và HCLGU .........................................62
Bảng 3.20. Đặc điểm phân bố các phương pháp điều trị HCLGU.......................63
Bảng 3.21. Đặc điểm đa truyền dịch ....................................................................63
Bảng 3.22. Đặc điểm điều trị với allopurinol .......................................................64
Bảng 3.23. Đặc điểm điều trị tăng kali máu .........................................................64
Bảng 3.24. Đặc điểm điều trị hạ canxi máu .........................................................64
Bảng 3.25. Kết quả điều trị HCLGU ....................................................................65
Bảng 4.1. Tỷ lệ HCLGU của các nghiên cứu.......................................................70

.


.

iv

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Tên sơ đồ

Trang

Sơ đồ 1.1. Con đường chuyển hóa thành phần purin của axit nucleic ...................6

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ đánh giá và quản lý hội chứng ly giải u theo Howard ..............14
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tiến hành nghiên cứu .................................................................45
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ nghiên cứu cụ thể ......................................................................48

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Tên biểu đồ

Trang

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ HCLGU trong dân số nghiên cứu...........................................53
Biểu đồ 3.2. Phân nhóm nguy cơ HCLGU...........................................................61
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm dự phịng HCLGU theo nhóm nguy cơ ...........................61

DANH MỤC HÌNH
Tên hình

Trang

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng ly giải u ..............................................5
Hình 1.2. Tinh thể axit uric, canxi phosphat và canxi oxalat.................................7

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tế bào ung thư là loại tế bào có tốc độ tăng sinh nhanh do chu trình tế bào ngắn và

một số loại rất nhạy hóa trị ngay cả với corticoid liều thấp nên khi bệnh nhân bắt đầu
hóa trị sẽ dấn đến ly giải lượng lớn tế bào ung thư làm phóng thích các chất nội bào
vào hệ tuần hoàn, bao gồm axit nucleic, protein, phospho và kali. Tình trạng tế bào
ly giải nhanh phóng thích các chất nội bào vượt quá khả năng đào thải của thận gọi
là hội chứng ly giải u (HCLGU) - một tình trạng cấp cứu, đe dọa tính mạng có thể
dẫn đến tử vong do rối loạn nhịp tim, co giật, suy thận và rối loạn đông máu 1. Tỷ lệ
tử vong liên quan đến HCLGU dao động từ 8,3% - 21,4% đã được báo cáo ở những
bệnh nhi mắc bệnh lý huyết học ác tính 2-4.
Tỷ lệ mắc HCLGU ở trẻ bệnh ác tính khác nhau tùy từng loại ung thư và chiến
lược quản lý, dao động từ 4,4% đến 53,6% 5-7. Trong đó HCLGU thường xảy ra nhất
sau khi khởi đầu điều trị bằng các thuốc gây độc tế bào ở những bệnh nhân lymphoma
(đặc biệt là Burkitt lymphoma) và bạch cầu cấp dịng lympho 1. Tuy nhiên, HCLGU
có thể xảy ra tự phát và ở các loại ung thư khác có độ tăng sinh cao, kích thước khối
u lớn hoặc nhạy cảm cao với các thuốc gây độc tế bào 8,9.
HCLGU có thể gây nguy hiểm đến tính mạng bệnh nhân, do đó địi hỏi các biện
pháp phịng ngừa ở những trường hợp nguy cơ cao và điều trị tích cực trong trường
hợp xuất hiện triệu chứng. Nhận biết các yếu tố nguy cơ, giám sát chặt chẽ bệnh nhân
có nguy cơ và điều trị dự phịng thích hợp là chìa khóa để phịng ngừa HCLGU 1. Khi
HCLGU được chẩn đốn, bệnh nhân cần được can thiệp tích cực với đa truyền dịch,
điều chỉnh rối loạn điện giải và sử dụng các thuốc giảm axit uric máu 7.
Nghiên cứu của tác giả Hoàng Minh Tuyền về đặc điểm HCLGU và các yếu tố
liên quan đến điều trị thay thế thận trên 77 trẻ mắc bệnh ác tính tại bệnh viện Nhi
Đồng 2 từ tháng 1/2014 tới tháng 6/2019 đã cho thấy HCLGU thường gặp nhất ở
bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học ác tính với tỷ lệ 93,5%; trong đó lymphoma Burkitt
chiếm tỷ lệ cao nhất với 22,1% 10. Ngồi ra, kết quả nghiên cứu cịn cho thấy có 44

.


.


2

ca xuất hiện tổn thương thận cấp (chiếm 53,2%), trong đó có 7 ca phải điều trị thay
thế thận. Đa số các trường hợp HCLGU hồi phục, chiếm tỷ lệ 94,8%, có 3 trường hợp
xin về, chiếm tỷ lệ 3,9% và 1 trường hợp tử vong chiếm tỷ lệ 1,3%.
Bệnh viện Nhi đồng 2 là một trong những bệnh viện điều trị ung thư lớn nhất tại
thành phố Hồ Chí Minh với số lượng hơn 140 giường bệnh ung thư, trong đó HCLGU
là một vấn đề được các bác sĩ lâm sàng đặc biệt quan tâm. Hầu hết bệnh nhân nguy
cơ cao được dự phòng HCLGU sau khi được chẩn đốn bệnh ác tính và được theo
dõi sát trong q trình hóa trị. Trong thực hành lâm sàng tại khoa Ung bướu huyết
học, trung bình có 15 – 20 ca bệnh ác tính mới chẩn đốn mỗi tháng và có những
trường hợp bị HCLGU nặng cần xử trí khẩn cấp ngay tại thời điểm nhập viện. Từ
thực tế trên, chúng tôi đặt ra câu hỏi nghiên cứu:
- Những bệnh ác tính nào thường có biểu hiện hội chứng ly giải u trước và trong
hóa trị giai đoạn tấn cơng và với tỷ lệ bao nhiêu?
- Đặc điểm nhóm bệnh nhân hội chứng ly giải u như thế nào?
- Đặc điểm điều trị và kết cục điều trị hội chứng ly giải u ra sao?
Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu này để trả lời các câu hỏi nghiên cứu trên.

.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Trên các trẻ bệnh ác tính trước và trong hóa trị đợt đầu tại khoa Ung bướu huyết
học Bệnh viện Nhi đồng 2 từ tháng 10/2021 đến tháng 5/2022:

1. Xác định tỷ lệ hội chứng ly giải u trong các bệnh lý ác tính mới được chẩn đốn.
2. Xác định tỷ lệ hoặc trung bình các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và
chẩn đoán hội chứng ly giải u.
3. Xác định tỷ lệ hoặc trung bình các đặc điểm điều trị và kết quả sau điều trị hội
chứng ly giải u.
4. So sánh các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ở nhóm có hội
chứng ly giải u và nhóm khơng có hội chứng ly giải u.

.


.

4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Hội chứng ly giải u
1.1.1. Đại cương
Hội chứng ly giải u (HCLGU) là hậu quả của tình trạng hủy tế bào quá mức, dẫn
tới giải phóng đột ngột các ion và các chất chuyển hóa trung gian trong tế bào vào
tuần hồn 11. Điều này dẫn đến ba đặc trưng chính của HCLGU là tăng axit uric máu,
tăng kali máu và tăng phospho máu.
HCLGU thường xảy ra ở giai đoạn đầu trong điều trị ung thư, đặc biệt các trường
hợp khối u lớn hoặc mức độ tăng sinh cao, chẳng hạn như bạch cầu cấp (BCC) dòng
lympho và lymphoma Burkitt. Các yếu tố nguy cơ của HCLGU bao gồm khối u kích
thước lớn, gan lách to, số lượng bạch cầu cao, tăng lactate dehydrogenase (LDH),
tăng axit uric, tăng creatinin và giảm lượng nước tiểu 12.

1.1.2. Sinh lý bệnh
HCLGU thường xảy ra sau khi bắt đầu điều trị thuốc gây độc tế bào nhưng vẫn có

thể xảy ra một cách tự phát trước khi hóa trị. Ở các khối u có độ tăng sinh cao, kích
thước khối u lớn và nhạy cảm cao với các thuốc gây độc tế bào, sau đợt hóa trị có thể
dẫn đến ly giải lượng lớn tế bào ung thư, làm giải phóng các anion, cation nội bào,
các sản phẩm thối hóa của axit nucleic và protein vào máu 13. Lượng lớn các chất
được phóng thích có thể vượt q khả năng thanh thải của thận, dẫn đến làm tăng kali
máu, tăng phospho máu, hạ canxi máu thứ phát, tăng axit uric máu và tổn thương thận
cấp (Hình 1.1).

.


.

5

Ly giải tế bào ung thư

Dịng K+

Phóng thích
axit nucleic

Tăng phospho
máu

Chuyển hóa purin

Tăng uric máu
Tăng kali máu


Rối loạn nhịp
tim

Lắng đọng tinh
thể urat

Mất cân bằng
canxi - phospho

Suy thận cấp
Mất nước
(sốt, ói, tiêu chảy,
giảm nhập)

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng ly giải u
“Nguồn: Pession, 2008” 14.
Tăng axit uric máu là tình trạng phổ biến nhất trong HCLGU; nó là kết quả của
việc giải phóng các axit nucleic nội bào và q trình dị hóa tiếp theo của các nucleotid
purin, adenosin và guanosin 12. Axit uric là sản phẩm cuối cùng của q trình dị hóa
nucleotid purin ở con người, thường được tạo ra trong gan bằng cách oxy hóa xanthin
thành axit uric bởi xanthin oxidase (Sơ đồ 1.1). Axit uric là một axit yếu, có pKa từ
5,4 - 5,7. Ở nồng độ bình thường và pH sinh lý, 98% axit uric ở dạng ion hóa urat, có
thể hịa tan trong nước tiểu 15. Tuy nhiên, khi axit uric đạt nồng độ cao sẽ làm cho

.


.

6


nước tiểu có tính axit, điều này có thể dẫn đến kết tủa trong nhu mô thận, ống lượn
xa và ống góp, dẫn đến tắc nghẽn ống thận và thiểu niệu (Hình 1.2).
Dị hóa Purin

Adenosin

Hypoxanthin

Guanosin

Xanthin oxidase

Xanthin

Xanthin oxidase

Allopurinol

Axit uric
(Bài tiết nước tiểu)

Rasburicase

+

Urat oxidase

Allantoin
(Bài tiết nước tiểu)


Sơ đồ 1.1. Con đường chuyển hóa thành phần purin của axit nucleic
“Nguồn: Coiffier, 2008” 1.
Tăng kali máu là tình trạng đe dọa tính mạng bệnh nhân vì có thể dẫn đến rối loạn
nhịp tim nghiêm trọng và tử vong. Nguyên nhân gây tăng kali máu trong HCLGU
chủ yếu do thận khơng có khả năng bài tiết một lượng lớn kali nội bào được phóng
thích từ các tế bào ung thư bị ly giải và rối loạn chức năng thận gây ra bởi các chất
kết tủa như axit uric 12. Tăng kali máu trong HCLGU có thể trầm trọng hơn ở những
bệnh nhân toan chuyển hóa hoặc được điều trị truyền tĩnh mạch kali.

.


.

7

Hình A, B: Dưới kính hiển vi điện tử, cho thấy các tinh thể axit uric kích thước lớn (đầu
mũi tên) đóng vai trị như hạt nhân để hình thành các tinh thể canxi oxalat (mũi tên)
Hình C: các vệt axit uric màu vàng (mũi tên bên trái) kết tủa trong tủy thận ở một trường
hợp lymphoma không Hodgkin tử vong do hội chứng ly giải u. Một ống thận chứa tinh
thể axit uric (đầu mũi tên bên phải)

Hình 1.2. Tinh thể axit uric, canxi phosphat và canxi oxalat
“Nguồn: Howard, 2011” 16.
Nồng độ phospho trong tế bào ác tính cao gấp bốn lần so với tế bào bình thường
17,18

. Do đó, sự ly giải khối u diễn ra nhanh chóng thường dẫn đến tăng phospho máu,


có thể gây hạ canxi máu thứ phát, dẫn đến vọp bẻ, cơn tetany hoặc co giật. Nồng độ
canxi nhân với nồng độ phosphat (sản phẩm canxi phosphat) bình thường nằm trong
khoảng từ 30 - 55 mg2/dL2. Khi tích số này vượt quá 60 mg2/dL2, sẽ làm tăng nguy
cơ lắng đọng canxi phosphat trong ống thận có thể dẫn đến tổn thương thận cấp.
Ngồi ra, lắng đọng canxi phosphat trong tim có thể dẫn đến rối loạn nhịp tim. Điều
trị thay thế thận có thể được cân nhắc nếu sản phẩm canxi phosphat ≥ 70 mg2/dL2.
Kể từ khi các thuốc làm giảm axit uric được sử dụng rộng rãi, lắng đọng canxi
phosphat, chứ không phải tăng axit uric máu, đã trở thành cơ chế chính gây tổn thương
thận cấp trong HCLGU 19,20.

1.1.3. Lâm sàng
Các triệu chứng của HCLGU phần lớn liên quan đến các bất thường chuyển hóa
kèm theo (tăng kali máu, tăng phospho máu và hạ canxi máu) bao gồm buồn nôn,
nôn, tiêu chảy, chán ăn, hôn mê, tiểu máu, suy tim, rối loạn nhịp tim, co giật, co cứng
cơ, ngất và có thể đột tử 1.

.


.

8

1.1.4. Phân nhóm nguy cơ
Các biến chứng của HCLGU có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân, do đó địi hỏi các
biện pháp phòng ngừa ở những trường hợp nguy cơ cao và điều trị tích cực trong
trường hợp xuất hiện triệu chứng. Nhận biết các yếu tố nguy cơ, giám sát chặt chẽ
bệnh nhân có nguy cơ và can thiệp thích hợp là chìa khóa để phịng ngừa HCLGU 1.
Nguy cơ mắc HCLGU cao nhất ở những bệnh nhân được điều trị các bệnh lý huyết
học ác tính nhưng không giống nhau giữa các bệnh lý này. Một số yếu tố nội tại liên

quan đến khối u có nguy cơ cao bao gồm: tốc độ tăng sinh cao của tế bào ung thư, độ
nhạy cảm với hóa trị, kích thước khối u lớn > 10 cm, số lượng bạch cầu tăng, LDH
máu ≥ 2 × ULN, xâm lấn cơ quan khác hoặc xâm lấn tủy xương 1,16,21. Ngoài ra một
số đặc điểm lâm sàng khác cũng ảnh hưởng đến sự phát triển của HCLGU như: tăng
axit uric hoặc phospho máu trước điều trị, có bệnh lý thận từ trước hoặc phơi nhiễm
với các chất độc thận, thiểu niệu, toan hóa nước tiểu, mất nước, giảm thể tích tuần
hồn hoặc khơng bù đủ dịch trong suốt q trình điều trị, sử dụng các thuốc làm tăng
axit uric máu như axit ascorbic, aspirin, caffein, cisplastin, diazoxide, lợi tiểu thiazid,
adrenalin, ethambutol, levodopa, methyldopa, axit nicotinic, pyrazinamid,
phenothiazin và theophyllin 22-24.
Các ung thư thường liên quan đến HCLGU nhất đó là các lymphoma khơng
Hodgkin tiến triển, đặc biệt là lymphoma Burkitt, BCC dòng lympho 25-27. Các bệnh
lý huyết học ác tính khác ít liên quan đến HCLGU bao gồm các bệnh lý lymphoma
khác, chẳng hạn như lymphoma thối sản tế bào lớn, BCC dịng tủy, bạch cầu mạn
dòng lympho, đa u tủy 19,28,29. Hầu hết các trường hợp HCLGU ở bệnh nhân bệnh lý
huyết học ác tính đều liên quan đến hóa trị kết hợp. Tuy nhiên, HCLGU cũng đã được
mô tả trong những trường hợp đơn trị liệu glucocorticoid ở bệnh nhân lymphoma
không Hodgkin và BCC dịng lympho 30,31.
HCLGU hiếm khi được mơ tả sau khi điều trị các trường hợp u đặc, chẳng hạn u
nguyên bào thần kinh, u tế bào mầm, sarcoma 32,33.

.


.

9

Năm 2008, Cairo và cộng sự đã đề xuất hướng dẫn phịng ngừa và quản lý HCLGU,
sau đó đã được cải tiến và cập nhật năm 2010


1,34

. Hệ thống phân nhóm nguy cơ

HCLGU đã được đề xuất dựa trên loại bệnh lý ác tính, gánh nặng bệnh tật, điều trị,
đáp ứng điều trị và chức năng thận (Bảng 1.1). Theo đó, nguy cơ mắc HCLGU được
chia làm 3 nhóm: nhóm nguy cơ thấp, nhóm nguy cơ trung bình và nhóm nguy cơ
cao. Nhóm bệnh nhân nguy cơ thấp được định nghĩa khi nguy cơ mắc HCLGU <1%,
nhóm nguy cơ trung bình khi nguy cơ mắc HCLGU từ 1 - 5% và nhóm nguy cơ cao
khi nguy cơ mắc HCLGU > 5% 34. Khuyến cáo điều trị thay đổi tùy nhóm nguy cơ.
Bảng 1.1. Khuyến cáo dự phòng HCLGU theo phân nhóm nguy cơ
“Nguồn: Cairo, 2010” 34.
Nhóm nguy cơ thấp

Nhóm nguy cơ trung bình

Nhóm nguy cơ cao

Hầu hết các loại u đặc

Các u đặc nhạy cảm cao
với hóa trị (ví dụ, u nguyên
bào thần kinh, u tế bào
mầm) với kích thước lớn
hoặc bệnh tiến triển

-

Đa u tủy


Bạch cầu cấp dòng tương
bào

-

Bạch cầu mạn dịng tủy

-

-

Lymphoma khơng
Hodgkin tiến triển chậm

-

-

Lymphoma Hodgkin

-

-

BCC dịng tủy + Bạch
cầu máu
< 25 × 109/L + LDH
< 2 × ULN


.

BCC dòng tủy + Bạch cầu
máu 25 - 100 ×109/L
BCC dòng tủy + Bạch cầu
máu <25 × 109/L + LDH ≥
2 × ULN

BCC dịng tủy + Bạch
cầu máu ≥ 100 × 109/L


.

10

-

Lymphoma thoái sản tế
bào lớn ở trẻ em giai đoạn
III/IV

-

-

Lymphoma khơng
Hodgkin mức độ trung
bình giai đoạn III/IV ở trẻ
em + LDH < 2 × ULN


Lymphoma tế bào B lớn
lan tỏa giai đoạn III/IV
ở trẻ em + LDH
≥ 2 × ULN

-

BCC dịng lympho + Bạch
cầu máu < 100 × 109/L +
LDH
< 2 × ULN

-

Lymphoma Burkitt + LDH
< 2 × ULN

Lymphoma Burkitt giai
đoạn III/IV và/hoặc
LDH ≥ 2 × ULN

-

Lymphoma nguyên bào
lympho giai đoạn I/II +
LDH < 2 × ULN

Lymphoma nguyên bào
lympho giai đoạn III/IV

và/hoặc LDH ≥ 2 ×ULN

Bạch cầu cấp Burkitt

-

-

BCC dịng lympho +
Bạch cầu máu ≥ 100 ×
109/L và/hoặc LDH ≥ 2
×ULN

-

Nhóm nguy cơ trung
bình + suy thận và/hoặc
tổn thương thận

-

Nhóm nguy cơ trung
bình + axit uric, kali
máu và/hoặc phospho
máu > ULN

Các khuyến cáo dự phòng
Theo dõi sát

Theo dõi sát


Theo dõi sát

Đa truyền dịch

Đa truyền dịch

Đa truyền dịch

± Allopurinol

Allopurinol

Rasburicase*

* Chống chỉ định: bệnh nhân có tiền căn thiếu G6PD. Ở những bệnh nhân này
nên thay thế rasburicase bằng allopurinol.
Từ viết tắt: BCC: bạch cầu cấp; ULN (Upper limit of normal): giới hạn trên bình
thường; LDH (Lactate dehydrogenase): men lactate dehydrogenase

.


.

11

1.2. Chẩn đoán hội chứng ly giải u
Mặc dù hiện nay có nhiều tiêu chuẩn phân loại HCLGU, nhưng vẫn chưa có một
định nghĩa thống nhất được chấp nhận rộng rãi. Hai hệ thống phân loại HCLGU đã

được phát triển đó là hệ thống Hande - Garrow năm 1993 và hệ thống Cairo - Bishop
năm 2004.
Hệ thống phân loại Hande - Garrow phân chia dựa trên định nghĩa HCLGU lâm
sàng và HCLGU cận lâm sàng. Các nghiên cứu cho thấy chỉ một phần nhỏ bệnh nhân
HCLGU cận lâm sàng thỏa tiêu chuẩn HCLGU lâm sàng 19. Bệnh nhân có bất kỳ thay
đổi về chuyển hóa nào sau đây xảy ra trong 4 ngày đầu điều trị được xác định là
HCLGU cận lâm sàng: (1) tăng 25% so với trước điều trị đối với nồng độ phospho,
kali, axit uric hoặc urê máu hoặc (2) giảm 25% nồng độ canxi máu 12. HCLGU lâm
sàng được định nghĩa khi bệnh nhân thỏa HCLGU cận lâm sàng và có một trong
những trường hợp sau: (1) creatinin máu > 2,5 mg/dL; (2) kali máu > 6,0 mmol/L;
(3) canxi máu < 6 mg/dL; (4) rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng; hoặc đột tử. Trên
thực tế, hệ thống phân loại này có rất nhiều hạn chế. Đầu tiên, xét tiêu chuẩn tăng
25% trị số xét nghiệm, định nghĩa HCLGU cận lâm sàng khơng tính đến những bệnh
nhân có kết quả xét nghiệm bất thường từ trước khi điều trị. Ngoài ra, định nghĩa này
yêu cầu các thay đổi trên cận lâm sàng xảy ra trong vòng 4 ngày từ khi bắt đầu điều
trị, điều này đã loại trừ những bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng của HCLGU hoặc
những bệnh nhân có HCLGU phát triển sau 4 ngày điều trị. Hơn nữa, bất kỳ triệu
chứng hạ canxi máu nào cũng được xếp vào HCLGU lâm sàng 16.
Hệ thống phân loại Cairo - Bishop là phiên bản cải tiến của hệ thống Hande Garrow nhằm mục đích phù hợp hơn về mặt lâm sàng. Ví dụ, định nghĩa HCLGU
cận lâm sàng đã được mở rộng thành trong vòng 3 ngày trước và 7 ngày sau khi bắt
đầu điều trị (Bảng 1.2). Định nghĩa HCLGU lâm sàng yêu cầu sự hiện diện của
HCLGU cận lâm sàng cộng với một hoặc nhiều biến chứng lâm sàng quan trọng sau
đây: tăng creatinin máu (≥ 1,5 lần giá trị trên bình thường), co giật, rối loạn nhịp tim

.


.

12


hoặc đột tử. HCLGU cận lâm sàng được phân độ có hoặc khơng, trong khi HCLGU
lâm sàng được phân độ theo độ nặng của các triệu chứng lâm sàng (Bảng 1.3).
Bảng 1.2. Định nghĩa và phân loại HCLGU cận lâm sàng của Cairo - Bishop
“Nguồn: Cairo, 2004” 21.
Chỉ số

Giá trị

Thay đổi so với
giá trị nền

≥ 476 µmol/L (8 mg/dL)

Tăng 25%

≥ 6 mmol/L (6 mg/L)

Tăng 25%

Phospho

≥ 2,1 mmol/L (6.5 mg/dL)

Tăng 25%

Canxi

Canxi hiệu chỉnh (*) ≤ 1,75
mmol/L (7 mg/dL) hoặc


Giảm 25%

Axit uric
Kali

Canxi ion hóa ≤ 1,12 mmol/L
Ghi chú:
1. ≥ 2 chỉ số thay đổi trong vòng 3 ngày trước đến 7 ngày sau khi bắt đầu hóa trị
2. (*) Canxi hiệu chỉnh (mg/dL) = Canxi toàn phần đo được (mg/dL) + 0,8 × (4 –
nồng độ Albumin đo được (g/dL))

.


.

13

Bảng 1.3. Định nghĩa và phân độ HCLGU lâm sàng của Cairo - Bishop
“Nguồn: Cairo, 2004” 21.

Độ

HCLGU
cận lâm
sàng

Nồng độ
creatinin máu


0

-

≤ 1,5 × ULN

I

+

1,5 × ULN

II

Rối loạn nhịp tim
Khơng

Khơng

Khơng có chỉ định
can thiệp

Khơng

Có chỉ định can
thiệp nhưng khơng
khẩn cấp

Một cơn co giật

tồn thể, ngắn hoặc
những cơn co giật
cục bộ vận động
khơng ảnh hưởng
đến hoạt động hằng
ngày

> 1,5 – 3,0 × ULN

+

Co giật

Kiểm sốt tốt bằng
thuốc

III

+

> 3,0 – 6,0 × ULN

Có triệu chứng và
kiểm sốt khơng
hồn tồn bằng
thuốc hay bằng
máy (như máy khử
rung)

Thay đổi tri giác

Kiểm sốt kém bằng
thuốc

Đe dọa tính mạng
(loạn nhịp kèm suy
tim sung huyết, hạ
huyết áp, ngất,
sốc)

Cơn co giật kéo dài,
lặp lại hoặc khó
kiểm sốt (động
kinh kháng trị, trạng
thái động kinh)

Tử vong

Tử vong

IV

+

> 6,0 × ULN

V

+

Tử vong


Ghi chú: HCLGU cận lâm sàng + ít nhất một biến chứng lâm sàng.
Từ viết tắt: ULN (upper limit of normal): giới hạn trên bình thường

.


.

14

1.3. Điều trị hội chứng ly giải u
Các biện pháp dự phòng và điều trị HCLGU bao gồm đa truyền dịch, điều trị tăng
axit uric máu, điều trị các rối loạn điện giải và điều trị thay thế thận ở những trường
hợp tổn thương thận cấp tiến triển. Tất cả được khái quát trong sơ đồ đánh giá và
quản lý HCLGU của tác giả Howard (Sơ đồ 1.2).

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ đánh giá và quản lý hội chứng ly giải u theo Howard
“Nguồn: Howard, 2011” 16.

.


.

15

1.3.1. Đa truyền dịch
Ngoại trừ những bệnh nhân có dấu hiệu tổn thương thận cấp hoặc thiểu niệu, truyền
dịch tích cực là biện pháp can thiệp quan trọng nhất. Dịch truyền tĩnh mạch nên được

truyền với tốc độ 3000 mL/m2 da/ngày hoặc 200 mL/kg/ngày nếu trẻ ≤ 10 kg 1. Mục
tiêu duy trì lượng nước tiểu > 4 mL/kg/giờ ở trẻ nhũ nhi và > 100 mL/m2/giờ ở trẻ
lớn hơn với mục tiêu tỷ trọng nước tiểu ≤ 1,010 35. Tăng lưu lượng nước tiểu thúc đẩy
bài tiết axit uric và phospho trong nước tiểu bằng cách tăng cường lưu lượng máu đến
thận và màng lọc cầu thận. Dung dịch đẳng trương hoặc nhược trương được khuyên
dùng và đặc biệt không nên thêm kali, canxi, phospho vào dịch truyền khởi đầu để
tránh làm nặng thêm tình trạng tăng kali máu, phospho máu hoặc kết tủa canxi
phosphat. Nếu lượng nước tiểu vẫn thấp dù đã truyền dịch tích cực, thuốc lợi tiểu có
thể được sử dụng miễn là khơng có bằng chứng về bệnh lý liên quan đến tắc nghẽn
đường tiểu cấp và/hoặc giảm thể tích tuần hồn. Các thuốc lợi tiểu thường được sử
dụng là mannitol (0,5 g/kg) hoặc furosemid (0,5 - 1,0 mg/kg). Lượng nước tiểu được
theo dõi ít nhất mỗi giờ và bilan xuất nhập nên được đánh giá ít nhất mỗi 6 giờ 1.

1.3.2. Kiềm hóa nước tiểu
Kiềm hóa nước tiểu vẫn cịn nhiều tranh cãi, mặc dù trong quá khứ đây là một
khuyến cáo chung trong phịng ngừa và điều trị HCLGU. Nước tiểu có tính kiềm với
pH nước tiểu ≥ 6,5 thúc đẩy bài tiết urat trong nước tiểu, độ tan của urat tối đa ở pH
7,5 36. Tuy nhiên, độ hòa tan của các tiền chất xanthin và hypoxanthin giảm đáng kể
ở độ pH ≥ 6,5. Do đó, q trình kiềm hóa máu và nước tiểu có thể dẫn đến kiềm
chuyển hóa và tắc nghẽn niệu quản do kết tinh xanthin và hypoxanthin. Ngoài ra,
kiềm hóa nước tiểu tạo điều kiện cho các tinh thể canxi phosphat kết tủa trong ống
thận, đồng thời làm tăng phospho máu. Kiềm chuyển hóa cũng có thể làm trầm trọng
thêm các biểu hiện thần kinh của hạ canxi máu. Nghiên cứu của Conger và cộng sự
đã chỉ ra rằng đa truyền dịch là phương pháp hiệu quả trong dự phòng bệnh thận tắc
nghẽn do tinh thể urat, còn kiềm hóa nước tiểu đóng vai trị rất nhỏ trong ngăn ngừa
hình thành tinh thể axit uric 37. Dựa vào những nghiên cứu trên, kiềm hóa nước tiểu

.



.

16

bằng natri bicarbonat chỉ được chỉ định ở những bệnh nhân toan chuyển hóa 1. Nếu
kiềm hóa nước tiểu được áp dụng, nên bắt đầu điều trị khi nồng độ axit uric máu cao
và ngưng khi tăng phospho máu.

1.3.3. Điều trị tăng axit uric máu
Tăng axit uric máu được xác định khi nồng độ axit uric ≥ 476 µmol/L (8,0 mg/dL)
hoặc tăng 25% so với giá trị nền tại thời điểm 3 ngày trước hoặc 7 ngày sau khi bắt
đầu hóa trị. Con đường thanh thải chính của urat là qua ống lượn gần, do đó axit uric
máu tăng cao khi khả năng bài tiết của ống thận bị quá tải. Trong mơi trường pH axit,
tăng axit uric máu có thể dẫn đến sự hình thành các tinh thể axit uric trong ống thận,
dẫn đến tắc nghẽn ống thận và phát triển thành tổn thương thận cấp. Thuốc điều trị
hiện tại để kiểm sốt tình trạng tăng axit uric máu là allopurinol và rasburicase.
1.3.3.1. Allopurinol
Đối với những bệnh nhi thuộc nhóm nguy cơ trung bình (Bảng 1.1), khuyến cáo
dùng allopurinol thay vì rasburicase, miễn là nồng độ axit uric trước khi điều trị không
tăng (tức là < 8 mg/dL [476 µmol/L]) 34. Dù rằng sử dụng liều duy nhất rasburicase
là một lựa chọn thay thế hợp lý trong trường hợp này.
Allopurinol là chất tương tự hypoxanthin giúp ức chế cạnh tranh xanthin oxidase,
ngăn chặn sự chuyển hóa của hypoxanthin và xanthin thành axit uric (Sơ đồ 1.1).
Allopurinol làm giảm hiệu quả việc hình thành axit uric mới và giảm tỷ lệ bệnh thận
tắc nghẽn ở những bệnh nhân ung thư có nguy cơ mắc HCLGU

38,39

. Thuốc khơng


đắt tiền và được sử dụng bằng đường uống nên được ưu tiên cho những bệnh nhân có
nguy cơ HCLGU thấp. Tuy nhiên, có một số hạn chế khi sử dụng như allopurinol
hoạt động qua cơ chế giảm sự hình thành axit uric, khơng làm giảm axit uric máu đã
có từ trước. Vì vậy, đối với những bệnh nhân có tăng axit uric máu từ trước (axit uric
máu ≥ 8 mg/dL [476 µmol/L]), rasburicase là thuốc hạ axit uric được ưu tiên. Ngoài
ra, allopurinol làm tăng nồng độ tiền chất của purin trong máu là hypoxanthin và
xanthin, có thể dẫn đến xanthin niệu, lắng đọng các tinh thể xanthin trong ống thận,
và tổn thương thận cấp tính. Allopurinol có khả năng tương tác với một số loại thuốc

.