.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---o0o---

HỒNG TIỂU NGỌC

KHẢO SÁT BẤT THƯỜNG DI TRUYỀN
Ở THAI KỲ CÓ ĐỘ MỜ DA GÁY DÀY
TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---o0o--HỒNG TIỂU NGỌC

KHẢO SÁT BẤT THƯỜNG DI TRUYỀN
Ở THAI KỲ CÓ ĐỘ MỜ DA GÁY DÀY
TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ

NGÀNH: SẢN PHỤ KHOA
MÃ SỐ: 8720105
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
GS.TS. VÕ MINH TUẤN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu và kết
quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ cơng
trình nào khác.

Tác giả làm luận văn

HOÀNG TIỂU NGỌC

.



.

MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT.....................................................................................i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT...................................................................iii
DANH MỤC BẢNG BIỂU......................................................................................iv
DANH MỤC HÌNH.................................................................................................vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ............................................................................vii
ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU....................................................................................3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN......................................................................4
1.1 Độ mờ da gáy dày................................................................................................4
1.2 Độ mờ da gáy dày và các bất thường liên quan...................................................8
1.5 Các xét nghiệm di truyền cơ bản.......................................................................18
1.6 Xét nghiệm Microarray và Exome sequencing..................................................20
1.7 Các nghiên cứu về năng lực chẩn đoán của Microarray....................................29
1.8 Tổng quan tại Bệnh viện Từ Dũ........................................................................32
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................34
2.1 Thiết kế nghiên cứu...........................................................................................34
2.2 Đối tượng nghiên cứu........................................................................................34
2.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu.........................................................................................34
2.4 Cỡ mẫu..............................................................................................................34
2.5 Thời gian và địa điểm nghiên cứu.....................................................................35
2.6 Phương pháp thu thập mẫu................................................................................35
2.7 Phương pháp tiến hành......................................................................................35
2.8 Các biến số........................................................................................................37
2.9 Y đức trong nghiên cứu.....................................................................................42
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ.......................................................................................43
3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu.........................................................................44
3.2 Đặc điểm bất thường di truyền ở thai kì độ mờ da gáy dày...............................49

3.3 Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan vi mất lặp đoạn gây bệnh....................57

.


.

3.4 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan vi mất lặp đoạn gây bệnh......................59
3.5 Xử trí lâm sàng sau khi có kết quả di truyền.....................................................60
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.....................................................................................62
4.1 Lý do thực hiện nghiên cứu...............................................................................62
4.2 Bàn luận về phương pháp nghiên cứu...............................................................62
4.3 Bàn luận về đặc điểm mẫu nghiên cứu..............................................................63
4.4 Đặc điểm bất thường di truyền..........................................................................68
4.5 Bàn luận các yếu tố liên quan với bất thường vi mất lặp đoạn gây bệnh...........73
4.6 Bàn luận về xử trí lâm sàng sau khi có kết quả di truyền...................................74
4.7 Điểm mới và tính ứng dụng của nghiên cứu......................................................76
4.8 Hạn chế của nghiên cứu.....................................................................................77
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN.....................................................................................79
CHƯƠNG 6. KIẾN NGHỊ....................................................................................80
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Phiếu thu thập số liệu
Phụ lục 2: Kết quả các trường hợp vi mất lặp đoạn gây bệnh
Phụ lục 3: Hình ảnh thu thập số liệu
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân
Phụ lục 5: Quyết định của hội đồng đạo đức
Phụ lục 6: Quyết định cho phép thu thập số liệu
Phụ lục 7: Kết luận Hội đồng đánh giá luận văn
Phụ lục 8: Bản nhận xét luận văn

Phụ lục 9: Xác nhận đã bổ sung, sửa chữa luận văn theo ý kiến Hội đồng đánh giá
luận văn

.


.

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Tên viết tắt

Tên đầy đủ

<

Nhỏ hơn

≥

Lớn hơn hoặc bằng

ACMG


American College of Medical Genetics

ACOG

American College of Obstetricians and Gynecologists

BAC

Bacterial artificial chromosome

BSXM

Bất sản xương mũi

CAH

Congenital adrenal hyperplasia

CES

Clinical exome sequencing

CMA

Chromosomal microarray analysis

CNV

Copy Number variants


CRL

Crown rump length

CVS

Chorionic villus sampling

DR1ĐM

Dây rốn một động mạch

EDSTT

Nốt Echo dày sáng tâm thất

ES

Exome sequencing

FL

Femur length

FMF

Fetal Medicine Foundation

HL


Humerus length

ISOUG

International Society of Ultrasound in Obstetrics and
Gynecology

IUGR

Intrauterine growth restriction

NBHVC

Nang bạch huyết vùng cổ

NĐRMM

Nang đám rối mạch mạc

NF

Nuchal fold

NGS

Next-generation sequencing

NST

Nhiễm sắc thể


NT

Nuchal translucency

pCNV

Pathogenic copy number variants

.


.

ii

Tên viết tắt

Tên đầy đủ

QF-PCR

Quantitative fluorescence PCR

SMA

Spinal muscular atrophy

SMFM


Society for Maternal–Fetal Medicine

T13

Trisomy 13

T18

Trisomy 18

T21

Trisomy 21

TBS

Tim bẩm sinh

TCN

Tam cá nguyệt

TSXM

Thiểu sản xương mũi

UPD

Uniparental disomy


VUS

Variants of unknown significance

WES

Whole exome sequencing

WGS

Whole genome sequencing

.


.

iii

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT
Tiếng Anh
American College of Obstetricians and

Tiếng Việt
Hiệp hội sản phụ khoa Mỹ

Gynecologists
Crown rump length

Chiều dài đầu mông


Fetal Medicine Foundation

Hiệp hội y học bào thai

Increased nuchal translucency

Độ mờ da gáy dày

International Society of Ultrasound in

Hiệp hội siêu âm sản phụ khoa thế giới

Obstetrics and Gynecology
Next-generation sequencing

Giải trình tự gen thế hệ mới

Nuchal translucency

Độ mờ da gáy

pCNV

Vi mất lặp đoạn gây bệnh

.


.


iv

DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1 Các cấu trúc cơ quan cần khảo sát khi siêu âm ở tam cá nguyệt I..............8
Bảng 1.2 Đa nghiên cứu hợp tác cùng FMF. Độ mờ da gáy trên bvp 95th và nguy
cơ lệch bội theo tuổi mẹ, ngưỡng ước đoán nguy cơ 1:30.........................................9
Bảng 1.3 Tỉ lệ bất thường nhiễm sắc thể ở thai có độ mờ da gáy dày ≥ 2,5 mm.....10
Bảng 1.4 Tỉ lệ bất thường cấu trúc ở thai có độ mờ da gáy dày .............................10
Bảng 1.5 Tỉ lệ bất thường đơn gen ở các thai bất thường cấu trúc hình thái ...........26
Bảng 1.6 Exome sequencing ở thai kỳ NT dày .......................................................26
Bảng 1.7 So sánh ưu điểm và nhược điểm các xét nghiệm di truyền y học.............28
Bảng 1.8 Kết quả Microarray ở thai kỳ độ mờ da gáy dày đơn thuần ....................31
Bảng 1.9 Tổng hợp các nghiên cứu năng lực chẩn đoán của Microarray................31
Bảng 2.1 Tóm tắt các biến số trong nghiên cứu.......................................................37
Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ thai kỳ độ mờ da gáy dày (N= 491)..............................44
Bảng 3.2 Đặc điểm tiền căn.....................................................................................45
Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng thai kỳ lần này...........................................................46
Bảng 3.4 Đặc điểm độ mờ da gáy............................................................................47
Bảng 3.5 Thời điểm phát hiện thêm bất thường trên siêu âm (N=491)....................47
Bảng 3.6 Đặc điểm bất thường các cơ quan (N=491)..............................................48
Bảng 3.7 Đặc điểm phương pháp xâm lấn và xét nghiệm di truyền........................48
Bảng 3.8 Đặc điểm bất thường lệch bội (n=94).......................................................49
Bảng 3.9 Tỉ lệ bất thường vi mất lặp đoạn ở các trường hợp độ mờ da gáy dày và số
lượng nhiễm sắc thể bình thường............................................................................51
Bảng 3.10 Đặc điểm lâm sàng các trường hợp CNV gây bệnh (n=36)....................52
Bảng 3.11 Các NST mang vi mất lặp đoạn gây bệnh..............................................52
Bảng 3.12 Danh sách vi mất lặp đoạn gây bệnh......................................................53
Bảng 3.13 Phân bố bất thường di truyền với độ dày da gáy....................................54
Bảng 3.14 Phân bố bất thường di truyền với các bất thường cấu trúc hình thái.......55

Bảng 3.15 Phân tích đơn biến mối liên quan giữa dịch tễ và pCNV........................57
Bảng 3.16 Phân tích đơn biến liên quan tiền căn mẹ và pCNV...............................58

.


.

v

Bảng 3.17 Mối liên quan bất thường NT và cấu trúc hình thái với pCNV..............59
Bảng 3.18 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan pCNV........................................59
Bảng 3.19 Xử trí lâm sàng sau khi có kết quả di truyền..........................................61
Bảng 4.1 So sánh tỉ lệ vi mất lặp đoạn gây bệnh với các nghiên cứu......................69

.


.

vi

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Trang tính bách phân vị NT so với CRL.....................................................5
Hình 1.2 Mặt cắt siêu âm đo độ mờ da gáy...............................................................7
Hình 1.3 Điểm đặt con trỏ trong siêu âm đo độ mờ da gáy.......................................7
Hình 1.4 Sinh thiết gai nhau qua đường bụng.........................................................15
Hình 1.5 Sinh thiết gai nhau qua đường âm đạo......................................................15
Hình 1.6 Kỹ thuật chọc ối........................................................................................17
Hình 1.7 Hướng dẫn qua siêu âm khi thực hiện chọc ối..........................................17

Hình 1.8 Karyotype bình thường.............................................................................18
Hình 1.9 Kỹ thuật Microarray CGH........................................................................21
Hình 1.10 Các kỹ thuật giải trình tự gen..................................................................25
Hình 1.11 Mức độ chẩn đoán của các xét nghiệm di truyền....................................27

.


.

vii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Sơ đồ 3.1 Sơ đồ kết quả nghiên cứu........................................................................43
Biểu đồ 3.2 Tỉ lệ vi mất lặp đoạn ở thai kỳ độ mờ da gáy dày và số lượng NST bình
thường (n=397)........................................................................................................50

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Độ mờ da gáy (Nuchal translucency - NT) là khoảng chứa dịch phía sau gáy
thai nhi. NT dày được định nghĩa khi ≥ 3 mm hoặc trên bách phân vị 99th tương
ứng với chiều dài đầu mông (CRL)1. Trong nhiều năm nay, siêu âm đo NT là một
phần thường quy được khuyến cáo cho tất cả thai phụ ở TCN I vì có liên quan với
tăng nguy cơ lệch bội và kết cục xấu như sảy thai, thai lưu. Tỉ lệ bất thường tăng

theo độ dày của da gáy. Một nghiên cứu cho thấy tỉ lệ lệch bội ở NT từ 3,0 đến 3,4
mm, 3,5 đến 4,4 mm, 5,5 đến 6,4 mm và ≥ 8,5 mm lần lượt là 7%, 20%, 50% và
75% 2. Bên cạnh đó, những trường hợp NT dày cũng tăng nguy cơ bất thường cấu
trúc hình thái từ 4-10%, nhất là bất thường cấu trúc tim từ 2-6% so với 0,6% ở dân
số chung 3,4.
Tuy nhiên, dù số lượng NST bình thường, những trường hợp NT dày vẫn có
kết cục xấu, NT từ 3,5-4,4 mm có 86% thai kỳ sinh ra khơng dị tật, ở ngưỡng ≥ 6,5
mm, tỉ lệ này chỉ còn khoảng 31%5. Nhiều trường hợp, tuy thai có số lượng NST
bình thường, vẫn có thể xuất hiện các bất thường biểu hiện trên siêu âm khi tuổi thai
đã lớn, hoặc thậm chí sau sanh mới được phát hiện. Cơng tác tư vấn tiền sản và đưa
ra quyết định của gia đình ở những thai kỳ này có thể chậm trễ. Do đó, địi hỏi
những xét nghiệm có khả năng phát hiện các bất thường di truyền mức độ cao hơn,
giúp việc chẩn đoán các hội chứng di truyền được sớm hơn, trước khi chúng biểu
hiện thành kiểu hình.
Gần đây, nhờ sự phát triển của các xét nghiệm di truyền y học, còn cho thấy
bất thường di truyền ở những trường hợp NT dày khơng chỉ do lệch bội (thêm hoặc
mất tồn bộ một NST) mà cịn có thể do vi mất đoạn, vi lặp đoạn hay còn gọi là
biến dị số lượng bản sao (Copy number variants – CNV) (thêm hoặc mất một phần
nhỏ của NST), gây ra những kết cục xấu cho thai kỳ. Các xét nghiệm như
Microarray hay Next generation sequencing (NGS) tìm thấy liên quan giữa NT dày
và những bất thường NST không cân bằng dưới mức hiển vi, không thể phát hiện
được bằng xét nghiệm karyotype truyền thống

6,7

. Những trường hợp thai có NT

dày, số lượng NST bình thường, Microarray có thể phát hiện thêm 5% bất thường vi

.



.

2

mất đoạn, vi lặp đoạn, trong đó tỉ lệ bất thường tìm thấy thêm ở nhóm NT dày đơn
thuần và nhóm NT dày kết hợp với những bất thường cấu trúc hình thái khác lần
lượt là 4% và 7%. Bất thường được tìm thấy nhiều nhất là vi mất đoạn trên NST 22
(22q11.2) liên quan đến hội chứng DiGeorge6. Bên cạnh đó, các trường hợp NT dày
cũng có thể liên quan đến bất thường đơn gen phát hiện được bằng các kỹ thuật giải
trình tự gen.
Tại Việt Nam, từ lâu đã có nhiều nghiên cứu về đặc điểm kết cục thai kỳ có
NT dày, về sự liên quan giữa NT dày với tăng nguy cơ lệch bội và bất thường cấu
trúc hình thái. Tuy nhiên, những nghiên cứu này mới chỉ tìm thấy bất thường như
lệch bội từ các xét nghiệm di truyền thơng thường, chưa có những cơng bố về bất
thường di truyền ở mức độ nhỏ hơn như vi lặp đoạn, vi mất đoạn.
Hiện nay, tại khoa Chăm sóc trước sinh Bệnh viện Từ Dũ, có số lượng thai
phụ đến làm chẩn đoán xâm lấn do NT dày nhiều và đã sử dụng xét nghiệm
Microarray trong công tác chẩn đoán, khả năng phát hiện các bất thường di truyền ở
các trường hợp này sẽ cao hơn trước đây. Do đó, chúng tơi thực hiện nghiên cứu
“Khảo sát bất thường di truyền ở thai kỳ có độ mờ da gáy dày tại Bệnh viện Từ
Dũ”, với câu hỏi nghiên cứu: Tỉ lệ vi mất đoạn, vi lặp đoạn là bao nhiêu ở thai kỳ có
độ mờ da gáy dày và số lượng NST bình thường?
Nghiên cứu được thực hiện với mong muốn góp phần đưa ra các dữ kiện thiết thực
cho việc tiên lượng, chỉ định xét nghiệm di truyền, tạo cơ hội chẩn đoán kịp thời
những hội chứng di truyền trước khi biểu hiện thành kiểu hình. Từ đó, giúp ích cho
cơng tác tư vấn tiền sản của bác sĩ và việc đưa ra quyết định lựa chọn của gia đình ở
các trường hợp này được tốt hơn.


.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1) Xác định tỉ lệ vi mất đoạn, vi lặp đoạn ở thai kỳ có NT dày ≥ 3 mm và số lượng
NST bình thường.
2) Mơ tả các hình thái bất thường di truyền ở thai kỳ có NT dày.
3) Phân tích các yếu tố liên quan đến các bất thường vi mất đoạn, vi lặp đoạn ở
thai kỳ có NT dày và số lượng NST bình thường.

.


.

4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN
1.1 Độ mờ da gáy dày
1.1.1 Định nghĩa
Độ mờ da gáy (NT) là khoảng chứa dịch sau gáy thai nhi thường quan sát thấy
ở tam cá nguyệt (TCN) I từ 10-14 tuần tuổi thai. Trên siêu âm, độ mờ da gáy được
thể hiện bằng vùng giảm âm giữa mô mềm sau cột sống cổ và da.
Độ mờ da gáy dày được xác định khi khoang sau gáy tích nhiều dịch bất thường. Có
nhiều ngưỡng cắt để định nghĩa NT dày, tuỳ theo chiến lược tầm soát dị tật của mỗi
quốc gia. Trước đây, nhiều tác giả lấy giá trị 3,5 mm để chẩn đoán NT dày và là

ngưỡng để chỉ định thực hiện các xét nghiệm xâm lấn chẩn đoán xác định 5,6. Tại
Việt Nam, tác giả Tô Mai Xuân Hồng thực hiện nghiên cứu khảo sát NT trên 2500
trường hợp, kết quả cut-off 2,4 mm cho độ nhạy và độ đặc hiệu cao để phát hiện
lệch bội (65,5 và 95,7%), T21 (75 và 95,1%) với tỉ lệ dương tính giả lần lượt là 4,3
và 4,9%8.
Theo khuyến cáo mới nhất của Hiệp hội sản phụ khoa Mỹ (ACOG) năm 2020,
NT dày được xác định khi có giá trị trên bách phân vị 99 tương ứng chiều dài đầu
mông (CRL), hoặc lấy cut-off ≥ 3 mm 1.
Độ mờ da gáy dày là bất thường khá thường gặp ở siêu âm TCN I. Trong một
nghiên cứu được cơng bố gần đây trên tạp chí Prenatal Diagnosis, các tác giả thực
hiện đo NT ngẫu nhiên trên 14 053 thai độ tuổi từ 11 đến 14 tuần, kết quả có
khoảng 139 (1%) thai kỳ có NT dày ≥ 3,5 mm. Trong đó, 21 (15,1%) trường hợp
kèm các bất thường cấu trúc khác và 118 (84,8%) trường hợp NT dày đơn thuần ở
siêu âm TCN I9. Một nghiên cứu khác ở 81 244 thai kỳ tại Úc, ghi nhận 0,6%
trường hợp NT ≥ 3,5 mm, 0,66% trường hợp NT từ 3,0-3,4 mm 10.

.


.

5

Hình 1.1 Trang tính bách phân vị NT so với CRL
Nguồn: fetalmedicine.org
Độ mờ da gáy dày từ lâu đã được chứng minh có mối liên quan rõ rệt với các
bất thường lệch bội, bất thường cấu trúc hình thái và gần đây cịn được phát hiện có
liên quan đến các rối loạn vi lặp đoạn, vi mất đoạn NST, đột biến đơn gen. Từ đó
gây ra các kết cục bất lợi cho thai kỳ như sảy thai, thai lưu, dị tật hoặc được sinh ra
với nguy cơ mắc các hội chứng di truyền và chậm phát triển tâm thần. Các rối loạn

này ảnh hưởng đến chất lượng của cuộc sống của trẻ, đồng thời tăng gánh nặng cho
gia đình và xã hội.
Phát hiện sớm và khơng bỏ sót các bất thường giúp gia đình đưa ra quyết định
tiếp tục dưỡng thai hay CDTK một cách phù hợp. Ngoài ra nếu tiếp tục dưỡng thai,
người mẹ được chuẩn bị tâm lý và cơng tác chăm sóc sau sinh của đội ngũ y tế được
chu đáo hơn, nhờ đó tăng khả năng sống còn và chất lượng sống cho trẻ.
1.1.2 Cơ chế bệnh sinh độ mờ da gáy dày
Bình thường, sự xuất hiện của NT được cho là biểu hiện của sự phù nề trung
mô và sưng các mạch bạch huyết 11. Cơ chế NT dày chưa rõ, có thể do nhiều yếu tố
gây ra và phụ thuộc vào nguyên nhân bất thường thai.

.


.

6

Ở các trường hợp thai kỳ Trisomy 21, lượng collagen trong da bất thường,
thay đổi tính thấm, dẫn đến tích tụ dịch ở mô dưới da. Trong hội chứng Turner, loạn
sản bạch huyết hoặc do hẹp eo động mạch chủ, giãn động mạch chủ ngực có thể dẫn
đến phù mơ dưới da ở đầu và cổ. Ở thai nhi có bất thường hệ bạch huyết vùng cổ,
sưng các mạch bạch huyết, giảm máu về tĩnh mạch gây tích tụ dịch vùng cổ. Ở
những trường hợp bệnh tim bẩm sinh, đột biến gen mã hoá cho nội mạc và liên quan
đến không những tim mà cả hệ bạch huyết gây ra NT dày 12,13.
1.1.3 Kỹ thuật siêu âm đo độ mờ da gáy (Theo hướng dẫn của Hiệp hội siêu âm
sản phụ khoa thế giới 2013)
Hướng dẫn siêu âm đo độ mờ da gáy theo hướng dẫn của Hiệp hội siêu âm sản
phụ khoa thế giới (International Society of Ultrasound in Obstetrics and
Gynaecology - ISOUG) năm 2013 như sau14:

Thời điểm:
11- 13 tuần 6 ngày, tương ứng CRL 45-84 mm. Thời điểm này được chọn vì
xét nghiệm sàng lọc đạt tối ưu, kích thước thai đủ để có thể phát hiện các dị tật lớn
và nếu có chỉ định chấm dứt thai kì thì dễ thực hiện. Để việc đo NT đạt yêu cầu, cần
sẵn sàng nhiều yếu tố như máy siêu âm phù hợp đo chính xác đến 0,1mm, người
làm siêu âm có bằng cấp, có chuyên gia tư vấn và xử trí.
Tiêu chuẩn mặt cắt:
Mặt cắt dọc giữa: viền da gáy rõ và vng góc với chùm tia siêu âm, thấy rõ 3
cấu trúc gồm xương mũi, khẩu cái và não giữa.
-

Xương mũi gồm 3 đường phản âm dày vùng trước xương mũi thai nhi: đường
thứ 1 là da trước xương mũi, đường thứ 2 là da chóp mũi và đường thứ 3 có
phản âm dày hơn là xương mũi.

-

Phần khẩu cái trước có hình vng, xương hàm trên là một đường thẳng không
liên tiếp lên vùng xương mũi.

-

Não giữa ở trung tâm và lớp màng da gáy ở phía sau.
Nếu không cắt đúng mặt cắt dọc giữa chuẩn, sẽ khơng thấy chóp đầu mũi và
thấy phần trước của xương hàm trên ở bình diện thẳng.

.


.


7

Thai ở tư thế trung tính: đầu và cổ trên một đường thẳng, giữa cằm và ngực có
một khoảng trống.
Phóng lớn chỉ thấy đầu và một phần ngực.
Màng ối nằm tách khỏi thai nhi.
Vị trí đo: Chọn vị trí có khoảng mờ lớn nhất và vị trị đặt con trỏ là trongtrong, vng góc với trục thai. Đo nhiều lần và nếu tất cả các lần đo đều đạt theo
chuẩn thì chọn trị số lớn nhất.

Hình 1.2 Mặt cắt siêu âm đo độ mờ da gáy
Nguồn: Salomon LJ, Alfirevic Z, Bilardo CM, et al. ISUOG practice
guidelines: performance of first-trimester fetal ultrasound scan. Ultrasound Obstet
Gynecol. Jan 2013;41(1):102-13.14

Hình 1.3 Điểm đặt con trỏ trong siêu âm đo độ mờ da gáy
Nguồn: fetalmedicine.org

.


.

8

Ngoài xác định giá trị NT, siêu âm TCN I cần khảo sát các cấu trúc giải phẫu
khác để xác định những bất thường cấu trúc hình thái khác có thể phát hiện sớm ở
giai đoạn này.
Bảng 1.1 Các cấu trúc cơ quan cần khảo sát khi siêu âm ở tam cá nguyệt I
Cơ quan/ vùng

giải phẫu
Đầu

Hiện diện và/hay bình thường
Có xương vịm sọ, đường giữa, đám rối mạch mạc lấp đầy
não thất/ bên

Cổ

Có hình ảnh bình thường, đo NT

Mặt

Mắt, thuỷ tinh thể, xương mũi, bờ mơi liên tục.
Mặt nhìn nghiêng và xương hàm dưới bình thường

Cột sống

Cắt dọc và ngang, da vùng cột sống liên tục.

Ngực

Hai phế trường đối xứng, không tràn dịch, không u.

Tim

Nhịp đều, bốn buồng tim đối xứng.
Trục tim lệch trái, cùng bên với dạ dày.

Bụng


Dạ dày ở ¼ trên trái. Thận, gan.

Thành bụng

Dây rốn cắm bình thường, khơng thốt vị.

Tứ chi

Mỗi chi có 3 đoạn.
Trục chi bình thường.

Nhau

Kích thước và cấu trúc.

Dây rốn

Hiện diện 3 mạch máu.

1.2 Độ mờ da gáy dày và các bất thường liên quan
1.2.1 Lệch bội (Aneuploidy)
Năm 1866, lần đầu tiên hội chứng Down được báo cáo bởi Langhon Down,
ghi nhận những trường hợp T21 có lớp da lớn hơn so với cơ thể họ. Những nghiên
cứu trong nhiều năm sau đó ghi nhận sự liên quan rõ rệt giữa T21 cùng các bất
thường lệch bội khác và NT dày ở TCN I. Từ đó, NT trở thành yếu tố quan trọng để
tầm soát lệch bội trong TCN I.
Năm 2006, một nghiên cứu gồm 11315 thai có NT dày, karyotype bất thường
trong 2168 (19,2%) trường hợp. NT càng tăng, tỉ lệ bất thường NST càng lớn.


.


.

9

Ngưỡng cắt NT từ 3-3,4 mm có 7% thai kỳ bất thường, ngưỡng NT trên 8,5 mm có
tới 75% trường hợp bất thường NST. Ngồi ra, nghiên cứu này cịn cho thấy ở hầu
hết các trường hợp Trisomy 21 (T21), NT thường < 4,5 mm. Trong khi phần lớn các
ca Trisomy 13 (T13), Trisomy 18 (T18) có NT dày hơn từ 4,5-8,4 mm, và NT trong
hội chứng Turner có thể lên đến > 8,5 mm2.
Một nghiên cứu khác hợp tác bởi Hiệp hội y học bào thai (Fetal Medicine
Fetal – FMF), với sự tham gia của 100 311 đơn thai được siêu âm NT bởi 306 bác sĩ
được đào tạo ở 22 trung tâm tại Anh. Nguy cơ ước tính dựa vào tuổi mẹ, NT so với
tuổi thai. Có 96 127 ca được theo dõi, gồm 326 ca T21, 325 ca bị các bất thường
lệch bội khác. Tác giả ghi nhận tuổi mẹ trung bình là 31, tuổi thai trung bình là 12
tuần (10-14 tuần). Ước tính nguy cơ T21 1:300 ở 8,3% trường hợp thai bình
thường, 82,2% trường hợp T21, 77,8% các bất thường khác15.
Bảng 1.2 Đa nghiên cứu hợp tác cùng FMF. Độ mờ da gáy trên bvp 95th và
nguy cơ lệch bội theo tuổi mẹ, ngưỡng ước đoán nguy cơ 1:300 15
NT > bpv 95th
Nguy cơ 1:300
n (%)
n (%)
Bình thường
95 476
4209 (4,4)
7907(8,3)
Trisomy 21

326
234 (71,2)
268 (82,2)
Trisomy 18
119
89 (74,8)
97 (81,5)
Trisomy 13
46
33 (71,7)
37 (80,4)
Hội chứng Turner
54
47 (87)
48 (88,9)
Triploidy
32
19 (59,4)
20 (62,5)
Khác*
64
41 (64,1)
51 (79,7)
Tổng
96 127
4767 (5)
8428 (8,8)
*Mất đoạn, tam bội bán phần, chuyển đoạn khơng cân bằng, tam bội NST giới tính.
Fetal karyotype


N

Hiện nay, ở TCN I NT là một trong những thành phần cộng gộp để tầm soát
lệch bội cùng với nồng độ marker sinh hoá máu mẹ và tuổi mẹ, có thể phát hiện
90% trường hợp bất thường Trisomy 21 (T21) (Hội chứng Down) và các bất thường
lệch bội khác với tỉ lệ dương tính giả là 5%16.
Tại Việt Nam, tác giả Nguyễn Hải Long và cộng sự nghiên cứu hồi cứu 2720
trường hợp NT dày với ngưỡng cắt ≥ 2,5 mm, khám thai và thực hiện chọc ối làm
xét nghiệm Karyotype tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ 2015-2020. Kết quả bất

.


.

10

thường NST là 560 (20,6%) trường hợp, trong đó dạng bất thường chiếm tỉ lệ nhiều
nhất là T21 (55%)17.
Bảng 1.3 Tỉ lệ bất thường nhiễm sắc thể ở thai có độ mờ da gáy dày ≥ 2,5 mm17
Bất thường NST
Lệch bội NST thường
T21
T18
T13
Khảm
Khác
Lệch bội NST giới tính
Bất thường cấu trúc
Mất đoạn

Lặp đoạn
Khác

Tỉ lệ (%)
71,3
53,9
12,1
3,4
0,4
1,5
6,2
22,5
0,9
0
5,3

1.2.2 Bất thường cấu trúc hình thái
Những trường hợp NT dày dù có bộ NST nguyên bội vẫn có nguy cơ cao bất
thường cấu trúc hình thái. Một tổng quan phân tích gộp gồm 28 nghiên cứu với
6153 trường hợp NT dày với số lượng NST bình thường, cho thấy có khoảng 7,3%
trường hợp bất thường cấu trúc lớn 18. Tỉ lệ này dao động tuỳ thuộc vào ngưỡng cắt
NT5,19,20.
Bảng 1.4 Tỉ lệ bất thường cấu trúc ở thai có độ mờ da gáy dày 18
NT
< bvp 95th
Bvp 95th – 99th
3,5-4,4 mm
4,5-5,4 mm
5,5-6,4 mm
≥ 6,5 mm


Tỉ lệ bất thường cấu trúc (%)
1,6
2,5
10
18,5
24,2
19

Độ mờ da gáy dày và dị tật tim bẩm sinh (TBS) (Congenital heart
disease–CHD)

.


.

11

NT dày có thể là dấu hiệu chỉ điểm sớm của TBS. Một nghiên cứu lớn trên
93209 thai nhi được khảo sát hình thái trên siêu âm, phát hiện 211 (0,23%) trường
hợp có bất thường cấu trúc tim và 92 998 trường hợp tim bình thường. Kết quả NT
dày trên bvp 95th hoặc 99th được tìm thấy ở 36,5% trường hợp thuộc nhóm tim
bẩm sinh và 6,1% ở nhóm cấu trúc tim bình thường 21. Ở thai kỳ NT dày có NST
nguyên bội, tỉ lệ TBS dao động từ 2-6%, cao hơn nhiều so với dân số chung
(0,6%)2,3. Ngưỡng cắt ≥ bvp 99th cho độ nhạy cao gấp 2 lần so với ngưỡng cắt ≥ 3,5
mm (5,8% với 2,6%)3.
Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Lê Kim Tuyến và cộng sự trên 219 thai
phụ tại Viện tim Thành phố Hồ Chí Minh về mối liên quan giữa TBS và NT dày.
Kết quả cho thấy có sự liên quan giữa độ dày da gáy và các bất thường cấu trúc tim

thai, NT càng dày, nguy cơ TBS càng cao. TBS chiếm 17,8%, 37%, 45% và 50%
khi NT tương ứng từ 2,5-3,4 mm, 4,5-5,4 mm và ≥ 5,5 mm22.
Dị tật ngoài tim
Ở những thai NT dày ≥ bvp 95th có bộ NST ngun bội, khơng có TBS vẫn
tăng nguy cơ có các bất thường cấu trúc khác (bất kỳ dị tật nào RR 1,6; đa dị tật RR
2,1). Nguy cơ tăng gấp 3 lần so với thai có NT < bvp 95th những dị tật23:
Não úng thuỷ
Bất sản, thiểu sản phổi
Hẹp tắc ruột
Loạn sản xương
Bất thường cơ hồnh.
1.2.3 Rối loạn gen
Có khoảng hơn 100 hội chứng về gen và phát triển liên quan với NT dày

18,24

.

Hội chứng Noonan, Roberts, Cornelia de Lange, DiGeorge (del 22q11.2), SmithLemli-Opitz (DHCR7), tăng sản tuyến thượng thận (CAH), teo cơ tuỷ sống (SMA),
loạn sản xương, … được tìm thấy ở những trẻ có NT dày lúc mang thai 25.
Hội chứng Noonan được ghi nhận có liên quan NT dày, đặc trưng bởi tầm vóc
thấp sau sinh, các đặc điểm bất thường mặt, bất thường tim, chậm phát triển tâm

.


.

12


thần các mức độ, các bất thường cấu trúc khác và tăng nguy cơ ung thư. Tỉ lệ
khoảng 1 trên 1000 – 2500 trẻ sinh sống. Hội chứng tim – mặt – dưới da là các đại
diện cho một nhóm bệnh gọi là RASopathy, gây ra bởi đột biến ít nhất 16 gene
(BRAF (MIM: 164757), CBL (MIM: 165360), HRAS (MIM: 190020), KRAS
(MIM: 190070), LZTR1 (MIM: 600574), MAP2K1 (MIM: 176872), MAP2K2
(MIM: 601263), NRAS (MIM: 164790), PPP1CB (MIM: 600590), PTPN11 (MIM:
176876), RAF1 (MIM: 164760), RIT1 (MIM: 609591), SHOC2 (MIM: 602775),
SOS1 (MIM: 182530), SOS2 (MIM: 601247) và SPRED1 (MIM: 609291)). Gene
PTPN11 là hay gặp nhất 26.
Trong một nghiên cứu hồi cứu năm 2017, ở bào thai nguyên bội, tăng NT có
liên quan đến 10% nguy cơ hội chứng Noonan27. Một số những nghiên cứu khác
cũng củng cố thêm điều này và đề nghị nên xét nghiệm gen RD cho các trường hợp
NT dày đơn thuần trên 5,0 hoặc 7,9 mm tuỳ theo từng nghiên cứu, hoặc NT ≥ 3,5
mm kèm theo các bất thường trên siêu âm như phù thai, tràn dịch màng phổi, dị tật
ở tim, thận 26,28.
1.2.4 Chậm phát triển thần kinh
Ở những trẻ NT dày, karyotype bình thường và khơng kèm theo bất thường
cấu trúc hoặc hội chứng về gen, một nghiên cứu gộp gồm 17 nghiên cứu cho thấy tỉ
lệ chậm phát triển thần kinh là 28/2458 (1,4%), không cao hơn so với dân số chung
29

. Tỉ lệ này cũng không khác biệt khi thay đổi ngưỡng cắt NT (bvp 95th và bvp

99th).
Với kết quả của nghiên cứu này cùng những nghiên cứu sau đó

30,31

, các thai


phụ có thể yên tâm tạm thời về kết cục chậm phát triển thần kinh ở các thai nhi NT
dày đơn thuần sau khi đã khảo sát các bất thường về hình thái, NST và gen. Tuy
nhiên, cũng còn một số hạn chế, như thiếu tiêu chuẩn về định nghĩa chậm phát triển
và cách xác định. Cần thêm những nghiên cứu dài hạn và định nghĩa rõ ràng hơn về
vấn đề này.
1.3 Các xét nghiệm sàng lọc dị tật ở thai kỳ có độ mờ da gáy dày
1.3.1 NT dày và combined test

.