.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---

NGUYỄN THỊ NGỌC SANG

KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC,
ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN GIẢM TIỂU CẦU
MIỄN DỊCH NGƢỜI LỚN CÓ XÉT NGHIỆM ANA TẠI
BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

.

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---

NGUYỄN THỊ NGỌC SANG

KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC,
ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN GIẢM TIỂU CẦU
MIỄN DỊCH NGƢỜI LỚN CÓ XÉT NGHIỆM ANA TẠI
BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU
MÃ SỐ: NT62722501

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. Suzanne Monivong Cheanh Beaupha

.

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Thành phố Hồ Chí Minh, ngày tháng năm
Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Ngọc Sang


.


.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT.................................................................................... i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ................................................................. iii
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ iv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ........................................................................................... vi
DANH MỤC SƠ ĐỒ .............................................................................................. vii
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................... viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................4
1.1. Lịch sử ..................................................................................................................4
1.2. Đặc điểm của tiểu cầu ..........................................................................................5
1.2.1. Sự hình thành và phát triển của tiểu cầu ......................................................5
1.2.2. Cấu trúc và chức năng tiểu cầu liên quan đến miễn dịch ............................7
1.3. Giảm tiểu cầu miễn dịch ......................................................................................8
1.3.1. Định nghĩa ....................................................................................................8
1.3.2. Dịch tễ học ..................................................................................................10
1.3.3. Cơ chế bệnh sinh.........................................................................................11
1.3.4. Chẩn đoán ...................................................................................................13
1.3.5. Điều trị ........................................................................................................17
1.4. Giảm tiểu cầu miễn dịch thứ phát liên quan bệnh lí tự miễn dịch .....................20
1.4.1. Giảm tiểu cầu miễn dịch thứ phát liên quan lupus ban đỏ hệ thống ..........20
1.4.2. Diễn tiến thành bệnh lupus ban đỏ hệ thống của bệnh nhân giảm tiểu cầu
miễn dịch ...............................................................................................................20

1.5. Xét nghiệm kháng thể kháng nhân .....................................................................21
1.6. Các nghiên cứu trong và ngoài nước .................................................................22
1.6.1. Trong nước..................................................................................................22
1.6.2. Ngoài nước..................................................................................................23
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................29
2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................29
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ......................................................................29
.


.

2.3. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................29
2.3.1. Dân số lấy mẫu: ..........................................................................................29
2.3.2. Dân số chọn mẫu ........................................................................................29
2.3.3. Cỡ mẫu nghiên cứu:....................................................................................30
2.3.4. Một số thuật ngữ, định nghĩa ......................................................................31
2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu ..........................................................................38
2.4.1. Lần nhập viện đầu tiên ...............................................................................38
2.4.2. Điều trị đợt đầu tiên....................................................................................39
2.4.3. Theo dõi điều trị ..........................................................................................39
2.5. Định nghĩa các biến số nghiên cứu ....................................................................39
2.6. Phương pháp thu thập và xử lí số liệu ................................................................43
2.6.1. Xử lý và phân tích số liệu............................................................................43
2.6.2. Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu .........................................................44
2.7. Vấn đề y đức ......................................................................................................46
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................47
3.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu .......................................................................48
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính ......................................................................48
3.1.2. Đặc điểm về vị trí xuất huyết ......................................................................49

3.1.3. Đặc điểm về mức độ xuất huyết ..................................................................50
3.1.4. Đặc điểm xét nghiệm tự miễn .....................................................................51
3.2. So sánh đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm hai nhóm ANA dương và ANA âm ...53
3.2.1. So sánh đặc điểm lâm sàng hai nhóm ANA dương và ANA âm .................53
3.2.2. So sánh đặc điểm xét nghiệm công thức máu lúc nhập viện của hai nhóm
ANA dương và âm .................................................................................................54
3.3. So sánh đặc điểm điều trị và tỉ lệ biến cố ở hai nhóm ANA dương và ANA âm
...................................................................................................................................57
3.3.1. Đặc điểm điều trị trong lần nhập viện đầu tiên ..........................................57
3.3.2. Đáp ứng điều trị sớm ..................................................................................59
3.3.3. Đáp ứng điều trị trong thời gian theo dõi ..................................................62
3.3.4. Thời gian đạt đáp ứng ................................................................................62
3.3.5. Tỉ lệ mất đáp ứng điều trị ...........................................................................63
3.3.6. Tỉ lệ bệnh nhân chuyển giai đoạn bệnh dai dẳng .......................................64
3.3.7. Tỉ lệ bệnh nhân chuyển giai đoạn bệnh mạn tính .......................................66
.


.

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................67
4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ................................................................67
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính ......................................................................67
4.1.2. Đặc điểm về vị trí xuất huyết ......................................................................69
4.1.3. Đặc điểm về mức độ xuất huyết ..................................................................70
4.1.4. Đặc điểm xét nghiệm tự miễn .....................................................................71
4.2. So sánh đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm hai nhóm BN ANA dương và ANA
âm ..............................................................................................................................75
4.2.1. So sánh đặc điểm lâm sàng của hai nhóm ANA dương và ANA âm ...........75
4.2.2. So sánh đặc điểm xét nghiệm cơng thức máu lúc nhập viện hai nhóm ANA

dương và ANA âm .................................................................................................76
4.3. So sánh đặc điểm điều trị của hai nhóm ANA dương và âm .............................78
4.3.1. Đặc điểm điều trị lần nhập viện đầu tiên ...................................................78
4.3.2. Đáp ứng điều trị sớm ..................................................................................79
4.3.3. Đáp ứng điều trị trong thời gian theo dõi ..................................................81
4.3.4. Thời gian đạt đáp ứng ................................................................................82
4.3.5. Tỉ lệ mất đáp ứng điều trị ...........................................................................83
4.3.6. Tỉ lệ chuyển giai đoạn bệnh dai dẳng .........................................................83
4.3.7. Tỉ lệ chuyển giai đoạn mạn tính .................................................................84
4.4. Hạn chế của đề tài nghiên cứu ...........................................................................86
KẾT LUẬN ..............................................................................................................86
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................88
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2
PHỤ LỤC 3

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TÊN ĐẦY ĐỦ

TÊN VIẾT TẮT
Tiếng Anh
ANA


Antinuclear antibodies

anti dsDNA

Antidouble-stranded-DNA

ASH

American Society of Hematology

CR

Complete response

Hb

Hemoglobin

HBsAg

Hepatitis B surface antigen

HBV

Hepatitis B virus

HCV

Hepatitis C virus


HIV

Human immunodeficiency virus

ITP

Immune Thrombocytopenic Purpura

IWG

International Working Group

NR

Non response

R

Response

TPO

Thrombopoietin

.


.


ii

Tiếng Việt
BN

Bệnh nhân

GTCMD

Giảm tiểu cầu miễn dịch

LPBĐHT

Lupus ban đỏ hệ thống

SLTC

Số lượng tiểu cầu

TC

Tiểu cầu

XN

Xét nghiệm

.



.

iii

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT
Tiếng Anh

Tiếng Việt

American Society of Hematology

Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ

antinuclear antibodies

Kháng thể kháng nhân

antiphospholipid antibodies

Kháng thể kháng phospholipid

complete response

Đáp ứng hoàn toàn

erythrocyte sedimentation rate

Tỉ lệ hồng cầu lưới

ELISA


Xét nghiệm miễn dịch hấp thụ liên kết
enzym

Immune Thrombocytopenic

Giảm tiểu cầu miễn dịch

Purpura
International Working Group

Nhóm hành động Quốc tế về bệnh giảm
tiểu cầu miễn dịch

Non response

Không đáp ứng điều trị

Response

Đáp ứng

tCR

Thời gian đáp ứng hoàn toàn

TPO-Ras

Đồng vận thụ thể TPO


tR

Thời gian đáp ứng

.


.

iv

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1-1: Khuyến cáo đánh giá chẩn đoán giảm tiểu cầu miễn dịch bởi Nhóm
hành động Quốc tế về bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch 2019 ......................................14
Bảng 1-2: Chẩn đoán phân biệt của giảm tiểu cầu ...............................................16
Bảng 1-3: Tóm tắt kết luận các nghiên cứu ảnh hưởng ANA trên nhóm bệnh
nhân giảm tiểu cầu miễn dịch người lớn ...................................................................27
Bảng 2-1: Phân độ mức độ xuất huyết..................................................................32
Bảng 2-2: Kết quả xét nghiệm ANA ....................................................................36
Bảng 2-3: Định nghĩa các biến số nghiên cứu ......................................................40
Bảng 3-1: Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .............................48
Bảng 3-2: Đặc điểm xét nghiệm tự miễn lúc nhập viện .......................................52
Bảng 3-3: So sánh về mức độ xuất huyết trong mẫu nghiên cứu .........................54
Bảng 3-4: Các chỉ số xét nghiệm công thức máu lúc nhập viện của hai nhóm
ANA dương và âm ....................................................................................................55
Bảng 3-5: Đánh giá đáp ứng điều trị lần nhập viện đầu tiên ................................58
Bảng 3-6: Đặc điểm điều trị trong lần nhập viện đầu tiên ....................................59
Bảng 3-7: Đánh giá đáp ứng điều trị sớm .............................................................60
Bảng 3-8: Yếu tố liên quan đến không đáp ứng điều trị sớm ...............................61
Bảng 3-9: Đáp ứng điều trị trong thời gian theo dõi ............................................62

Bảng 3-10: Thời gian Đáp ứng điều trị trong thời gian theo dõi ..........................62
Bảng 3-11: Tỉ lệ bệnh nhân trong hai nhóm chuyển giai đoạn bệnh dai dẳng .....64
Bảng 3-12: Yếu tố liên quan tỉ lệ chuyển bệnh dai dẳng ......................................65
Bảng 3-13: Tỉ lệ bệnh nhân trong hai nhóm chuyển giai đoạn bệnh mạn tính.....66

.


.

v

Bảng 4-1: So sánh tuổi, tỉ lệ nam nữ của bệnh nhân lúc chẩn đoán trong các
nghiên cứu .................................................................................................................69
Bảng 4-2: So sánh tỉ lệ ANA dương tính ở BN của các nghiên cứu ....................72
Bảng 4-3: So sánh xét nghiệm tự miễn với nghiên cứu của Dal ..........................74
Bảng 4-4: Bảng so sánh số lượng tiểu cầu, đáp ứng sau điều trị giữa các nghiên
cứu và chúng tôi ........................................................................................................81
Bảng 4-5: Tỉ lệ mạn tính giữa nghiên cứu của Moulis và chúng tơi ....................85

.


.

vi

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1-1: Tần suất giảm tiểu cầu miễn dịch theo tuổi và giới .........................11
Biểu đồ 1-2: Mơ tả thời gian sống khơng huyết khối ở nhóm ANA, lupus

anticoagulant dương và âm tính. ...............................................................................26
Biểu đồ 3-1: Tỉ lệ ANA dương tính theo độ tuổi..................................................49
Biểu đồ 3-2: Đặc điểm vị trí xuất huyết trong mẫu nghiên cứu ...........................50
Biểu đồ 3-3: Đặc điểm về mức độ xuất huyết trong mẫu nghiên cứu ..................51
Biểu đồ 3-4: Sự khác biệt về tình trạng thiếu máu giữa hai nhóm ANA dương và
âm ..............................................................................................................................55
Biểu đồ 3-5: Sự khác biệt về Hemoglobin giữa hai nhóm BN ANA dương và âm
...................................................................................................................................57
Biểu đồ 3-6: Thời gian đạt đáp ứng giữa hai nhóm ..............................................63
Biểu đồ 3-7: Biểu đồ Kaplan-Meier ước lượng tỉ lệ mất đáp ứng điều trị theo thời
gian ở hai nhóm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ...................................................64

.


.

vii

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1-1: Tổng quan về tiếp cận điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch mới chẩn đoán
người lớn ...................................................................................................................19
Sơ đồ 2-1: Các bước tiến hành nghiên cứu ...........................................................45
Sơ đồ 2-2: Sơ đồ theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu .......................................45
Sơ đồ 3-1: Phân bố bệnh nhân trong nghiên cứu ..................................................48

.


.


viii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1-1:Q trình biệt hóa của các dịng tế bào máu ...........................................7
Hình 1-2: Cơ chế tế bào của giảm tiểu cầu miễn dịch ..........................................12
Hình 1-3: Cơ chế miễn dịch dịch thể của giảm tiểu cầu miễn dịch ......................13
Hình 1-4: Các nguyên nhân GTCMD thứ phát ....................................................17

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Giảm tiểu cầu miễn dịch (GTCMD) là một bệnh lí mắc phải, làm giảm tiểu cầu
(TC) lưu hành trong máu ngoại vi do sự phá hủy sớm bởi tự kháng thể, đây là một
trong những rối loạn tự miễn thường gặp nhất. Theo Nhóm hành động Quốc tế về
bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch (International Working Group - IWG), GTCMD
được định nghĩa là khi số lượng TC dưới 100 G/L (Giga/Lít) và khơng có bất cứ
ngun nhân khác gây giảm TC [58], [55].
Bệnh do tự kháng thể gắn với kháng nguyên màng TC, làm TC bị tăng bắt giữ
thực bào bởi đại thực bào đơn nhân ở lách, từ đó gây giảm TC ở máu ngoại biên và
xuất hiện tình trạng xuất huyết. GTCMD bao gồm GTCMD nguyên phát (thường
gọi là GTCMD) khi khơng có bất cứ bằng chứng hoặc yếu tố đặc hiệu nào khác,
ngược lại GTCMD thứ phát thì liên quan đến nguyên nhân nền [58]. Trong
GTCMD nguyên phát, người ta thấy rằng tế bào lympho B của bệnh nhân (BN) sản
xuất ra kháng thể chống lại glycoprotein trên màng TC, kết quả dẫn đến sự phá hủy

TC qua trung gian kháng thể [23].
Như chúng ta đã biết, GTCMD là một bệnh gây ra do tự kháng thể. Khi đã loại
trừ hết những nguyên nhân giảm TC khác bao gồm bệnh tự miễn khác chúng ta
mới chẩn đoán bệnh là GTCMD nguyên phát. Vậy thực sự GCTMD có liên quan
đến bệnh tự miễn khác, hay với các xét nghiệm (XN) tầm soát bệnh tự miễn.
Những bệnh nhân nghi ngờ GTCMD lúc chẩn đoán được thực hiện các XN liên
quan miễn dịch dựa theo đặc điểm lâm sàng gợi ý. Trong các XN được thực hiện, tỉ
lệ BN có kết quả kháng thể kháng nhân - Antinuclear Antibodies (ANA) dương
tính là cao nhất, lên đến 33% ở người lớn qua các nghiên cứu [55]. Những BN này
mặc dù ANA dương tính nhưng khơng đủ tiêu chuẩn để chẩn đốn GTCMD thứ
phát do khơng đủ tiêu chuẩn chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống (LPBĐHT). Hiệu
quả việc thực hiện XN ANA thường quy trong tìm nguyên nhân giảm TC vẫn cịn
đang tranh cãi ở nhóm người lớn và trẻ em theo hướng dẫn của IWG năm 2011 về
GTCMD [51]. Hướng dẫn năm 2019 của IWG tuy không đưa ANA vào XN cơ bản

.


.

2

để đánh giá GTCMD nhưng vẫn được xem như là một XN nên làm vì mang lại lợi
ích trên BN.
Về vai trị của ANA trong nhóm bệnh GTCMD vẫn đang được tìm hiểu thơng
qua các kết quả nghiên cứu. BN hiện diện ANA dương tính đã được báo cáo có
đáp ứng khơng hồn tồn với điều trị. Một nghiên cứu được tiến hành bởi Abbasi
và cộng sự từ năm 2004 đến năm 2006 đã cho thấy BN GTCMD người lớn có kết
quả ANA dương tính có đáp ứng kém với điều trị với steroid, những BN này nên
được theo dõi sát hơn [12]. Bên cạnh đó, Khellaf đã đề xuất sử dụng

hydroxychloroquine như là thuốc điều trị bước hai ở BN GTCMD có ANA dương
tính. Đề xuất này dựa trên kết quả 50% BN GTCMD ANA dương tính đã dung nạp
và đáp ứng tốt với thuốc [40]. Hơn nữa, Hazzan và cộng sự cũng đã nghiên cứu
nguy cơ tiến triển thành LPBĐHT ở BN GTCMD và phát hiện rằng tất cả BN phát
triển thành LPBĐHT đều là phụ nữ và có ANA dương tính [33]. Một số báo cáo
khác cũng đã cho thấy GTCMD hiện diện ANA có TC lúc nhập viện thấp hơn, đáp
ứng điều trị kém với corticoid và các thuốc hàng hai như Rituximab và
Eltrombopag. ANA còn là yếu tố liên quan đến tỉ lệ bệnh mạn tính và tăng nguy cơ
biểu hiện bệnh lí tự miễn [44], [37], [18], [13], [67].
Chúng tôi chưa ghi nhận được những nghiên cứu tìm kiếm mối liên quan của
XN ANA ảnh hưởng đến đặc điểm lâm sàng, tiên lượng và đáp ứng điều trị của
BN GTCMD ở dân số Việt Nam. Do đó chúng tơi tiến hành đề tài nghiên cứu:
“Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học, đáp ứng điều trị ở bệnh nhân giảm tiểu cầu
miễn dịch người lớn có xét nghiệm ANA tại bệnh viện Chợ Rẫy” để trả lời cho câu
hỏi ảnh hưởng của XN ANA như thế nào đến BN GTCMD người lớn mới chẩn
đoán ở Việt Nam. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sẽ thống kê và phân tính những
BN GTCMD người lớn mới chẩn đốn, tập trung vào phân tích dựa trên kết quả
ANA và các ảnh hưởng của nó đến lâm sàng, điều trị và theo dõi đáp ứng điều trị
của bệnh.

.


.

3

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT: Đánh giá đặc điểm lâm sàng, sinh học và đáp ứng
điều trị ở hai nhóm bệnh nhân giảm tiểu cầu miễn dịch người lớn có xét nghiệm
ANA dương tính và âm tính.

MỤC TIÊU CHUN BIỆT:
1. Mơ tả đặc điểm sinh học, lâm sàng, xét nghiệm miễn dịch ở nhóm bệnh
nhân GTCMD mới chẩn đốn có xét nghiệm ANA.
2. Khảo sát sự khác biệt về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm ở hai nhóm bệnh
nhân GTCMD mới chẩn đốn có ANA dương và ANA âm.
3. Khảo sát sự khác biệt về đáp ứng điều trị ở hai nhóm bệnh nhân GTCMD
mới chẩn đốn có ANA dương và ANA âm.

.


.

4

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Lịch sử
Ban xuất huyết “purpura” được mô tả lần đầu tiên vào thời cổ đại, sau đó được
định nghĩa thành những hội chứng lâm sàng vào thế kỉ 16, 17 và 18. Với những tiến
bộ về khoa học vi thể ở thế kỷ 19 người ta biết được giảm TC trong bệnh cảnh
GTCMD. Nửa cuối của thế kỷ 20 tập trung nghiên cứu cơ chế miễn dịch của bệnh,
phát triển các cận lâm sàng chẩn đoán, ứng dụng các phương pháp điều trị mới [26],
[56]. Từ thế kỷ 17, 18, người ta đã quan sát được tế bào nhỏ trong máu, liên quan
đến quá trình ngưng tụ fibrin nhưng mãi đến năm 1883, Guilio Bizzozero mới mơ tả
đầy đủ cấu trúc, vai trị của TC. Năm 1889, Geogres Hayem lần đầu tiên đếm được
số lượng TC trong máu bệnh nhân và năm 1890, Howell mô tả mẫu TC.
Minot và Boston mô tả chi tiết bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn năm 1916.
Năm 1949, Evans và Duane phát hiện tính miễn dịch khi có thiếu máu và giảm TC.
Từ năm 1950 có nhiều chứng cớ về lâm sàng ủng hộ cơ chế miễn dịch của bệnh
[56].

Năm 1951, Harringtin tự truyền huyết tương của những bệnh nhân GTCMD cho
mình và cho những người tự nguyện thấy xuất hiện giảm TC thoáng qua minh
chứng cho cơ chế bệnh sinh tự miễn của GTCMD. Hai năm sau, giả thiết này được
khẳng định hơn với nghiên cứu của Stefanini [23].
Năm 1972, Mc Millan và cộng sự đã phát hiện Lymphocyte từ lách bệnh nhân
sản xuất ra tự kháng thể chống lại TC, vị trí là Fab và có kết định bổ thể. Từ năm
1976, những tiến bộ về XN chứng minh có sự tăng IgG liên quan với TC ở hầu hết
BN. Năm 1982, Van Leeuven cung cấp những bằng chứng đầu tiên về tự kháng thể
trong GTCMD mạn tính.
Về điều trị, năm 1916 ở Prague ca cắt lách đầu tiên có kết quả nâng TC lên 500
G/L sau cắt lách, lúc đó cắt lách trở thành điều trị chính. Những năm 1951 người ta

.


.

5

thấy được tác dụng nâng TC của corticoid, adrenocorticotropic hormon và các thuốc
ức chế miễn dịch khác. Năm 1980, điều trị GTCMD có những tiến bộ vượt bậc.
Năm 1981, Imbach và cộng sự đã sử dụng immunoglobulin để điều trị GTCMD.
Sau đó việc sử dụng anti-D cũng được ứng dụng từ những năm 1984.
1.2. Đặc điểm của tiểu cầu
TC là một mảnh tế bào khơng có nhân được tạo ra từ mẫu TC trưởng thành trong
tủy xương, nó được mơ tả đầu tiên vào những năm 1800 bởi Bizzozero. TC có hình
dạng giống hình đĩa, đường kính khoảng 2 – 4 µm, dày khoảng 0,5 – 1µm [65].
Màng của TC là màng phospholidpid kép có chứa rất nhiều thụ thể bề mặt. Bên
trong bào tương có các hạt chứa chất liên quan đến q trình ngưng tập TC và đơng
cầm máu [1]. TC đóng góp vai trị quan trọng trong q trình bao gồm đơng cầm

máu (tạo cục máu đơng, co cục máu đông, co mạch), sửa chữa thành mạch, miễn
dịch và quá trình viêm. Trong số các chức năng của TC thì chức năng chủ yếu nhất
là liên quan đến q trình đơng cầm máu.
1.2.1. Sự hình thành và phát triển của tiểu cầu
1.2.1.1. Khái quát về tủy tạo máu
Mỗi ngày, tủy xương sản xuất khoảng 6 tỷ tế bào máu (gồm 2,5 tỷ hồng cầu; 2,5
tỷ TC và 1 tỷ bạch cầu hạt) cho mỗi kiligram cân nặng cơ thể. Tốc độ tạo máu thay
đổi tùy thuộc nhu cầu của cơ thể, có thể rất thấp hoặc tăng cao nhiều lần so với bình
thường [1].
- Tế bào gốc vạn năng (pluripotential stem cell): Đây là tế bào mẹ của tất cả các
dòng tế bào máu trong cơ thể. Tế bào gốc vạn năng sinh ra các tế bào gốc khác
theo nhu cầu của cơ thể. Tế bào này vừa có khả năng tự tái sinh để duy trì nguồn
tế bào đầu dịng, vừa có khả năng biệt hóa thành bất kỳ một dòng tế bào gốc đa
năng định hướng dòng nào.
- Các tế bào gốc đa năng định hướng sinh tủy (multipotential steam cells): Là tế
bào gốc sớm nhất có thể phát hiện trên ni cấy tế bào tủy xương. Trên đĩa nuôi
cấy tạo cụm, các tế bào gốc này sẽ phát triển tạo thành cụm hỗn hợp và từ đó các

.


.

6

cụm tế bào của từng dịng sẽ được hình thành. Các tế bào này vẫn còn khả năng
tự tái sinh để duy trì nguồn tế bào gốc đa năng, nhưng không thể quay trở lại
thành tế bào gốc vạn năng được.
- Quá trình sinh tiểu cầu [45]:
Nguyên mẫu tiểu cầu → Mẫu tiểu cầu ưa kiềm → Mẫu tiểu cầu hạt → Mẫu tiểu

cầu sinh tiểu cầu → Tiểu cầu.
- Sự tạo TC được điều hòa bởi chất thrombopoietin (TPO), có nguồn gốc từ gan,
thận. TPO có tác dụng [34]:
o Tăng số lượng mẫu TC được hình thành từ những tế bào tiền thân.
o Tăng tốc độ trưởng thành của bào tương và tăng tốc độ giải phóng TC.
- Bình thường số lượng TC được sản xuất và bị phá hủy là tương đương nhau,
khoảng 30 G/L – 40 G/L được thay đổi mỗi ngày. Khi cần, sản xuất TC có thể
tăng lên gấp 8 lần mỗi ngày. Một mẫu TC có thể tạo ra 1000 – 4000 TC [16].
- Khác với các dịng tế bào khác, mẫu TC có quá trình phân chia nội bào nên khi
mẫu TC càng trưởng thành càng có kích thước lớn, đường kính đạt tới hàng trăm
µm. Khi tạo TC: Nhân trở nên già, đông đặc lại và phồng lên. Nguyên sinh chất
tách ra thành từng miếng nhỏ thành TC và đưa vào máu ngoại vi [6], [39].

.


.

7

Hình 1-1:Q trình biệt hóa của các dịng tế bào máu [1]
1.2.1.2. Tiểu cầu trƣởng thành
TC trưởng thành bình thường trong máu ngoại vi số lượng từ 150 – 450 G/L.
Sau khi được phóng thích từ tủy xương, chỉ có 60 – 75% TC lưu thơng trong máu,
phần cịn lại chủ yếu được giữ ở lách [61]. Đời sống trung bình của TC thay đổi từ 7
- 10 ngày. Tiểu cầu già bị phá hủy ở hệ liên võng như gan, lách, tủy xương [6], [39].
1.2.2. Cấu trúc và chức năng tiểu cầu liên quan đến miễn dịch
Chức năng sinh lí chính của TC là trong q trình đơng cầm máu. Chúng sẽ đảm
nhận vai trị khi nội mơ mạch máu bị tổn thương và tích tụ lại vị trí tổn thương
mạch máu bắt đầu q trình đơng máu. TC có tốc độ lưu thơng trong máu cao và

được kích hoạt sau khi liên kết với lớp collagen hoặc các protein của chất nền ngoại

.


.

8

bào tiếp xúc trong quá trình mạch máu bị tổn thương. Sự kết dính ổn định với
collagen thúc đẩy quá trình giải phóng chất trung gian hịa tan từ nội bào của TC
lưu trữ, dẫn đến việc huy động và kích hoạt thêm nhiều TC hơn nữa. Những sự kiện
này được điều chỉnh bởi nhiều tương tác phức tạp liên quan đến một số dòng phân
tử, bao gồm các selectin, intergin, lipid và cytokine. Sau khi TC được hoạt hóa,
cùng với bạch cầu, hồng cầu tạo ra một cục máu đơng để hạn chế mất máu [9], [61].
Cịn về vấn đề miễn dịch, có lẽ mối liên hệ lâu đời nhất được công nhận giữa TC
và hệ thống miễn dịch là quan sát cho thấy TC là mục tiêu của phản ứng tự miễn
dịch (trong GTCMD) và dị miễn dịch (phản ứng truyền máu, giảm TC ở bào thai
hay trẻ sơ sinh liên quan đến dị miễn dịch, ban xuất huyết sau truyền máu). Tuy
nhiên, người ta dần nhận ra rằng TC có vai trị quan trọng trong điều chỉnh các phản
ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Ví dụ, TC đã được chứng minh là có vai trị
quan trọng trong khởi phát viêm, hình thành mạch, xơ vữa động mạch, sự phát triển
hệ bạch huyết và sự phát triển khối u. Điều gì giúp TC thực hiện được nhiều chức
năng và thực hiện đa dạng các chức năng liên quan đến miễn dịch, điều đó vẫn cịn
chưa sáng tỏ. Nhưng nhiều bằng chứng khác nhau đã gợi ý rằng nhiều đặc điểm
sinh học của TC gồm nguồn gốc, cấu trúc độc đáo, biểu hiện điều hòa miễn dịch các
phân tử và các cytokine, khả năng tương tác với các tế bào khác của hệ thống miễn
dịch đã góp phần thực hiện chức năng này.
1.3. Giảm tiểu cầu miễn dịch
1.3.1. Định nghĩa

Bệnh GTCMD là một trong những rối loạn tự miễn thường gặp nhất. Theo định
nghĩa của Nhóm hành động Quốc tế về bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch, GTCMD
được định nghĩa khi số lượng TC < 100 G/L và khơng có ngun nhân khác gây
giảm TC. Là một bệnh lý mắc phải, do tự kháng thể gắn kết với kháng nguyên
màng TC, làm TC bị tăng bắt giữ ở lách, bị tăng thực bào bởi đại thực bào đơn
nhân. Cùng với sự bù trừ không đủ của việc sản xuất TC từ mẫu TC trong tủy
xương, từ đó gây giảm TC ở máu ngoại biên [2],[7], [59].

.


.

9

Danh từ xuất huyết giảm tiểu cầu không rõ nguyên do (Idiopathic
Thrombocytopenia Purpura) khơng cịn phù hợp vì người ta đã chứng minh được
sự hiện diện của kháng thể chống TC. Những tên gọi trước là xuất huyết giảm tiểu
cầu do nguyên nhân miễn dịch (Immune Thrombocytopenia Purpura) hoặc xuất
huyết giảm tiểu cầu tự miễn ( Autoimmune Thrombocytopenia Purpura). Hiện nay
được gọi là Giảm tiểu cầu miễn dịch (Immune thrombocytopenia) đã bỏ đi
“purpura” trong tên gọi vì thấy hiện tại khơng cịn phù hợp [55].
GTCMD ngun phát: được định nghĩa là rối loạn tự miễn đặc trưng bởi giảm
TC (TC máu ngoại vi < 100 G/L) và không hiện diện bất cứ nguyên nhân hay rối
loạn nào khác có thể gây giảm TC. Chẩn đoán GTCMD nguyên phát (thường gọi là
GTCMD) là một chẩn đoán loại trừ, khi đặc điểm lâm sàng và XN khơng gợi ý một
chẩn đốn nào khác gây giảm TC. Vấn đề lâm sàng chính của GTCMD nguyên phát
là tăng nguy cơ xuất huyết mặc dù triệu chứng xuất huyết không phải lúc nào cũng
hiện diện.
GTCMD thứ phát: tất cả các bệnh lí gây giảm tiểu cầu liên quan đến miễn dịch

ngoại trừ GTCMD nguyên phát.
Phân loại GTCMD trước đây:
o GTCMD cấp tính: bệnh mới phát hiện trong vòng 6 tháng.
o GTCMD giai đoạn dai dẳng và mạn tính: bệnh tiến triển quá 6 tháng.
Từ năm 2011: Theo IWG và trong hướng dẫn của ASH GTCMD được chia làm
3 giai đoạn [55], [58]:
o

GTCMD mới chẩn đoán: bệnh mới chẩn đốn trong vịng 3 tháng.

o

GTCMD dai dẳng: bệnh từ 3 – 12 tháng từ lúc chẩn đoán. Bao gồm
bệnh nhân không đạt được đáp ứng liên tục hoặc khơng duy trì được
đáp ứng hồn tồn khi ngưng điều trị.

o

GTCMD mạn tính: bệnh kéo dài >12 tháng.

.


.

10

1.3.2. Dịch tễ học
GTCMD là bệnh thường gặp. Theo một báo cáo, tần suất 5,5/100.000 người khi
định nghĩa số lượng TC dưới 100 G/L và 3,2/100.000 người khi định nghĩa số

lượng TC dưới 50 G/L [2], [8].
Dịch tễ học bệnh GTCMD khác nhau ở trẻ em và người lớn.
- Ở trẻ em: tần suất 3 – 8/100.000 trẻ mắc mỗi năm. Tỷ lệ bằng nhau giữa nam và
nữ, xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào nhưng thường gặp ở trẻ từ 3 – 5 tuổi. Bệnh
thường khởi phát đột ngột, có thể gặp ở trẻ khỏe mạnh sau nhiễm virus hoặc chích
ngừa vài tuần trước đó. Tình trạng giảm TC thường nặng nhưng giới hạn, thường từ
vài tuần đến 6 tháng.
- Trái lại, GTCMD ở người lớn: thường khởi phát âm thầm, diễn tiến thành mạn
tính, và hiếm khi tự hồi phục. Bệnh hay gặp ở nữ nhiều hơn nam, tỉ lệ nữ gấp 2 – 3
lần so với nam. Bệnh gặp ở bất cứ tuổi nào, nhưng thường gặp ở lứa tuổi 20 – 40.
Người ta nhận thấy khoảng 1/3 các trường hợp có triệu chứng lâm sàng và XN của
bệnh tự miễn, vai trò của di truyền không rõ ràng.
Một thống kê của Schoonen trên 1145 bệnh nhân chẩn đoán GTCMD, nhận thấy
tỉ lệ mắc là 3,9/100000 dân (khoảng tin cậy 95%: 3,7 – 4,1). Tỉ lệ mắc chung của nữ
giới cao hơn nam giới với 4,4 (khoảng tin cậy 95%: 4,1 – 4,7) so với 3,4% (khoảng
tin cậy 95%: 3,1 – 3,7). Điều đáng chú ý là ở nam giới, tần suất mắc bệnh có hai
đỉnh là dưới 18 tuổi và từ 75 – 84 tuổi. (Biểu đồ 1-1)

.


.

11

Biểu đồ 1-1: Tần suất giảm tiểu cầu miễn dịch theo tuổi và giới [59]
1.3.3. Cơ chế bệnh sinh
Giảm TC trong GTCMD do có sự hiện diện tự kháng thể trên bề mặt TC dẫn đến
phá hủy TC qua trung gian miễn dịch ở hệ võng nội mô. Tuy nhiên yếu tố nào kích
hoạt phản ứng miễn dịch hiện nay cũng chưa được rõ ràng, TC gắn với đại thực bào

ở lách bằng thụ thể Fc (fragment crystallizable). Sự sản xuất kháng thể trong
GTCMD liên quan đến những phân tử giống nhau (ví dụ giống nhau giữa TC và
siêu vi) tạo ra những kháng thể phản ứng chéo giữa protein của virus với
glycoprotein trên bề mặt TC. Người ta cho rằng các tự kháng thể này có thể xuất
hiện sau khi nhiễm virus vài tuần, sau đó phản ứng chéo với kháng nguyên TC.
Ngày nay người ta cho rằng GTCMD có thể liên quan đến một số đặc điểm di
truyền, những người mang gen dạng này có thể dễ mắc bệnh tự miễn hơn [2], [7].
Cơ chế bệnh sinh là sự phá hủy TC qua trung gian tự kháng thể IgG gây giảm TC
ở máu ngoại vi: Do tăng bắt giữ ở lách và máu ngoại vi; do giảm sản xuất TC trong
tủy xương. Sự mất cân bằng này được thúc đẩy bởi sự tương tác giữa 3 nguyên
nhân chính: hoạt hóa quá mức hệ miễn dịch, yếu tố khởi phát ban đầu (có thể là
nhiễm trùng, phản ứng viêm, hoặc nhiễm kháng nguyên) và yếu tố di truyền. Sự
tương tác của ba yếu tố này sẽ tạo các tự kháng thể gắn kết với một hay nhiều
glycoprotein của màng TC qua phần Fab của phân tử kháng thể: GP IIb/IIIa, GP
Ib/IX (75%); GP Ib/IIa, GP IV, GP V (25%) trên màng TC [38], [41].

.