BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC BÌNH DƯƠNG
KHOA DƯỢC HỌC
----------

TIỂU LUẬN
ĐỀ TÀI:
TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ VÀ BIỆN PHÁP KHẮC PHỤC

Giảng viên hướng dẫn:

TRẦN XUÂN TRÍ

Sinh viên thực hiện : Ngũ Thị Hương
Mã số sinh viên:

18150051

Lớp :

21DH01

Email:



HỌC KỲ II, NĂM HỌC 2020 – 2021


1. Họ và tên : Ngũ Thị Hương
2. MSSV : 18150051

3. Mã môn học : PHA0254
4. Đề tài :

‘‘ Tương kỵ trong bào chế và biện pháp khắc phục ”

Bình Dương, ngày 27 tháng 08 năm 2021
Tác giả tiểu luận

Ngũ Thị Hương


NHẬN XÉT VÀ CHO ĐIỂM CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN


MỤC LỤC
CHƯƠNG I : LỜI MỞ ĐẦU..................................................................................1
1. Tính cấp thiết của đề tài......................................................................................1
2. Mục đích nghiên cứu...........................................................................................1
3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn............................................................................1
4. Bố cục của tiểu luận.............................................................................................1
CHƯƠNG II: TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ ..................3
2.1: Nội dung............................................................................................................3
2.1.1:Định nghĩa ............................................................................................3
2.1.2: Phạm vi xem xét của TKBC ..................................................................3
2.1.3: Tầm quan trọng của việc phân tích các TKBC.....................................3
2.1.4 : Tính phức tạp của TKBC.....................................................................4
2.2. Nguyên nhân ....................................................................................................5
2.3 : Kết quả của tương kỵ ....................................................................................6
2.4: Một số nguyên tắc và biện pháp hay được áp dụng để khắc phục hiện
tượng TKBC ...........................................................................................................6

2.5 : Phân loại TK....................................................................................................7
2.5.1 : TK vật lý (TKVL)..................................................................................8
2.5.2 : TK hóa học ( TKHH)..........................................................................12
2.5.3 : TK dược lý ( TKDL)............................................................................12
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .........................................................12
3.1 : Thuốc viên nén Metformin hydrochloride..................................................12
3.1.1: Công thức thuốc..................................................................................12
3.1.2: Lý do và thời gian thu hồi thuốc.........................................................13
3.1.3: Nguy cơ xảy ra khi sử dụng thuốc......................................................14
3.1.4: Số lô bị thu hồi.....................................................................................15
3.1.5:Cách thức thu hồi.................................................................................15
3.1.6: Biện pháp khắc phục...........................................................................15
3.2: Thuốc kháng vi-rút sorivudene ( 1-β-d-arabinofuranosyl-E-5-[2bromovinyl] uracil;BV-araU;SQ32,756...............................................................15
3.2.1: Công thức thuốc..................................................................................15
3.2.2: Lý do và thời gian thu hồi thuốc.........................................................16
3.2.3: Nguy cơ xảy ra khi sử dụng thuốc......................................................19
3.2.4 : Biện pháp khắc phục..........................................................................19
CHƯƠNG IV : KẾT LUẬN..................................................................................20
DANH MỤC THAM KHẢO................................................................................20


DANH MỤC VIẾT TẮT
TKBC
TK
CT
NDMA

Tương kỵ bào chế
Tương kỵ
Công thức

Nồng
độ
tạp

NDEA
5-FU
DPD
BVU
FdUMP
FUTP

Nitrosodimethylamine
Nồng độ N-nitrosodiethylamine
thuốc Tegafur 5-FU
Rối loạn nhân cách phụ thuộc
bromovinyl uracil
Fluorodeoxyuridine diphosphate
Fluorod-Fluorodeoxyuridine

API
FdUTP
LLC

monophosphate
Active Pharma Ingredient ( dược chất )
Fluorodeoxyuridine triphosphate
Công ty trách nhiệm hữu hạn (tiếng Anh:

TKVL


limited liability company )
Tương kỵ vật lý

chất

N-


1


2

CHƯƠNG II: TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ .
2.1 : Nội dung
Một công thức ( CT ) thuốc bao gồm một hay nhiều hoạt chất , cùng với các tá
dược khác nhau. Trong lúc pha chế , thuốc có thể tiếp xúc với mơi trường xung
quanh , cịn sau khi đóng gói , thuốc sẽ tiếp tục với bao bì cấp I và tiếp tục với mơi
trường bên trong bao bì . Do có sự phối hợp nhiều thành phần trong một CT , do
tiếp xúc với bao bì , với mơi trường xung quanh nên có thể xảy ra sự tác động qua
lại giữa các yếu tố này và có thể đưa đén tương kỵ (KT).
2.1.1:Định nghĩa .
Tương kỵ trong bào chế (TKBC) là hiện tượng xảy ra, trong điều kiện xác định, do
sự tác động qua lại giữa :
- Các hoạt chất với nhau, hoạt chất với tác dược trong cùng CT;
- Hoạt chất hoặc tá dược với vật liệu bao bì;
- Hoạt chất trong CT với môi trường xung quanh;
- Dẫn đến làm thay đổi một phần hay hồn tồn tính chất lý, hóa và tác dụng điều trị
của thuốc.
Nhà bào chế có nhiệm vụ phát hiện và khắc phục các TK đó.

2.1.2: Phạm vi xem xét của TKBC .
- Trong phạm vi của môn bào chế sự TKBC chỉ xem xét chủ yếu sự TK giữa hoạt
chất với hoạt chất, hoạt chất với tá dược trong cùng một CT thuốc. Đây là các loại
TK thường gặp khi xây dựng CT thuốc mới hay trong quá trình pha chế thuốc.
- Sự tác động qua lại giữa hoạt chất với vật liệu bao bì , giữa hoạt chất với môi
trường xung quanh sẽ được xem xét kỹ hơn trong môn Bảo quản thuốc hoặc khi
nghiên cứu tính ổn định của hoạt chất ở từng dạng bào chế.
- Sự tương tác giữa các thuốc thành phẩm khi sử dụng phối hợp trong một đơn
thuốc sẽ được nghiên cứu ở môn Dược lâm sàng.
- Dạng TK ẩn được nên trong TKBC cũng là một khía cạnh được xem xét dưới gốc
độ Sinh dược học bao chế.
2.1.3: Tầm quan trọng của việc phân tích các TKBC.


3
Hiện nay, tuy công tác pha chế theo đơn tai bệnh viện thu hẹp dần nhưng những
kiến thức liên quan đến TKBC vẫn luôn cần thiết khi xây dựng một CT thuốc mới,
trong quá trình pha chế thuốc hoặc khi theo dõi sự ổn định của thuốc
2.1.4 : Tính phức tạp của TKBC
- Cùng một hiện tượng xảy ra nhưng bản chất , mục đích TK có thể khác nhau
Ví dụ
CT 1,
Kẽm sulfat
Kali sulfur
Glicerin

5g
Nước cất hoa hồng

vđ 100 m


CT 2,
Hỗn hợp Bonain
Cocain clohydrat
Phenol
Mentol

1g

 2 CT thuốc trên được cố ý xây dựng để lợi dụng TK xảy ra (tạo tủa lưu huỳnh
mới sinh để tăng hiệu quả trị liệu trong CT số 1 và tạo hỗn hợp ơtecti chảy lỏng để
giúp sự hòa tan trong CT số 2 ) nên khơng cần khắc phục.
-Hiện tượng TK có xảy ra hay khơng cịn tùy thuộc vào một số yếu tố khác như độ
tan, nồng độ , thời tiết lúc pha chế…
CT 3,
Natri

10 centigam

phenobaribital
Amoni clorid
Siro cam
Nước cất vđ

5g
30g
150ml

 Theo lý thuyết , TK sẽ xảy ra do phenobarbital dạng acid sẽ bị tủa trong môi
trường acid ( do siro cam và amoni clorid tạo ra ).Tuy nhiên do độ tan của

phenobarbital là 1:1000 nên trong trường hợp này tủa không xuất hiện do lượng
nước đủ để hịa tan phenobarbital dạng acid khơng tan.
Cafein
Natri bromid
Natri
hydrocarbonat

0,3

g


4
 Natri bromid háo ẩm làm cho thuốc bột bị ẩm nhưng nếu pha chế trong điều kiện
mơi trường có độ ẩm thấp ( môi trường sản xuất được kiểm sốt )thì TK khơng xảy
ra
- Đơi khi có hiện tượng TK ẩn : tính chất cảm quan của thuốc bình thường nhưng
tác dụng của thuốc bị thay đổi . Loại TK này thường hay gặp khi troang CT có sử
dụng các chất có tính hấp thụ mạnh hay một số tá dược mới như các chất điện hoạt ,
các chất cao phân tử.
CT số 5,
Phenol
PEG 400
Kẽm oxyd
Nước cất vđ

1g
10g
15g
100ml


 PEG 400 làm giảm hoạt tính của phenol nhưng khơng thể nhận biết được nếu chỉ
nhìn vào tính chất cảm quan bên ngoài.
-Hiện tượng TK xảy ra với mức độ khác nhau tùy thuộc vào dạng bào chế : TK hóa
học xảy ra nhanh chóng trong dung dịch tiêm bị oxi hóa nhanh hơn khi ở dạng viên
nén.
Do tính phức tạp của TKBC nên việc nhận biết TK và đề ra biện pháp khắc phục
hợp lý đòi hỏi ở nhà bào chế một kiến thức tổng hợp liên quan đến các mơn học
khác như Hóa , Lý , Hóa dược , Dược lý …
2.2. Nguyên nhân .
- Người xây dựng CT cho một dạng thuốc chỉ chú ý tới việc phối hợp nhiều dược
chất , nhằm mục đích điều trị mà khơng chú ý đến tính chất lý học , hóa học của
dược chất , tá dược một cách đầy đủ vì vậy có thể dẫn tới tương tác giữa dược chất
và tá dược , giữa các dược chất hoặc giữa các tá dược với nhau.
- Người pha chế không đúng quy trình sản xuất gốc và các quy trình thao tác chuẩn.
- Sử dụng thuốc không đúng theo hướng dẫn
2.3 : Kết quả của tương kỵ .
- Sản phẩm không đảm bảo chất lượng , củ thể là không đạt các chỉ tiêu : “ Tinh
khiết , an toàn và hiệu quả”
2.4 : Một số nguyên tắc và biện pháp hay được áp dụng để khắc phục hiện
tượng tương kỵ trong bào chế


5

Nguyên tắc chung: Các biện pháp khắc phục phải không làm thay đổi tác dụng dược
lý của chế phẩm, trái lại phải đảm bảo hiệu quả điều trị như mong muốn. Tuỳ theo
từng trường hợp cụ thể, có thể vận dụng các phương pháp chung sau đây:
- Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp các dược chất cũng như tá dược một cách hợp
lý nhất.

- Thay đổi dược chất hoặc chất phụ, tá dược, dung môi trong đơn thuốc hoặc công
thức mà các thành phần này là nguyên nhân dẫn đến tương kỵ.
- Bỏ bớt một số thành phần trong đơn thuốc hoặc cơng thức khơng có vai trị gì đặc
biệt, lại có thể gây tương kỵ, hoặc khó khăn trong khi pha chế, sản xuất.
- Sử dụng thêm các chất phụ, dung môi, tá dược không ghi trong đơn thuốc, cơng
thức, nhằm tránh các tương kỵ có thể xảy ra.
- Sử dụng các chất trung gian hoà tan hoặc chất làm tăng độ tan trong các dung dịch
thuốc khi khơng thể hồ tan bình thường được[2].
- Thêm các chất làm tăng tính thấm trong trường hợp cần chuyển dạng thuốc sang
dạng hỗn dịch hoặc trong thành phần hỗn dịch khơng có chất gây thấm.
- Thêm các chất nhũ hoá tỏng trường hợp cần chuyển dạng thuốc từ dung dịch sang
nhũ tương hoặc trong thành phần của nhũ tương khơng có hoặc thiếu các chất nhũ
hố.
- Thêm chất trơ để bao bọc, ngăn cách các dược chất rắn có thể xảy ra tương kỵ
trong dạng thuốc bột.
- Thêm acid hoặc kiềm để điều chỉnh pH của dung dịch nhằm ổn định, hạn chế các
phản ứng thuỷ phân, oxy hoá khử có thể xảy ra tương kỵ. Vấn đề này thường được
đề cập ngay từ khi thiết kế công thức. Tuy nhiên trong quá trình sản xuất vẫn cần
phải lưu ý vì nguồn gốc dược chất, chất phụ và dung mơi sử dụng khơng hẳn đã có
cùng nguồn gốc và được kiểm soát chặt chẽ. Một thay đổi nhỏ về pH có thể dẫn đến
nhiều tương tác bất lợi. Có thể thấy dõ điều này khi pha chế các thuốc tiêm như:
Strichnin sulfat, procain, các vitamin,… các thuốc nhỏ mắt như: Atropin,
homatropin, kẽm sulfat.…
- Thêm các chất chống oxy hoá nhằm hạn chế phản ứng oxy hố khử có thể xảy ra
làm cho dược chất bị biến chất, chế phẩm giảm hoặc mất tác dụng. Chẳng hạn như


6
với thuốc tiêm adrenalin, apomorphin, vitamin C, các thuốc nhỏ mắt như
sulfacetamid, sulfamethoxypyridazin, dexamethason natri phosphat…

- Thêm các chất sát khuẩn và chống nấm mốc, nhằm ngăn chặn quá trình phát triển
của các vi cơ, hạn chế tương kỵ do những nhân tố mới phát sinh trong quá trình sản
xuất, bảo quản. Đặc biệt cần chú ý tới các dạng thuốc như dung dịch uống, siro,
dung dịch tiêm, thuốc nhỏ mũi, nhỏ mắt, gel 1.…
- Nếu trong trường hợp không thể áp dụng được 4 trường hợp khắc phục như trên,
có thể dùng biện pháp pha chế, hoặc đóng gói riêng từng hợp chất gây tương kỵ,
hướng dẫn cách dùng cho đúng.
- Cuối cùng, nếu như mọi biện pháp đều không khắc phục được, hoặc điều kiện sản
xuất, bảo quản không đảm bảo rằng tương kỵ đã được giải quyết thì cần sửa chữa
đơn thuốc với sự đồng óy của người kê đơn hoặc thay đổi công thức, thành phần
dạng thuốc với sự thoả thuận của người, đơn vị thiết kế cơng thức
2.5 : Phân loại TK
Có nhiều cách phân loại TK :
 Theo trạng thái cảm quan : gây tủa , đổi màu , biến đổi thể chất , tỏa khí…
 Theo các giai đoạn sản xuất : trong pha chế , trong bảo quan , trong sử dụng.
 Theo bản chất của hiện tượng TK : TK vật lý, TK hóa học hay TK dược lý (cịn
gọi là TK sinh học ).
2.5.1 : TK vật lý (TKVL)
Dạng thuốc lỏng. Hay gặp hiện tượng dược chất khơng hồ tan hết hay bị kết tủa.
a. Do phối hợp dược chất với dung môi và tá dược không phù hợp.
- Các dược chất ít tan hay khơng trong dung mơi là nước: tinh dầu, menthol, long
não, các sulphamid dạng acid, các chất chống viêm phi steroid, phối hợp các dược
chất tan trong dung môi phân cực như các ancaloid trong dầu sẽ bị kết tủa do thay
đổi dung môi.
- Sử dụng nông độ dược chất quá cao vượt quá độ tan như natri diclofenac, elixir
paracetamol…

1
/>df?rand=451379



7
- Trong thành phần có nhiền dược chất tan được trong dung môi nhưng tổng lượng
dược chất tan vượt quá nồng độ bão hoà hay gặp trong các đơn potio
 Biện pháp khắc phục hiện tượng tương kỵ vật lý trong chất lỏng như đã nêu ở
phần phương pháp chung , tuy nhiên tuỷ theo trường hợp cụ thể, dựa trên cơ sở lý
thuyết và thực tế để giải quyết như:
Sử dụng dung mơi hỗn hợp:
Ví dụ:
Pha dung dịch tiêm natri phenobarbital trong dung môi là nước. Độ tan của natri
phenobarbital trong nước là 1/3. Nhưng thuốc này dẽ bị thuỷ phân khi tiết trùng,
bảo quản sau 4 tuần nồng độ dược chất đã giảm đi 7% nên hiệu que điều trị cũng
giảm theo.2
 Để khắc phục hiện tương trên, người ta sử dụng dung môi hỗn dịch vợi một tỷ lệ
thích hợp propylen glycol hay propylen glycon và alcol ethylic. Trong các hỗn dịch
dung môi trên sự thuỷ phân của natri phenobarbital xẩy ra chậm hơn, chế phẩm giữ
được hiệu quả điều trị trong thời gian bảo quản.
- Sử dụng chất điện hoạt làm tăng độ tan Pha dung dich polyvitamin uống hay tiêm
- Sử dụng các chất làm tăng độ tan khác. Pha dung dịch tiêm calci gluconat 10%.
- Thêm các chất làm tăng tính thấm
- Điều chỉnh pH nhằm ổn định, hạn chế các phản ứng thuỷ phân, oxy hoá khử. Sản
xuất các ancaloid tiêm, nhỏ mắt
- Sử dụng các chất chống oxy hoá
+ Sử dụng các chất sát khuẩn, chống nấm mốc
b. Do các chất keo bị ngưng kết hay đơng vón
- Do trong đơn thuốc chứa dược chất ở thể keo hay tá dược thể keo nếu có chất điện
giải với nồng độ cao sẽ gây tương kỵ làm đơng vón dược chất hay tá dược. Trường
hợp này chỉ cần thay thế chất điện giải mạnh bằng một chất phụ hay tá dược thích
hợp
Ví dụ:


2
/>df?rand=451379


8
Pha protacgol 3% trong nước sinh lý 0,9% sẽ bị tủa nhưng pha trong nước cất pha
tiêm sẽ tót hơn do thuốc không bị tủa 2.
c. Tương kỵ vật lý gây hấp phụ (tương kỵ ẩm)
- Chủ yếu là tương kỵ vật lý. Có tương kỵ vật lý trong dạng bột, thuốc sẽ chuyển từ
thể bột tơi khô sang dạng ẩm ướt, nhão hay đóng bánh. Có 3 nguyên nhân dẫn đến
hiện tượng trên:
 Do trong thành phần có dược chất háo ẩm mạnh lại gặp điều kiện môi trường
thuận lợi khi bào chế
 Do các dược chất kết tinh ngậm nhiều phân tử nước
 Do các dược chất tạo hỗn hợp ơtecti ẩm nhão hay lỏng ở nhiệt độ thường: Khi
phối hợp 2 chất rắn với nhau theo một tỷ lệ nhất định, có trường bhợp tạo một hỗn
hợp mới có độ nóng chảy thấp hơn của tưngd thành phần2.
-Tương kỵ ẩm: tính chất cảm quan của thuốc bình thường, nhưng tác dụng của
thuốc bị thay đổi. Loại tương kỵ này thường hay gặp khi trong cơng thức có sử
dụng các chất có tính hấp phụ mạnh hay một số tá dược mới như các chất điện hoạt,
các chất cao phân tử.
Ví dụ:
Natri bromid háo ẩm làm cho thuốc bột bị ẩm nhưng nếu pha chế trong mơi trường
có độ ẩm thấp thì tương kỵ sẽ khơng xảy ra.
2.5.2 : TK hố học
Các tương kỵ hóa học thường phức tạp hơn và gây khó khăn cho người pha chế.
a. Tương kỵ hóa học gây phản ứng kết tủa
- Phản ứng trao đổi
Xuất hiện vẩn đục , kết tửa trong dung dịch do

 Phản ứng trao đổi ion. Khi phối hợp các muối tan có các kim loại kiềm thổ: Ca,
Mg…với các muối tan khác carbonat, sulphat, phosphat. Cách khắc phục:
+ Tăng thêm lượng dung mơi một cách thích hợp để hoà tan hợp chất mới tạo
thành do ơhản ứng trao đổi
+ Thay thế một trong số các dược chất có thể tham gia vào phản ứng trao
đổibằng các dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự nhưng không gây
tương kỵ


9
+ Nếu không áp dụng được 2 biện pháp trên nên chế thành 2 dung dịch rtiêng
để đảm bảo hiệu quả điều trị
 Phản ứng trao đổi phân tử. Gặp khi thiết lập công thức phối hợp các muối kiềm
của acid hữu cơ yếu: acid barbituric, benzoic, salicylic, kháng sing có tính acid, chế
phẩm màu mang tính acid …với các acid mạnh: boric, hydrocloric, sulfuric [2]. Có
thể khắc phục:
+ Điều chỉnh pH
+ Thay thế dược chất có tính acid bằng một dược chất khác trung tính có tác
dụng dược lý tương tự
 Phản ứng kết hợp
Thuốc cũng bị vẩn đục hay kết tủa. Gặp khi phối hợp tanin hay chế phẩm bào
chế có nhiều tanin (cao thuốc, cồn thuốc, siro thuốc chế từ dược liệu giầu tanin như
kola, búp ổi, vỏ măng cụt….) với các nhóm dược chất: các muối ancaloid, glycozid,
muối chứa ion kim loại kiềm thổ. Biện pháp khắc phục:
+ Acid hố mơi trường với các acid thích hợp. Các tanat ancaloid, tanat
glycozid tan trong môi trường alcol ethylic, hay glycerin.
b. Tương kỵ hóa học gây phản ứng oxy hoá khử
- Chất OXH như :
+ Các halogen như: clo, brom, iod
+ Các muối clorat, iodat, permanganat, Fe3+, Hg2+

+ Các oxyd như: peroxyd, H2O2
+ Các acid như: acid cloric, acid acetic
+ Men oxydase
- Các chất khử hay các chất dễ bị OXH:
+ Các acid như: acid sunfuro, acid asenio, acid hypophosphoro,…
+ Các muối như: asenit, sulfit, Fe2+, Hg+, các hợp chất như phenol,…
- Do phối hợp trong cùng mọt chế phẩm các chất có khả năng oxy hố với các chất
khử hay dược chất dế bị oxy hoá do tá dược và mơi trường.
- Q trình xẩy ra có thể nhanh chóng hay từ từ nên sẽ làm thay đổi tính chất của
chế phẩm . Biện pháp khắc phục:


10
+ Tránh sự tiếp súc trực tiếp giữa 2 dược chất, hay dược chất với tá dược có
tính khử với dược chất hay tá dược dễ bị oxy hoá và ngược lại[2].
+ Thay thế các hợp phần trong đơn hay cơng thức có khả năng gây tương kỵ
+ Đưa thêm vào thành phần chất có khả năng chống oxy hố khơng có tác
dụng dược lý riêng
+ Áp dụng các biện pháp kỹ thuật mới nhằm hạn chế tới mức tối đa q trình
oxy hố khử.
Ví dụ:
Phối hợp Kali permanganat và glycerin sẽ gây phản ứng oxh- khử mãnh liệt.
c. Tương kỵ hóa học gây phản ứng thuỷ phân
- Phản ứng thuỷ phân trong dược chất có thể kéo theo cơ chế :
- Các muối của base mạnh - acid yếu hay ngược lại trong môi trường nước phân ly
thành các anion và cation và làm thay đổi pH môi trường.
- Trong đa số các trường hợp, phản ứng thủy phân xảy ra chậm ở nhiệt độ thường và
ở pH trung tính nhưng nhanh hơn ở nhệt độ cao và ở pH acid hay kiềm. Sự thủy
phân dẫn đến thay đổi pH môi trường và kéo theo hiện tượng tương kỵ với các hoạt
chất khác. Làm chế phẩm không đạt tiêu chuẩn chất lượng, hay bị vẩn đục, kết tủa

và hoá học, giảm nồng độ thuốc, tăng các sản phẩm của phản ứng thuỷ phân.
Ví dụ :
Natri borat thủy phân trong nước tạo môi trường kiềm, phản ứng với Chloride thủy
ngân sinh tủa Hg(OH)2 và tiếp tạo thành tủa HgO
2.5.3: TK dược lý
- Chọn đường sử dụng của dạng bào chế không hợp lý
Các nội tiết như ACTH, hypophysin, testosteron, folliculin, các men như trypsin,
panceatin, insulin (trừ dạng lyposom), kháng sinh như penicilin (trừ penicilin V)
không được thiết kế dưới dạng bào chế sử dụng qua đường uống vì khi đó hoạt chất
sẽ bị dịch vị phá hủy.
- Hoạt chất khi vào trong cơ thể sẽ phản ứng tạo ra chất độc
Ví dụ :


11
Cirat phản ứng với ion Ca+ hiện diện trong dạ dày để hạn chế việc đơng vón sữ ở
em bé chậm tiêu hóa sữa. Tuy nhiên CT lại đưa thêm ion Ca + vào . Thay thế siro
calci bromid bằng natri hay amoni bromid.
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .
CÁC THUỐC BỊ THU HỒI DO TƯƠNG KỴ BÀO CHẾ
3.1 : Thuốc viên nén Metformin hydrochloride.
3.1.1 Công thức thuốc.
Metformin hydrochloride viên nén giải phóng kéo dài, USP là một loại thuốc hạ
huyết áp đường uống được sử dụng trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2. Metformin
hydrochloride ( N, N -dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) khơng
liên quan về mặt hóa học hoặc dược lý với bất kỳ nhóm thuốc hạ đường huyết uống
nào khác. Cơng thức cấu tạo như hình:

Metformin hydrochloride là một hợp chất tinh thể màu trắng đến trắng nhạt có công
thức phân tử là C 4 H 11 N 5 ∙ HCl và trọng lượng phân tử là 165,63. Metformin

hydrochloride hịa tan tự do trong nước và thực tế khơng hòa tan trong axeton, ete
và cloroform. PK a của metformin là 12,4. Độ pH của dung dịch nước 1% của
metformin hydroclorid là 6,68.
Viên nén giải phóng kéo dài metformin hydrochloride, USP chứa 500 mg hoặc 750
mg metformin hydrochloride làm thành phần hoạt tính. Ngồi ra, mỗi viên có chứa
các thành phần không hoạt động sau: copovidone, carboxymethylcellulose natri,
hypromellose, cellulose vi tinh thể và magnesi stearat.
Thử nghiệm hòa tan USP đang chờ xử lý.
3.1.2 : Thời gian và lý do thuốc bị thu hồi.
-Ngày 19/8/2020, Bayshore Pharmaceuticals, LLC thông báo tự nguyện thu hồi
thuốc tiểu đường Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets USP ( viên


12
nén giải phóng kéo dài) loại 500mg và 750mg do phát hiện chứa nồng độ tạp chất
N-Nitrosodimethylamine ( NDMA ) vượt quá mức cho phép3

Thuốc Metformin Hydrochloride, USP dạng viên nén giải phóng kéo dài 500mg

Thuốc Metformin Hydrochloride, USP dạng viên nén giải phóng kéo dài 750mg

-Lý do xảy ra tương kỵ ( tương kỵ hóa học )
Nồng độ tạp chất N-Nitrosodimethylamine ( NDMA ) vượt quá mức cho phép :
+ Sự hình thành của nitrosamine thường chỉ có thể xảy ra khi các amin bậc hai hoặc
bậc ba phản ứng với acid nitric. Bản thân axit nitric không ổn định nhưng có thể
được tạo thành in situ từ nitrit (NO2) trong điều kiện acid.
3 />

13
+ Trường hợp các hợp chất sartan, hầu hết đều chứa vịng tetrazol và sự hình thành

của vịng tetrazol này có sử dụng natri nitrit. Thật trùng hợp, các dung môi được sử
dụng là amin hoặc chứa dấu vết của các amin, và điều này có khả năng tạo ra
NDMA và NDEA. Nguồn gốc của NDMA trong ranitidin hiện vẫn chưa rõ ràng.
+ Tuy nhiên, quá trình nghiên cứu tiếp theo cũng kết luận rằng khả năng chứa tạp
chất nitrosamin là cao hơn khi có sự hiện diện đồng thời của nitrit và amin trong
quá trình tổng hợp dược chất (API). 4
+ Các chứng cứ cho thấy nguồn gốc nitrit hoặc amin, dạng các tạp chất ngẫu nhiên
trong các nguyên liệu ban đầu, thuốc thử và dung môi - chẳng hạn như
dimethylamine trong dung môi dimethyl formamid (DMF) - cũng có thể là điều
kiện để hình thành các nitrosamin. Việc nhiễm chéo các nitrit hoặc amin từ các
bước tiếp theo cũng có thể tạo cơ hội cho sự tạo thành tạp. Đáng chú ý là nhiễm tạp
chất từ bên ngoài đã được xác định là một nguồn tạo ra các nitrosamin. Đặc biệt,
nhiễm tạp chất từ việc sử dụng vật liệu và dung môi tái sinh đã chứa nitrosamine. 5
3.1.3: Nguy cơ có thể xảy ra khi dùng thuốc
- Các trường hợp nhiễm axit lactic liên quan đến metformin sau khi đưa thuốc đã
dẫn đến tử vong, hạ thân nhiệt, hạ huyết áp và loạn nhịp tim kháng thuốc. Sự khởi
phát của nhiễm acid lactic liên quan đến metformin thường nhẹ, chỉ kèm theo các
triệu chứng không đặc hiệu như khó chịu, đau cơ, suy hơ hấp, buồn ngủ và đau
bụng. Nhiễm acid lactic liên quan đến metformin được đặc trưng bởi nồng độ
lactate trong máu tăng (> 5 mmol / Lít), nhiễm acid khoảng trống anion (khơng có
bằng chứng về ceton niệu hoặc ceton huyết), tăng tỷ lệ lactate / pyruvate; và nồng
độ metformin trong huyết tương nói chung> 5 mcg / mL
- Các yếu tố nguy cơ của nhiễm axit lactic liên quan đến metformin bao gồm suy
thận, sử dụng đồng thời một số loại thuốc (ví dụ như chất ức chế anhydrase
carbonic như topiramate), từ 65 tuổi trở lên, đang nghiên cứu X quang có thuốc cản
quang, phẫu thuật và các thủ thuật khác, tình trạng thiếu oxy (ví dụ: , suy tim sung
huyết cấp tính), uống quá nhiều rượu và suy gan.
4 />5 />

14

3.1.4 : Số lô bị thu hồi.
Nguyên nhân là do lượng nitrosamine, viết tắt là NDMA, vượt mức giới hạn
trong thuốc metformin. Theo đó, 2 lơ thuốc Metformin HCL bị thu hồi là
MET200101 và MET200301, hết hạn tháng 5/2022, được đóng trong lọ 100 viên.
3.1.5 : Cách thức thu hồi.
LLC thông báo tự nguyện thu hồi thước Metformin Hydrochloride ExtendedRelease Tablets USP

3.1.6 Phương pháp khắc phục.
Tại Liên minh châu Âu (EU), sau khi xem xét Điều 31 về các sartan có nguy cơ
chứa tạp chất nitrosamine (những chất có chứa vòng tetrazole) 6, các nhà sản xuất đã
được yêu cầu xem xét và thay đổi quy trình sản xuất của họ để giảm thiểu tạp chất
nitrosamine trong phạm vi thực tế khả thi. Thời gian chuyển đổi là trong hai năm để
thực hiện những thay đổi này.

3.2 : Thuốc kháng vi-rút sorivudine (1-β-d-arabinofuranosyl-E-5- [ 2
-bromovinyl] uracil; BV-araU; SQ32,756 )
3.2.1 : Cơng thức thuốc.
Sorivudine là một loại thuốc chống chuyển hóa pyrimidine nucleoside tổng hợp. Nó
có được hoạt tính kháng virus từ sự chuyển đổi có chọn lọc bởi một kinase
thymidine cụ thể có trong một số virus DNA nhất định thành nucleotide, do đó có
thể cản trở q trình tổng hợp DNA của virus 7. Thymidine kinase của virus này
khác với thymidine kinase có trong tế bào động vật có vú. Sorivudine không phải là
chất nền cho thymidine kinase của động vật có vú, do đó giải thích tính chọn lọc
của thuốc này. Sorivudine có hoạt tính kháng vi rút chống lại một số loại vi rút bao
6 />7 Suzatani T, Machida H, Sakuma T, Azuma M. Ảnh hưởng của các nucleoside khác nhau lên hoạt động kháng vi rút và
chuyển hóa của uracil 1-β-d-arabino-furanosyl-E-5 (2-bromovinyl) chống lại vi rút herpes loại 1 và 2 . Antimicrob Đại lý
Chemother. Năm 1988; 32 : 1547–1551. [ Bài viết miễn phí của PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


15

gồm vi rút varicella zoster, vi rút herpes simplex loại 1 và vi rút Epstein-Barr 8. Hoạt
tính kháng vi-rút của nó có ý nghĩa lâm sàng đối với các trường hợp nhiễm varicella
zoster, nơi nó đã được chứng minh là có tác dụng mạnh hơn gấp 3000 lần so với
loại thuốc được chỉ định gần đây là acyclovir 9. Ngoài ra, nó hấp dẫn như một tác
nhân điều trị tại phịng khám vì liều lượng cần thiết ít thường xun hơn so với
acyclovir 10.

3.2.2 : Lý do và thời gian bị thu hồi.
-Thời gian bị thu hồi.
Rõ ràng là ngay cả trong quá trình đánh giá lâm sàng ban đầu (trước khi tiếp thị) đối
với sorivudine ở Nhật Bản, các tương tác thuốc đáng kể đã xảy ra. Ba trường hợp tử
vong đã xảy ra trong khoảng thời gian này do vơ tình dùng chung thuốc Tegafur 5FU cùng với sorivudine. Sau khi tiếp thị sorivudine vào năm 1993 ở Nhật Bản, 23
trường hợp khác bị suy tủy xương nghiêm trọng đã được báo cáo ở những bệnh
8 Lin JC, Machida H. So sánh hai chất tương tự bromovinyl nucleoside, 1-β-d-arabinofuranosyl-E-5 (2-bromovinyl)
uracil và E-5 (2-bromovinyl) -2-deoxyuridine, với ức chế acyclovir sự sao chép của virus Epstein-Barr. Đại lý Antimicrob
Che Mẹ. Năm 1988; 32 : 1068–1107. [ Bài viết miễn phí của PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

9 Machida H, Nishitani M. Tính nhạy cảm với thuốc của các phân lập vi rút varicella-zoster trong một nghiên cứu lâm
sàng về brovavir đường uống. Microbiol Immunol. Năm 1990; 34 : 407–411. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

10 Whitley RJ. Sorivudine: một loại thuốc đầy hứa hẹn cho giai đoạn nhiễm vi rút varicella-zoster. Thần kinh học. Năm
1995; 45 : 73–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


16
nhân được bắt đầu điều trị bằng sorivudine trong khi vẫn đang dùng thuốc hỗ trợ 5FU hoặc 5-FU. 16 trong số 23 bệnh nhân sau đó đã chết vì các biến chứng 5-FU 11.
Đáng chú ý là khơng có tương tác nào của sorivudine với các thuốc hỗ trợ 5-FU
hoặc 5-FU đã được báo cáo trong quá trình đánh giá ở Mỹ hoặc Châu Âu 12. Điều
này đã khiến một số nhà điều tra đề xuất rằng tần suất tương tác ở Nhật Bản có thể
là thứ yếu do một số yếu tố đặc biệt ở Nhật Bản bao gồm sự sẵn có chung của một

số loại thuốc fluoropyrimidine, bao gồm một số loại không cần kê đơn và có lẽ
thiếu các biện pháp bảo vệ dược phẩm để tránh tương tác thuốc. Mặc dù thiếu các
tương tác thuốc-thuốc có thể chứng minh được ở Mỹ và các đề xuất về sự khác biệt
có thể có trong điều trị giữa Nhật Bản và các nơi khác, sorivudine đã không giành
được sự chấp thuận của các cơ quan quản lý ở Mỹ và châu Âu
-Lý do bị thu hồi.
Do ức chế q trình dị hóa 5-fluorouracil (5-FU), dẫn đến mức 5-FU cao hơn mức
bình thường được quan sát thấy. Cơ chế của sự tương tác này được thực hiện thông
qua việc ức chế enzym dị hóa giới hạn tốc độ 5-FU dihydropyrimidine
dehydrogenase (DPD) bởi chất chuyển hóa BVU của BV-araU. Tương tác thuốcthuốc này của sorivudine và 5-FU tiếp tục nhấn mạnh tầm quan trọng của DPD đối
với dược lý lâm sàng của 5-FU
Sorivudine được đưa ra giả thuyết để ngăn chặn sự dị hóa của 5-FU dẫn đến mức
5-FU cao hơn 12 . Cơ chế này được cho là qua trung gian chuyển đổi sorivudine
thành bromovinyluracil (BVU), một chất ức chế đã biết của dihydropyrimidine
dehydrogenase (dihydrouracil dehydrogenase, dihydrothymine dehydrogenase,
uracil reductase, EC1.3.1.2, DPD). DPD là bước enzym giới hạn tốc độ ban đầu
trong q trình dị hóa khơng chỉ của pyrimidines uracil và thymine tự nhiên, mà

11 Nakamura H, Omori S, Kitada K, Mochida A. Phòng ngừa tương tác thuốc và biện pháp đối phó với nó. J Toxicol
Khoa học viễn tưởng. Năm 1994; 19 : 89–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

12 Yan J, Tyring SK, McCrary MM, et al. Ảnh hưởng của sorivudine lên hoạt tính của dihydropyrimidine
dehydrogenase ở những bệnh nhân bị herpes zoster cấp tính. Clin Pharmacol Ther. Năm 1997; 61 : 563–573. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]


17
cịn của 5-FU 13,14. DPD chiếm một vị trí quan trọng trong q trình chuyển hóa
tổng thể của 5-FU, chuyển đổi trên 85% lượng 5-FU được quản lý lâm sàng thành
5-FUH 2 , một chất chuyển hóa khơng hoạt động, trong một bước enzym về cơ bản

là không thể đảo ngược (Hình 2). Trong khi q trình đồng hóa rõ ràng là rất quan
trọng trong việc chuyển đổi 5-FU thành các nucleotide 'hoạt động' FdUMP, FUTP
và FdUTP (do đó có thể ức chế sự nhân lên của tế bào thông qua ức chế tổng hợp
thymidylate, hoặc thông qua việc kết hợp vào RNA hoặc DNA tương ứng), kiểm
sốt dị hóa sự sẵn có của 5-FU có sẵn cho q trình đồng hóa và do đó chiếm một
vị trí quan trọng trong q trình chuyển hóa tổng thể của 5-FU 13.

Hình 2 : Tổng quan về chuyển hóa minh họa vị trí quan trọng của DPD trong q trình chuyển hóa của 5-FU cũng
như các pyrimidine tự nhiên uracil và thymine. Hơn 85% 5-FU được sử dụng được dị hóa qua DPD. (Viết tắt: FUH2 —
dihydrofluorouracil; FUPA — fluoro-ureidopropionic acid; FBAL — Fluoro-beta- alanine; FUrd — Fluorouridine;
FUMP -Fluoro-uridine monophosphate; FUDP — Fluorouridine diphosphate; FBAL — Fluoro-beta- alanine; FUrd —
Fluorouridine; FUMP -Fluoro-uridine monophosphate; FUDP — Fluorouridine diphosphate; FUTP — Fluorod
Fluorodeoxyuridine monophosphate; FdUDP — Fluorodeoxyuridine diphosphate; FdUTP — Fluorodeoxyuridine
triphosphate; BVU — bromovinyl uracil).

 Tác dụng thực tế của liều sorivudine có liên quan về mặt lâm sàng (40 mg uống
bốn lần một ngày trong 10 ngày) đối với DPD đã được đánh giá ở bệnh nhân 12.
DPD được đánh giá trực tiếp bằng cách đo hoạt tính DPD trong tế bào đơn nhân

13 Daher GC, Harris BE, Diasio RB. The International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics. Tập 1. Oxford:
Pergamon Press; 1994. Chuyển hóa các chất tương tự pyrimidine và các nucleoside của chúng, Trong: Chuyển hóa và
phản ứng của thuốc chống ung thư. Chap. 2. [ Google Scholar ]

14 Lu ZH, Zhang R, Diasio RB. Thanh lọc và xác định đặc tính của dihydropyrimidine dehydrogenase từ gan người. J
Biol Chem. Năm 1992; 267 : 17102–17109. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


18
máu ngoại vi 15cũng như gián tiếp bằng cách đo uracil huyết tương. Mức độ này
được so sánh với mức thuốc (sorivudine) và chất chuyển hóa (BVU) tại cùng thời

điểm. Nghiên cứu này đã chứng minh rằng sau một liều duy nhất của sorivudine,
DPD về cơ bản đã bị ức chế hồn tồn. Nó vẫn bị ức chế trong suốt 10 ngày dùng
thuốc và trở lại mức ban đầu ở phần lớn bệnh nhân sau 2 tuần, rất lâu sau khi cả
sorivudine và BVU đều khơng cịn nữa 12. Những kết quả này cho thấy rằng bệnh
nhân dùng sorivudine không chỉ có nguy cơ phát triển độc tính có thể đe dọa tính
mạng từ tiền chất 5-FU hoặc 5-FU trong khi nhận đồng thời cả hai loại thuốc mà
cịn có khả năng trong 2 tuần sau liều cuối cùng của sorivudine.
3.2.3 : Nguy cơ khi sử dụng thuốc
- Có khả năng gây ra các hậu quả bất lợi đe dọa tính mạng của con người khi kết
hợp với 5-FU
3.2.4 :Phương pháp khắc phục.
Trong khi sự tương tác của sorivudine với 5-FU rõ ràng là không thể đạt được, cần
lưu ý rằng trong những năm qua đã có nỗ lực phối hợp nhằm phát triển các chất ức
chế DPD một cách có chủ ý như một phương tiện để tăng tác dụng của 5-FU 16. Cơ
sở lý luận cho việc phát triển các chất ức chế này dựa trên nhận thức ban đầu rằng
điều cần thiết là 5-FU phải được đồng hóa thành nucleotide 5 FU để hoạt động
kháng u xảy ra, trong khi hầu hết 5-FU được sử dụng đã bị dị hóa 13. Do đó, các nhà
hóa trị liệu thực nghiệm cảm thấy rằng có thể ức chế quá trình dị hóa để tăng q
trình đồng hóa và do đó có tác dụng kháng u. Thật khơng may với nhiều chất ức chế
ban đầu (như với sorivudine), có độc tính trên vật chủ rõ rệt. Gần đây đã có những
nỗ lực sử dụng các chất ức chế mới của DPD để khơng chỉ làm tăng q trình đồng
hóa của 5-FU và do đó hoạt tính kháng u mà cịn đạt được các tác dụng dược học
mong muốn, ví dụ như cải thiện sinh khả dụng của 5-FU. Một số chất ức chế DPD
15 Johnson MJ, Yan J, Albin N, Diasio RB. Sàng lọc nhanh chóng cho sự thiếu hụt Dihydropyrimidine Dehydrogenase
(DPD), Tình trạng liên quan đến Độc tính 5-Fluorouracil. J Các ứng dụng y sinh sắc ký. Năm 1997; 696 : 183–191. [
PubMed ] [ Google Scholar ]

16 Naguib FNM, eL Kouni MH, Cha S. Mối quan hệ cấu trúc-hoạt động của các phối tử dihydrouracil dehydrogenase từ
gan chuột. Biochem Pharmacol. Năm 1989; 38 : 1471–1480. [ PubMed ] [ Google Scholar ]



19
bổ sung hiện đang được đánh giá với 5-FU trong các thử nghiệm lâm sàng nhằm đạt
được hiệu quả cao.
CHƯƠNG IV : KẾT LUẬN.
-Nói tóm lại bài tiểu luận đã cung cấp một cách đầy đủ cho chúng ta về kiến thức cơ
bản của vấn đề tương kỵ trong bào chế ( khái niệm , nguyên nhân , kết quả,…và các
loại tương kỵ như TK vật lý , hóa học , dược lý )
-Trong bài tiểu luận đã đưa ra một số ví dụ củ thể , đặc biệt đã thể hiện rõ một số
thuốc bị thu hồi trên thị trường do tương kỵ đó là thuốc viên nén Metformin
hydrochloride và thuốc kháng vi-rút sorivudine (1-β-d-arabinofuranosyl-E-5- [ 2
-bromovinyl] uracil; BV-araU; SQ32,756 ) qua đó làm nổi bật lên sự quan trong của
vấn đề tương kỵ trong bào chế thuốc cũng như cách thức kiểm tra và thu hồi thước
của các công ty , các nước trên thế giới.
-Bằng kiến thức đã học và sự tìm hiểu qua các kênh thơng tin hiện nay bài tiểu chắc
chắn vẫn còn chưa đầy đủ cũng như chưa cung cấp được một cách hoàn thiện nhất
nhưng vẫn hi vọng góp một phần nào đó để thể hiện và làm rõ đề tài một cách tốt
nhất có thể.
Cùng chia sẻ kiến thức y dược !
DANH MỤC THAM KHẢO.
1. />o_che_va_kiem_nghiem_thuoc_115_7795.pdf?rand=451379
2. />o_che_va_kiem_nghiem_thuoc_115_7795.pdf?rand=451379
3. />4.

/>
5.

/>

20

6. />7.

Suzatani T, Machida H, Sakuma T, Azuma M. Ảnh hưởng của các
nucleoside khác nhau lên hoạt động kháng vi rút và chuyển hóa của uracil 1β-d-arabino-furanosyl-E-5 (2-bromovinyl) chống lại vi rút herpes loại 1 và
2 . Antimicrob Đại lý Chemother. Năm 1988; 32 : 1547–1551. [ Bài viết
miễn phí của PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

8. Lin JC, Machida H. So sánh hai chất tương tự bromovinyl nucleoside, 1-βd-arabinofuranosyl-E-5 (2-bromovinyl) uracil và E-5 (2-bromovinyl) -2deoxyuridine, với ức chế acyclovir sự sao chép của virus Epstein-Barr. Đại lý
Antimicrob Che Mẹ. Năm 1988; 32 : 1068–1107. [ Bài viết miễn phí của
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
9. Machida H, Nishitani M. Tính nhạy cảm với thuốc của các phân lập vi rút
varicella-zoster trong một nghiên cứu lâm sàng về brovavir đường uống.
Microbiol Immunol. Năm 1990; 34 : 407–411. [ PubMed ] [ Google
Scholar ]
10. Whitley RJ. Sorivudine: một loại thuốc đầy hứa hẹn cho giai đoạn nhiễm vi
rút varicella-zoster. Thần kinh học. Năm 1995; 45 : 73–75. [ PubMed ] [
Google Scholar ]
11. Nakamura H, Omori S, Kitada K, Mochida A. Phòng ngừa tương tác thuốc
và biện pháp đối phó với nó. J Toxicol Khoa học viễn tưởng. Năm 1994; 19 :
89–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
12. Yan J, Tyring SK, McCrary MM, et al. Ảnh hưởng của sorivudine lên hoạt
tính của dihydropyrimidine dehydrogenase ở những bệnh nhân bị herpes
zoster cấp tính. Clin Pharmacol Ther. Năm 1997; 61 : 563–573. [ PubMed ] [
Google Scholar ]
13. Daher GC, Harris BE, Diasio RB. The International Encyclopedia of
Pharmacology and Therapeutics. Tập 1. Oxford: Pergamon Press; 1994.
Chuyển hóa các chất tương tự pyrimidine và các nucleoside của chúng,