z

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN TƠ ĐÌNH TRUNG

PHÂN TÍCH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA
ERLOTINIB TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI – 2021


z

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN TƠ ĐÌNH TRUNG

PHÂN TÍCH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA
ERLOTINIB TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC
MÃ SỐ: 8720412

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Hương
2. TS.BS. Đỗ Hùng Kiên

HÀ NỘI – 2021


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS.
Nguyễn Thị Thanh Hương, người Thầy đã dành nhiều thời gian và tâm huyết để
dìu dắt, định hướng, truyền đạt cho tơi nhiều kiến thức và kinh nghiệm quý giá
trong suốt quãng thời gian thực hiện đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS.BS. Đỗ Hùng Kiên – Trưởng khoa
Nội 1, đã nhận xét, góp ý và tạo điều kiện thuận lợi nhất trong q trình tơi thực
hiện đề tài tại bệnh viện K Tân Triều.
Tơi xin tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Quý Thầy Cô trong chuyên ngành Tổ
chức Quản lý Dược đã dày công giảng dạy và truyền đạt cho tôi những kinh
nghiệm và kiến thức q báu trong q trình làm đề tài.
Tơi xin chân thành cảm ơn DS.Thu, DS.Tần, DS. Hiệp, BS.Hoài và các cán
bộ y tế tại bệnh viện K Tân Triều đã tận tình giúp đỡ tơi trong thời gian nghiên
cứu tại Quý bệnh viện.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học trường Đại
học Dược Hà Nội đã quan tâm, điều kiện cho tơi hồn thành luận văn này.
Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết
đã luôn động viên và ủng hộ tôi vượt qua những khó khăn vất vả trong suốt thời
gian học tập và nghiên cứu.

Một lần nữa xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 20 tháng 4 năm 2021
Học viên

Phan Tơ Đình Trung


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

3

1.1. Cơ sở lý luận liên quan đến ung thư phổi không tế bào nhỏ

3

1.1.1. Dịch tễ học ung thư phổi

3

1.1.2. Phân loại ung thư phổi không tế bào nhỏ

4

1.1.3. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ


7

1.2. Cơ sở lý luận liên quan đến Erlotinib

9

1.2.1. Đôi nét về Erlotinib và các thuốc ức chế tyrosine kinase

9

1.2.2. Cơ chế tác dụng của Erlotinib

10

1.3. Cơ sở lý luận của phương pháp chi phí-hiệu quả

11

1.3.1 Các phương pháp nghiên cứu kinh tế dược

11

1.3.2. Đối tượng nghiên cứu của kinh tế dược

13

1.3.3. Mơ hình hóa trong kinh tế dược

17


1.4. Tổng quan các nghiên cứu liên quan về chi phí hiệu quả của 18
Erlotinib
1.4.1. Các nghiên cứu trong nước

18

1.4.2. Các nghiên cứu trên thế giới

19

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

21

2.1. Đối tượng nghiên cứu

21

2.2. Quần thể nghiên cứu

21

2.2.1. Quần thể trong nghiên cứu thực địa

21


2.2.2. Quần thể trong nghiên cứu tổng quan hệ thống

22


2.3. Phương pháp nghiên cứu

22

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu

22

2.3.2. Các bước tiến hành nghiên cứu

23

2.3.3. Mơ hình nghiên cứu

24

2.3.4. Tham số đầu vào cho mơ hình và kỹ thuật thu thập

25

2.3.5. Xử lý số liệu và biểu diễn kết quả

30

2.3.6. Đạo đức nghiên cứu

30

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU


31

3.1. Xác định các thơng số đầu vào của mơ hình

31

3.1.1. Xác suất dịch chuyển giữa các trạng thái bệnh

31

3.1.2. Kết quả ước tính chi phí

34

3.1.3. Kết quả ước tính hiệu quả

38

3.2. Phân tích chi phí – hiệu quả của phác đồ erlotinib đơn độc so với 40
phác đồ erlotinib sau hóa trị trong điều trị UTPKTBN.
3.2.1. Phân tích nền

40

3.2.2. Phân tích tính bất định

43

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN


51

4.1. Bàn luận về mơ hình đánh giá chi phí – hiệu quả của 2 phác đồ 51
Erlotinib đơn độc và Erlotinib sau hóa trị liệu
4.1.1. Lựa chọn mơ hình và đặc điểm của mơ hình

51

4.1.2. Các tham số đầu vào của mơ hình

53


4.2. Bàn luận về hiệu quả kinh tế của phác đồ Erlotinib đơn độc so với 58
phác đồ Erlotinib sau hóa trị liệu.
4.2.1. Kết quả phân tích nền

58

4.2.2. Kết quả phân tích tính bất định

59

4.3. Hạn chế và những đóng góp của đề tài

61

4.3.1. Hạn chế của đề tài


61

4.3.2. Đóng góp của đề tài

61

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

63

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASCO

Hội Ung thư học Lâm sàng Mỹ.

CLVT

Chụp cắt lớp vi tính.

EGFR

Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì

GLOBOCAN


Tổ chức ung thư thế giới.

MRI

Chụp cộng hưởng từ hạt nhân.

NCCN

Mạng lưới ung thư thế giới

NSPQ

Nội soi phế quản.

OS

Thời gian sống thêm tồn bộ.

PFS

Thời gian sống thêm khơng bệnh.

RECIST

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng trong khối u đặ c

TKI

Ức chế Tyrosine Kinase


TNM

Xếp loại TNM

UTP

Ung thư phổi.

UTPKTBN

Ung thư phổi không tế bào nhỏ.

UTPTBN

Ung thư phổi tế bào nhỏ.

VEGF

Yếu tố phát triển nội mạc mạch máu.

VEGFR

Thụ thể yếu tố phát triển nội mạc mạch máu.


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1.1. Phân loại TNM cho ung thư phổi theo IASLC lần 8

4


Bảng 1.2. Đánh giá giai đoạn bệnh

6

Bảng 2.1. Các tham số đầu vào cần thu thập/ước tính cho mơ hình

26

Bảng 2.2. Kỹ thuật PICOs xác định các từ khóa

29

Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân UTPKTBN trong các nghiên cứu

31

Bảng 3.2. Tổng hợp xác suất chuyển đổi trạng thái

34

Bảng 3.3. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu chi phí

34

Bảng 3.4. Cấu phần chi phí trực tiếp y tế trong 1 tháng

36

Bảng 3.5. Chi phí trực tiếp ngồi y tế và chi phí gián tiếp trong 1
tháng

Bảng 3.6. Chỉ số thỏa dụng các trạng thái bệnh trong mơ hình

37

40

Bảng 3.7. Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị từ quan điểm xã
hội

41

Bảng 3.8. Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị từ quan điểm
của cơ quan chi trả

43

Bảng 3.9. Xác suất đạt chi phí – hiệu quả theo các mức ngưỡng chi trả
từ quan điểm xã hội

44

Bảng 3.10. Xác suất đạt chi phí – hiệu quả theo các mức ngưỡng chi
trả từ quan điểm cơ quan chi trả

46


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cơ chế tác dụng của các thuốc EGFR TKI


10

Hình 2.1. Mơ hình Markov mơ phỏng tiến triển của bệnh lý
UTBKTBN

24

Hình 2.2. Mơ hình cây quyết định

24

Hình 3.1. Sơ đồ sàng lọc và tìm kiếm các nghiên cứu nhằm xác định
xác suất dịch chuyển

32

Hình 3.2. Sơ đồ sàng lọc và tìm kiếm các nghiên cứu nhằm xác định
thỏa dụng của các phác đồ

39

Hình 3.3. Mặt phẳng chi phí – hiệu quả trên quan điểm xã hội

41

Hình 3.4. Biểu đồ Scatter Plot so sánh các phác đồ từ quan điểm xã hội

44

Hình 3.5. Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả từ quan điểm xã

hội

45

Hình 3.6. Biểu đồ Scatter Plot so sánh các phác đồ từ quan điểm cơ
quan chi trả

47

Hình 3.7. Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả từ quan điểm cơ
quan chi trả

48

Hình 3.8. Biểu đồ Tornado chỉ số ICER so sánh phác đồ Erlotinib đơn
độc với Erlotinib sau hóa trị liệu trên quan điểm xã hội

49

Hình 3.9. Biểu đồ Tornado chỉ số ICER so sánh phác đồ Erlotinib đơn
độc với Erlotinib sau hóa trị liệu trên quan điểm của cơ quan chi trả

50


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong
do ung thư thường gặp nhất. Theo GLOBOCAN 2018, năm 2018 có 2.093.876
người mắc mới (chiếm 11.6%) và 1.761.007 (chiếm 18.4%) người tử vong do
ung thư phổi. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tỷ

lệ sống thêm 5 năm với bệnh nhân ung thư phổi chỉ chiếm 4 - 17% tùy theo giai
đoạn và sự khác biệt khu vực. Tại Việt Nam, tỷ lệ tử vong hàng năm do UTP là
20.710 ca chiếm 19,2% số ca tử vong do ung thư nói chung.[26]
Theo phân loại tổ chức y tế thế giới WHO, UTP được chia thành hai nhóm
chính dựa trên đặc điểm mơ bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ
(UTPKTBN) chiếm 85 - 90% và ung thư phổi tế bào nhỏ. Hai thể mô bệnh học
này khác nhau cơ bản về phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh. Trong luận văn
này chúng tôi chỉ đề cập đến UTPKTBN.
Trong những năm gần đây, y học đã phát hiện được nhiều đích phân tử bệnh
học tiềm năng trong ung thư phổi, thúc đẩy sự ra đời của các dược phẩm mới giúp
ức chế hoạt động của chúng, kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng cuộc
sống người bệnh, đó là chất ức chế hoạt chất tyrosine kinase (tyrosine kinase
inhibitors - TKI) của thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (epidermal growth factor
recepter - EGFR), được gọi là liệu pháp điều trị nhắm trúng đích. Erlotinib là thuốc
đầu tiên trong nhóm TKI được chứng minh đem lại lợi ích sống cịn cho bệnh nhân
UTPKTBN. Các thử nghiệm lâm sàng với Erlotinib trên bệnh nhân UTPKTBN cho
kết quả đầy triển vọng, ngay cả với những đối tượng thất bại với hoá trị trước đó.
Trên bệnh nhân có đột biến EGFR, PFS và OS cải thiện đáng kể khi được điều trị
bước hai với Erlotinib. Nhờ hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh, cho tới nay
Erlotinib đã được chỉ định điều trị UTPKTBN có đột biến EGFR nhạy cảm tại nhiều
nước trên thế giới, trong đó có Việt Nam.
Tại Việt Nam trong một vài năm gần đây, ngày càng có nhiều bệnh nhân được

1


tiếp cận với Erlotinib ngay từ bước một, tuy nhiên giá thành cao của Erlotinib là
rào cản khi chỉ định thuốc trên thực tế lâm sàng, đặc biệt ở các quốc gia đang phát
triển như Việt Nam. Thực tế tại Bệnh viện K, bên cạnh việc sử dụng Erlotinib ngay
từ đầu, nhiều BN được lựa chọn điều trị hóa chất bước một, sau đó Erlotinib được

sử dụng như là liệu pháp duy trì khi bệnh khơng tiến triển trong liệu trình trước đó.
Nhằm so sánh chi phí-hiệu quả của hai phác đồ đó, chúng tơi tiến hành đề tài “Phân
tích chi phí - hiệu quả của Erlotinib trong điều trị ung thư phổi không tế bào
nhỏ tại bệnh viện K” với mục tiêu như sau:
1. Xác định các tham số đầu vào và thiết lập mơ hình phân tích chi phí-hiệu quả
điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ bằng Erlotinib tại bệnh viện K năm
2020.
2. Phân tích chi phí – hiệu quả của phác đồ Erlotinib đơn độc so với phác đồ
Erlotinib sau hóa trị liệu trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ dựa trên
mô hình đã thiết lập.

2


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Cơ sở lý luận liên quan đến bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ
(UTPKTBN)
1.1.1. Dịch tễ học ung thư phổi.
Ung thư phổi là một trong các loại ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân
hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới ở nam giới và thứ hai ở nữ
giới. Trên toàn thế giới, ung thư phổi xảy ra ở khoảng 1,8 triệu bệnh nhân vào
năm 2012 và gây ra khoảng 1,6 triệu ca tử vong. Tại Hoa Kỳ, ung thư phổi xảy ra
ở khoảng 230.000 bệnh nhân và gây ra khoảng 135.000 đến 160.000 ca tử vong
hàng năm. Trong một nghiên cứu mơ hình sử dụng dữ liệu của Hoa Kỳ về tỷ lệ tử
vong do ung thư và ung thư phổi từ những năm 1960 đến đầu những năm 2010,
tỷ lệ tử vong do ung thư phổi hàng năm, điều chỉnh theo tuổi được dự đoán sẽ
giảm 79% từ năm 2015 đến 2065. Tuy nhiên, 4,4 triệu ca tử vong do ung thư phổi
vẫn được dự kiến sẽ xảy ra trong giai đoạn này. [23]
Tại Việt Nam theo Globocan 2018, ước tính mỗi năm có 23.667 ca mới
mắc chiếm tỷ lệ 14,4% tổng số ca ung thư. Trong đó ở nam giới là 16.722 ca

chiếm 18,4% cịn ở nữ giới là 6.945 ca chiếm 9,4%. Tỷ lệ tử vong hàng năm do
ung thư phổi tại Việt Nam là 20.710 ca chiếm 19,2% số ca tử vong do ung thư nói
chung. [26]
Có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc ung thư phổi giữa các quốc gia khác
nhau và giữa nam và nữ. Những khác biệt này là một sự phản ánh phần lớn sự
khác biệt về tỷ lệ hút thuốc lá. Những thay đổi về tỷ lệ mắc ung thư phổi theo thời
gian có mối tương quan chặt chẽ với việc tăng và giảm hút thuốc lá.

3


1.1.2. Phân loại ung thư phổi không tế bào nhỏ
Bảng 1.1. Phân loại TNM cho ung thư phổi theo IASLC lần 8
T – khối u nguyên phát
U không đánh giá được, hoặc tìm thấy tế bào ung thư trong đờm
hoặc dịch rửa phế quản nhưng không quan sát được trên hình

Tx

ảnh hoặc soi phế quản
T0

Khơng có bằng chứng khối u nguyên phát

Tis

Ung thư tại chỗ
Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu

T1


mô phổi hoặc lá tạng màng phổi, khơng có bằng chứng xâm lấn
vượt quá đoạn gần của phế quản thùy
T1a

Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu

T1a

Kích thước lớn nhất ≤ 1cm

T1b

1cm < Kích thước lớn nhất ≤ 2cm

T1c

2cm < Kích thước lớn nhất ≤ 3cm
3cm < Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 5cm, hoặc mang một
trong các đặc điểm sau:
 Liên quan tới phế quản gốc nhưng không tới carina

T2

 Xâm lấn lá tạng màng phổi
 Gây ra xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn
phổi, liên quan tới một phần hoặc tồn bộ phổi
T2a

3cm < Kích thước lớn nhất ≤ 4cm


T2b

4cm < Kích thước lớn nhất ≤ 5cm
5cm < Kích thước lớn nhất ≤ 7cm hoặc xâm lấn một trong các

T3

thành phần sau: thành ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thùy
trên), thần kinh hoành, màng tim; hoặc các nốt riêng biệt trên
cùng một thùy phổi

4


Khối u trên 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần sau: cơ
hoành, trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh

T4

quản quặt ngược, thực quản, than đốt sống, carina; các nốt riêng
biệt ở thùy phổi khác cùng bên.

N – Hạch vùng
Nx

Không đánh giá được hạnh vùng

N0


Không di căn hạch vùng
Di căn hạch cạnh phế quản cùng bên và/hoặc hạch rốn phổi và

N1

hạch trong phổi cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp
Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina

N2

Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ

N3

bậc thang hoặc hạch thượng đòn cùng bên hoặc đối bên

M- Di căn xa
M0

Khơng có di xa

M1

Có di căn xa
M1a

Nốt khối u ở thùy phổi đối bên; nốt ở màng phổi, màng tim hoặc
tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính

M1b


Di căn đơn ổ ở 1 cơ quan

M1c

Di căn đa ổ ở 1 hoặc nhiều cơ quan

5


Bảng 1.2. Đánh giá giai đoạn bệnh
Giai đoạn

T

N

M

IA

T1

N0

M0

IB

T2a


N0

M0

IIA

T2b

N0

M0

IIB

T1

N1

M0

T2

N1

M0

T3

N0


M0

T1

N2

M0

T2

N2

M0

T3

N1

M0

T4

N0

M0

T4

N1


M0

T1

N3

M0

T2

N3

M0

T3

N2

M0

T4

N2

M0

T3

N3


M0

T4

N3

M0

T bất kỳ

N bất kỳ

M1a

T bất kỳ

N bất kỳ

M1b

T bất kỳ

N bất kỳ

M1c

IIIA

IIIB


IIIC

IVA

IVB

6


1.1.3. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.1.3.1. Điều trị theo giai đoạn
* Giai đoạn I
Phẫu thuật và vét hạch trung thất. Bổ trợ hoá chất hoặc xạ trị.
* Giai đoạn II
Phẫu thuật nếu có thể. Hóa xạ đồng thời (HXĐT) tiền phẫu nếu chưa phẫu
thuật được ngay. Sau phẫu thuật, rìa diện cắt (-): hóa trị + xạ trị, rìa diện cắt (+):
phẫu thuật lại + HXĐT + hóa trị.
* Giai đoạn IIIA

Ở giai đoạn này phẫu thuật cịn ít vai trị. Phương pháp điều trị ưu tiên là
hóa xạ đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ. Một số trường hợp có thể điều trị hóa
xạ trước, sau đó xét khả năng phẫu thuật.
* Giai đoạn IIIB

Cần xác định tình trạng xâm lấn hạch bằng giải phẫu bệnh và kiểm tra toàn
diện xác định di căn xa.Nếu N3 (-) điều trị như giai đoạn IIIA (T4, N0-1), nếu N3
(+): HXĐT triệt căn + hóa trị. Xạ trị rất có giá trị nhằm thuyên giảm triệu chứng
ở những bệnh nhân thể trạng yếu do độc tính thấp. Có thể điều trị tồn thân như
giai đoạn IV.

* Giai đoạn IV

Giai đoạn này khơng cịn khả năng điều trị triệt căn, điều trị chủ yếu cho giai
đoạn này là các liệu pháp điều trị tồn thân như hóa trị liệu, điều trị đích, hay điều
trị miễn dịch.
1.1.3.2. Điều trị giai đoạn tiến xa IIIB, IV
Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa khơng cịn khả năng điều trị
triệt căn. Mục tiêu của điều trị đối với bệnh nhân giai đoạn này là kéo dài thời gian
sống và duy trì chất lượng cuộc sống càng lâu càng tốt, đồng thời giảm thiểu các tác
dụng phụ do quá trình điều trị. Các yếu tố chính ảnh hưởng đến lựa chọn phương
pháp điều trị giai đoạn này đó là : thể trạng bệnh nhân số lượng vị trí di căn, mô bệnh

7


học vảy hay khơng vảy, tình trạng đột biến gen: EGFR, ALK, ROS1, BRAF
V600E...và tình trạng bộc lộ PDL1.
Với bệnh nhân khơng có đột biến gen: Hóa trị có đi kèm hoặc khơng kèm
Bevacizumab. Trong đó, Bevacizumab đi kèm đã cho thấy hiệu quả giúp tăng tỷ
lệ đáp ứng, kéo dài thời gian bệnh không tiến triển cũng như thời gian sống cịn
tồn bộ [38]. Nghiên cứu ECOG so sánh hiệu quả điều trị của 2 nhóm bệnh nhân,
nhóm sử dụng hóa chất (Paclitaxel + Carboplatin + Bevacizumab) cho thấy tỷ lệ
đáp ứng và thời gian sống cịn tồn bộ lần lượt là 35% và 12.3 tháng so với 15%
và 10.3 tháng của nhóm sử dụng hóa chất bộ đơi (Paclitaxel + Carboplatin) [37].
Với bệnh nhân có đột biến gen: Tùy loại đột biến gen có những loại thuốc
ngắm trung đích tương ứng:
 Đột biến gen EGFR (+): điều trị thuốc TKIs như erlotinib, gerfitinib,
afatinib, osimetinib
 Đột biến ALK (+): điều trị thuốc crizotinib, ceritinib, brigatinib,
alectinib

 Đột biến ROS1 (+): điều trị thuốc crizotinib, ceritinib
 BRAF V600E: điều trị dabrafenib + trametinib
Với bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 dương tính (PD-L1 ≥ 1%): có thể lựa
chọn các phác đồ: Pembrolizumab, Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed (UTBM
vảy), carboplatin/paclitaxel/bevacizumab/atezolizumab (Ung thư biểu mô không
biểu mô vảy) hoặc carboplatin/paclitaxel/pembrolizumab (Ung thư biểu mô vảy)
[38]. Với bệnh nhân có PD-L1 âm tính, vẫn có thể sử dụng thuốc điều trị miễn
dịch Atezolizumab.
Ngoài ra: Tùy theo cơ quan di căn sẽ có những phương pháp điều trị đi kèm
Di căn não: Xạ não (xạ phẫu hoặc xạ toàn não).
Di căn xương: Thuốc chống hủy xương (Zoledronic acid).
Di căn thượng thận: Nên sinh thiết để loại trừ adenoma thượng thận.
Di căn màng phổi: chọc hút dịch màng phổi, gây dính màng phổi.

8


1.2. Cơ sở lý luận liên quan đến Erlotinib
1.2.1. Đôi nét về Erlotinib và các thế hệ thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI)
Nhóm thuốc ức chế hoạt chất tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitors
TKI) của thụ thể yếu tố phát triển biểu mơ (epidermal growth factor recepter EGFR),
là một nhóm thuốc sử dụng liệu pháp điều trị nhắm trúng đích. Hiện tại đã có ba
thế hệ thuốc TKI, việc phân chia thế hệ căn cứ vào thời gian ra đời, các đích nhắm
đến trên bề mặt tế bào u.
Thuốc thế hệ I:Bao gồm các thuốc: Gefitinib, Erlotinib và Icotinib trong đó
Gefitinib, Erlotinib được dùng phổ biến tại Việt Nam.
Gefitinib: Lần đầu tiện được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (U
S Food and Drug Administration – FDA) chấp thuận vào 5/2003 trong chỉ định
điều trị bước 3, phải hơn 1 thập kỷ sau đó vào 7/2015 nó mới được đưa vào chỉ
định điều trị bước 1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn ở bệnh

nhân có đột biến trên Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (Epidermal Growth
Factor Receptor – EGFR).
Erlotinib hơn một năm sau Gefitinib được chấp thuận thì vào 11/2004 FDA đồng
ý chỉ định sử dụng Erlotinib trong điều trị bước 2 và bước 3 bệnh nhân (Non small
cell lung cancer – NCLC) và chỉ định bước 1 được FDA đồng ý vào 5/2013.
Thuốc thế hệ II: Afatinib, Dacomtinib và Neratinib. Trong đó Afatinib đã có ở
Việt Nam.
Afatinib với các nghiên cứu trong chương trình Gungerif LUX-Lung đã lần đầu
tiên được FDA chấp thuận vào 7/2013, một điều đặc biệt của thuốc này là nó cũng
đã được FDA đồng ý cho sử dụng với bệnh nhân NSCLC typ tế bào vẩy đã thất
bại với hóa trị nền tảng platium qua nghiên cứu LUX – Lung 8 .
Thế hệ thứ III: Osimertinib
Osimertinib là một thuốc mới, Osimertinib lần đầu tiên được FDA chấp thuận
vào 11/2015 và ở thời điểm đó nó chỉ được chỉ điều trị bước 2 sau khi bệnh tiến
triển với TKI thế hệ I cho bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR và mang đột biến

9


T790M. Sau đó hiệu quả của Osimertinib tiếp tục được khẳng định qua nghiên
cứu AURA 3 là một nghiên cứu nhãn mở, pha 3 đa trung tâm với trên 400 bệnh
nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có đột biến EGFR và mang đột biến T790M
sau khi đã tiến triển với TKI bước 1.
1.2.2. Cơ chế tác dụng của Erlotinib
Bằng cách khoá các receptor hay các protein dẫn truyền tín hiệu, các thuốc
điều trị nhắm trúng đích phân tử đã ức chế con đường phát triển tế bào.

Hình 1.1. Cơ chế tác dụng của các thuốc EGFR TKI
Erlotinib tranh chấp vị trí gắn ATP vào vùng tyrosin kinase dẫn tới ngăn sự
phosphoryl hoá dai dẳng gây ức chế dẫn truyền nội bào làm giảm tăng sinh, giảm bám

dính, xâm lấn và di căn, tăng quá trình tế bào chết theo chu trình.

10


1.3. Cơ sở lý luận của phương pháp chi phí-hiệu quả
1.3.1. Các phương pháp nghiên cứu kinh tế dược
Có 4 phương pháp nghiên cứu kinh tế dược:
- Phân tích chi phí tối thiểu
- Phân tích chi phí - hiệu quả
- Phân tích chi phí - thỏa dụng
- Phân tích chi phí - lợi ích
1.3.1.1 Phân tích chi phí tối thiểu (CMA)
Bản chất của Phân tích chi phí - tối thiểu là so sánh sự khác nhau về chi phí
giữa các chương trình/ phương thức điều trị khác nhau mà kết quả như nhau. Với
hai chương trình/ phương thức như vậy người ta xem xét xem cái nào có chi phí
rẻ hơn thì lựa chọn cái đấy. Trong thực tế, Phân tích chi phí tối thiểu được coi
đồng nghĩa với Phân tích chi phí.
1.3.1.2. Phân tích chi phí - hiệu quả (CEA)
Phương pháp Phân tích chi phí-hiệu quả là một phương pháp đánh giá kinh
tế tồn diện, giúp q trình ra quyết định, bước đầu tránh những tranh luận về
định giá đầu ra sức khỏe trên đơn vị tiền tệ. Khởi đầu phân tích chi phí - hiệu quả
được áp dụng trong lĩnh vực lâm sàng, nhưng rồi đã được sử dụng để đánh giá
chính sách, chương trình và các can thiệp y tế. Bản chất của Phân tích chi phí hiệu quả là đo lường cả chi phí tăng lên giữa các phương án tương đương và sự
khác nhau về lợi ích sức khỏe đạt được của các phương án đó. Kết quả trong Phân
tích chi phí - hiệu quả không được chuyển thành tiền tệ mà được thể hiện bằng
các đơn vị dịch tễ học tự nhiên. Nếu một hệ thống thông tin dịch tễ học tồn tại
một cách đầy đủ, nghiên cứu có thể chuyển đổi các đơn vị dịch tễ học tự nhiên đó
thành những năm sống được tiết kiệm mà thường hay được sử dụng nhất trong
nghiên cứu về Phân tích chi phí - hiệu quả (chi phí cho một năm sống tiết kiệm

được). Thơng thường chỉ số đánh giá được biểu thị bằng chi phí/ một đơn vị hiệu
11


quả của từng phương án, và chi phí - hiệu quả của các phương án này được so
sánh với nhau. Phân tích chi phí - hiệu quả có thể chỉ ra rằng, một lựa chọn đặc
biệt nổi trội lên thì nó sẽ mang lại lợi ích nhiều hơn với chi phí thấp hơn hoặc chi
phí tương đương. Chi phí tăng thêm/ hiệu quả tăng thêm được coi là tỷ suất của
"sự nổi trội".
Ưu việt của Phân tích chi phí - hiệu quả là khơng địi hỏi chuyển đổi kết
quả sức khỏe thành đơn vị tiền tệ và do vậy đã tránh được việc tính tốn lợi ích
cũng như là những khó khăn khác trong định giá trị lợi ích. Điểm hạn chế của
phương pháp là nó khơng cho phép sự so sánh giữa các chương trình mà có các
kết quả cuối cùng khác nhau và khơng tính đến yếu tố chất lượng cuộc sống trong
kết quả.
1.3.1.3. Phân tích chi phí - thỏa dụng (CUA)
Phân tích chi phí - thỏa dụng được tính tốn như CEA. Bản chất của Phân
tích chi phí - thỏa dụng là kết quả của can thiệp phản ánh sự lựa chọn đối với các
trạng thái sức khỏe. Kết quả được thể hiện bằng sự lựa chọn của người bệnh mà
thường được mô tả bằng một mức độ nào đó của tình trạng khỏe mạnh hồn tồn.
Phân tích chi phí - thỏa dụng là phương pháp duy nhất mà đưa ra mức độ cho sự
lựa chọn của người bệnh đối với các kết quả tương đương.
Một đơn vị thường được sử dụng để đo lường hiệu quả trong Phân tích chi
phí - thỏa dụng được gọi là những năm sống được điều chỉnh bởi chất lượng cuộc
sống (QALY). Một QALY là một đơn vị tương đương với một năm khỏi bệnh mà
hoàn toàn khỏe mạnh. QALY đo lường cả số lượng và chất lượng của cuộc sống.
Phân tích chi phí - thỏa dụng thể hiện kết quả một cách đặc trưng thành chi phí/
QALY đạt được
1.3.1.4. Phân tích chi phí - lợi ích (CBU)
Phân tích chi phí - lợi ích là một kỹ thuật đánh giá kinh tế đo lường tất cả

những kết quả có lợi (lợi ích) và những hậu quả khơng có lợi (đắt đỏ) của một can
12


thiệp hay chương trình y tế dưới dạng tiền tệ. Đây là một hình thức đánh giá kinh
tế thích hợp để đánh giá hiệu suất kinh tế được tạo ra từ mức đầu vào nhất định
của các can thiệp y tế khi kết quả sức khỏe không giống nhau. Phân tích cho phép
nhà quản lý so sánh trực tiếp kết quả về sức khỏe giữa các can thiệp y tế khác
nhau và giữa các can thiệp liên quan đến sức khỏe với các can thiệp khác trong
nền kinh tế.
Áp dụng trong lĩnh vực y tế, Phân tích chi phí - lợi ích đo lường tất cả chi
phí đầu vào và lợi ích đầu ra của các phương pháp điều trị/ các chương trình đều
ở đơn vị tiền tệ. Mục đích là xác định liệu lợi ích của can thiệp/ chương trình có
vượt q chi phí của chương trình, và liệu lợi ích rịng có cho thấy chương trình
có đáng được thực hiện rộng trong tồn quốc gia hay khơng. Thách thức của phân
tích chi phí - lợi ích là khó khăn trong việc tiền tệ hóa các kết quả đầu ra, gây mâu
thuẫn đạo đức nghiên cứu trong phiên giải kết quả. Tuy nhiên, nếu kinh phí bị
hạn hẹp và có câu hỏi can thiệp/ chương trình nào sẽ đạt được tối đa cho tồn xã
hội, thì phân tích chi phí – lợi ích là lựa chọn phù hợp
1.3.2. Đối tượng nghiên cứu của kinh tế dược
1.3.2.1. Chi phí
Trong phân tích chi phí bệnh tật, chi phí được thể hiện bằng đơn vị tiền,
nhưng thành phần các chi phí có thể khác nhau một cách đáng kể khi xác định
tổng chi phí gồm những chi phí nào. Các chi phí có thể được nhóm theo các nhóm
như sau: 1) chi phí trực tiếp cho y tế; 2) chi phí trực tiếp khơng cho y tế và 3) chi
phí gián tiếp.
 Chi phí trực tiếp cho y tế
Trong các tổng quan về đánh giá kinh tế, những chi phí thành phần trong
mỗi loại chi phí được phiên giải theo các cách khác nhau. Chi phí trực tiếp cho
điều trị được xác định là những nguồn lực được người cung cấp dịch vụ sử dụng

trong cung cấp chăm sóc sức khỏe. Ví dụ chi phí y tế trực tiếp cho bệnh viện là :
13


1) vắc xin, thuốc ; 2) xét nghiệm ; 3) các vật tư y tế ; 4) sử dụng các thiết bị chẩn
đoán - chẩn đoán từ ; CT scan và Xquang ; 5) thời gian của cán bộ y tế cho nhân
sự như bác sĩ ; y tá, kỹ thuật viên ; 6) phịng ốc, chi phí cho vật tư và trang thiết
bị và nhân sự cần thiết cho các bệnh nhân nằm lâu-và những chi phí của các dịch
vụ có liên quan như đồ ăn, giặt là và vệ sinh. Những chi phí này có thể có liên
quan trực tiếp đến điều trị cho bệnh nhân. Những chi phí khác để bệnh viện hoạt
động gồm duy tu và bảo dưỡng, điện nước, tiền điện thoại, kế tốn, phí trả luật
sư, bảo hiểm, thuế ...
 Chi phí trực tiếp không cho y tế
Những tài liệu kinh tế đã đưa ra định nghĩa chung cho chi phí khơng cho y
tế là tiền chi trả từ túi người bệnh cho các khoản chi khơng cho khám chữa bệnh.
Loại chi phí này gồm : 1) chi phí đi lại từ nhà đến bệnh viện, phịng khám và
ngược lại ; 2) chi phí đi lại và ở trọ của người nhà bệnh nhân, cho những thành
viên ở nơi khác đến ; 3) chi phí cho các dịch vụ chăm sóc tại nhà ; 4) chi phí cho
đóng bảo hiểm ; chi phí cho điều trị mà không do cơ quan thứ ba chi trả.
Mặc dù những chi phí này thường được định nghĩa là ‘‘chi phí khơng cho
y tế’’ nhưng đó là chi phí thực tế và là khoản phải trả cố định cho chăm sóc y tế.
Sở dĩ gọi các chi phí này như vậy là do khoản chi này không do người cung cấp
dịch vụ chi trả. Nếu bệnh nhân không có khả năng chấp nhận sự theo dõi hồn
chỉnh tại nhà thì có thể bị biến chứng với các thuốc điều trị và thậm chí là điều trị
thất bại. Điều này sẽ dẫn đến việc bệnh nhân phải hoặc đến khám ngoại trú hoặc
kéo dài thời gian nằm viện. Hoặc khi bệnh nhân khơng có khả năng gánh chịu
những khoản chi phí cho điều trị thì có thể bị biến chứng và thậm chí có thể bị
biến chứng nặng nề và rất tốn kém. Chi phí đi lại cao khiến cho người bệnh có thể
bỏ các buổi khám theo dõi sau đó và điều này có thể dẫn những biến chứng và tất
cả các tình trạng trên đều dẫn đến việc tăng chi phí điều trị cho người cung cấp

dịch vụ. Mặc dù vậy những chi phí này có thể không do người cung cấp dịch vụ
gánh chịu trực tiếp. Những chi phí này có thể được sử dụng trong những tình
14


huống để cảnh báo cho người cung cấp dịch vụ những ảnh hưởng kinh tế tiềm ẩn
của những chi phí đó .
 Chi phí gián tiếp
Chi phí gián tiếp được định nghĩa là ảnh hưởng kinh tế chung với cuộc đời
người bệnh. Những chi phí này gồm: 1) mất thu nhập do tạm thời hoặc một phần
hoặc vĩnh viễn thương tật; 2) sự giúp đỡ không được chi trả của người nhà bệnh
nhân trong chăm sóc người bệnh ; 3) mất thu nhập cho thành viên trong gia đình
do phải nghỉ việc ở nhà chăm sóc người bệnh. Cũng như chi phí khơng cho y tế,
chi phí gián tiếp là một khoản thực tế bệnh nhân phải chi trả, tách khỏi người cung
cấp dịch vụ - nhưng có thể có ảnh hưởng đến chi phí điều trị của người cung cấp
dịch vụ. Ví dụ bệnh nhân khơng có việc làm có thể họ sẽ khơng có khả năng chi
trả cho điều trị. Sự khó khăn về kinh tế có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị, dẫn
đến những biến chứng nặng nề do dùng thuốc điều trị không đúng liều vì bệnh
nhân tự giảm liều hoặc sử dụng khơng đủ liều theo đơn thuốc của bác sỹ để tiết
kiệm tiền. Nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe có thể phải chịu những chi
phí thêm để giải quyết các biến chứng. Sự khó khăn về kinh tế có thể dẫn đến việc
bệnh nhân bỏ không đến khám lại, dẫn đến vấn đề cho người cung cấp dịch vụ
như đã mơ tả ở phần trước ở chi phí khơng cho điều trị.
 Quan điểm chi phí
Quan điểm chi phí (Cost perspective) đề cập đến người, cơ quan, tổ chức,
hệ thống chịu trách nhiệm các khoản chi phí của hàng hóa, dịch vụ, hoạt động.
Phân tích chi phí được thực hiện trên các quan điểm khác nhau, quan điểm
chi phí của người bệnh còn gọi là người sử dụng dịch vụ y tế và quan điểm của
người cung cấp dịch vụ y tế, bệnh viện/ chương trình y tế và khi cơ sở cung cấp
dịch vụ thuộc hệ thống y tế cơng thì gọi là quan điểm của hệ thống y tế. Mục đích

của đánh giá kinh tế là xem xét tất cả các loại chi phí nảy sinh cho cá nhân và xã

15


hội do bị mắc bệnh. Quan điểm chi phí có vai trị rất quan trọng trong tính chi phí.
Quan điểm chi phí sẽ là cơ sở cho việc đưa loại chi phí nào vào tính tốn.
- Trước hết từ quan điểm người bệnh: Những chi phí được xem xét đến dựa
trên quan điểm của người bệnh được gọi là chi phí cá nhân hay những chi phí do
người bệnh phải gánh chịu. Những chi phí này gồm những chi tiêu từ túi người
bệnh và gia đình của họ cho điều trị bệnh.
- Thứ hai là chi phí dựa trên quan điểm của người cung cấp dịch vụ y tế.
Phân tích này thường tập trung vào chi phí nảy sinh cho các cơ sở y tế nhà nước
trong cung cấp các dịch vụ điều trị bệnh.
- Cuối cùng là quan điểm xã hội: Một phân tích dựa trên quan điểm xã hội,
sẽ xem xét đến chi phí nảy sinh cho cả phía cơ sở cung cấp dịch vụ và bệnh nhân,
người sử dụng dịch vụ y tế.
1.3.2.2. Hiệu quả
Hiệu quả đầu ra trong đánh giá kinh tế y tế có thể được sử dụng các hiệu
quả lâm sàng, thoả dụng hoặc quy đổi ra giá trị bằng tiền. Trong đánh giá chi phí
thoả dụng, hiệu quả đầu ra được đo lường dưới đơn vị thoả dụng, những đơn vị
này có thể bao gồm: Số năm sống được điều chỉnh chất lượng (Quality Adjusted
Life Years –QALYs), số năm sống khỏe mạnh tương đương (Healthy-Years
Equivalents – HYEs), số năm sống điều chỉnh theo mức độ tàn tật (DisabilityAdjusted Life Years – DALYs). QALYs là một đơn vị đo lường kết quả đầu ra
sức khỏe, thể hiện số năm sống và chất lượng cuộc sống, đây là đơn vị tính tốn
hiệu quả đầu ra được sử dụng phổ biến nhất hiện nay. QALYs được tính bằng số
năm sống nhân với trọng số chất lượng cuộc sống theo thang điểm 0 – 1. Trong
đó, điểm 1 ứng với trạng thái sức khỏe hoàn hảo, điểm 0 ứng với trạng thái tử
vong. Trọng số cho những trạng thái cịn lại có giá trị nằm trong khoảng từ 0 đến
1. Trọng số chất lượng cuộc sống được đo lường bằng phương pháp trực tiếp như

đặt cược chuẩn (standard gamble), thời gian đánh đổi (time trade off) hoặc phương
16