BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN LÊ VƯƠNG ĐẠI

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT
PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC VÀ
THỬ NGHIỆM TĂNG CƯỜNG HOẠT ĐỘNG
BÁO CÁO THÔNG QUA SÀNG LỌC KẾT
QUẢ XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG TẠI
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN LÊ VƯƠNG ĐẠI

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT
PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC VÀ
THỬ NGHIỆM TĂNG CƯỜNG HOẠT ĐỘNG
BÁO CÁO THÔNG QUA SÀNG LỌC KẾT

QUẢ XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG TẠI
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ : 8720205
Người hướng dẫn khoa học : 1. PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh
2. TS. Trần Thị Lan Anh

HÀ NỘI 2021


LỜI CẢM ƠN
Từ đáy lịng mình tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới :
PGS. TS. Nguyễn Hồng Anh – giảng viên Bộ môn Dược lực, Giám đốc
Trung tâm DI&ADR Quốc gia, Phó trưởng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai.
TS. Trần Thị Lan Anh – giảng viên Bộ môn Tổ chức quản lý Dược,
Trường Đại học Dược Hà Nội.
Những người đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo tơi trong suốt thời
gian hồn thành luận văn này.
Tơi xin chân thành cảm ơn :
TS. Vũ Đình Hịa, giảng viên bộ mơn Dược lâm sàng, Phó giám đốc
Trung tâm DI&ADR Quốc gia
ThS. Trần Ngân Hà, chuyên viên Trung tâm DI&ADR Quốc gia.
Những người luôn định hướng và đưa ra lời khuyên quý báu, thực tiễn giúp
tôi thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn
- Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Trung tâm Huyết học và Truyền máu,
phòng Kế hoạch tổng hợp, PGS. TS. Nguyễn Quỳnh Hoa, Trưởng Khoa Dược
cùng toàn thể các cán bộ nhân viên Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai đã luôn
giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong thời gian nghiên cứu.

- Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học, các thầy cô giáo ở trường Đại
học Dược Hà Nội, là những người đã dạy dỗ, truyền đạt kiến thức cho tôi suốt
những năm tháng học tập tại trường.
PGS. TS. Trần Nhân Thắng, vừa là người thầy, vừa là người cha luôn
làm chỗ dựa vững chắc cho tôi trong học tập và cuộc sống.
Cuối cùng, cho tơi bày tỏ lịng biết ơn vơ cùng tới gia đình và bạn bè đã
dành cho tơi sự động viên q báu trong q trình thực hiện đề tài này.
Hà Nội, ngày 31 tháng 03 năm 2021
Học viên

Trần Lê Vương Đại


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC HÌNH VÀ BẢNG BIỂU
ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Tổng quan về phản ứng có hại của thuốc .......................................... 3
1.1.1. Định nghĩa .......................................................................................... 3
1.1.2. Phân loại ............................................................................................. 3
1.1.3. Các phương pháp giám sát ADR ........................................................ 4
1.2. Tổng quan về biến cố giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu ..................... 6
1.2.1. Tổng quan về biến cố giảm bạch cầu ................................................. 6
1.2.2. Tổng quan về biến cố giảm tiểu cầu ................................................... 10
1.2.3. Biến cố giảm bạch cầu do thuốc ......................................................... 12
1.2.4. Biến cố giảm tiểu cầu do thuốc .......................................................... 14
1.3. Biến cố giảm bạch cầu, tiểu cầu liên quan đến vancomycin và
linezolid .................................................................................................................... 17
1.3.1. Dịch tễ học .......................................................................................... 17

1.3.2. Các yếu tố nguy cơ ............................................................................. 18
1.4. Vài nét về Bệnh viện Bạch Mai ............................................................ 20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............... 21
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 21
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 1 ........................................................ 21
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 2 ....................................................... 21
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ....................................................... 21
2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 21
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1 .................................................. 21
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2 .................................................. 23
2.3.3. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................... 26
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................... 27


3.1. Phân tích thực trạng hoạt động báo cáo phản ứng có hại của thuốc
tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2013 - 2019 ..................................................... 27
3.1.1. Thông tin về báo cáo ......................................................................... 27
3.1.1.1. Số lượng báo cáo ADR ghi nhận trong giai đoạn 2013 – 2019 ...... 27
3.1.1.2. Các đơn vị tham gia báo cáo ADR .................................................. 28
3.1.1.3. Đối tượng tham gia báo cáo ADR ................................................... 30
3.1.1.4. Chất lượng báo cáo ADR ................................................................. 30
3.1.1.5. Mức quy kết quan hệ nhân quả thuốc - ADR .................................. 31
3.1.2. Thông tin về thuốc nghi ngờ gây ADR ............................................. 32
3.1.2.1. Các nhóm dược lý nghi ngờ được báo cáo nhiều nhất .................... 32
3.1.2.2. Các hoạt chất nghi ngờ gây ADR được báo cáo nhiều nhất ........... 34
3.1.2.3. Các cặp thuốc – ADR cần chú ý ...................................................... 34
3.1.3. Thông tin về ADR .............................................................................. 36
3.1.3.1. Phân loại báo cáo ADR theo tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng ............. 36
3.1.3.2. Biểu hiện ADR ................................................................................ 37
3.1.3.3. Mức độ nặng của báo cáo ADR ....................................................... 38

3.2. Triển khai ghi nhận đặc điểm biến cố giảm bạch cầu và giảm tiểu
cầu do vancomycin và linezolid thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm cận lâm
sàng ....................................................................................................................... 39
3.2.1. Tầm soát biến cố giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu thông qua kết quả
xét nghiệm cận lâm sàng ......................................................................................... 39
3.2.1.1. Kết quả tầm soát biến cố giảm bạch cầu ......................................... 39
3.2.1.2. Kết quả tầm soát biến cố giảm tiểu cầu ........................................... 40
3.2.2. Mối quan hệ nhân quả giữa vancomycin/linezolid và biến cố giảm
bạch cầu trung tính/giảm tiểu cầu ......................................................................... 42
3.2.2.1. Mối quan hệ nhân quả giữa vancomycin/linezolid và biến cố giảm
bạch cầu trung tính .................................................................................................. 42
3.2.2.2. Mối quan hệ nhân quả giữa vancomycin/linezolid và biến cố giảm
tiểu cầu ...................................................................................................................... 43
3.2.3. Tỷ lệ gặp biến cố giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu liên quan
đến vancomycin/linezolid ....................................................................................... 45


3.2.3.1. Tỷ lệ gặp biến cố giảm bạch cầu trung tính liên quan đến
vancomycin/linezolid ............................................................................................... 45
3.2.3.2. Tỷ lệ gặp biến cố giảm tiểu cầu liên quan đến vancomycin/ linezolid
....................................................................................................................... 46
3.2.4. Đặc điểm bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu do
vancomycin/linezolid ............................................................................................... 47
3.2.4.1. Đặc điểm bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính do vancomycin/
linezolid ................................................................................................................... 47
3.2.4.2. Đặc điểm bệnh nhân giảm tiểu cầu do vancomycin/ linezolid ........ 48
3.2.5. Đặc điểm biến cố giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu do
vancomycin/linezolid ............................................................................................... 51
3.2.5.1. Đặc điểm biến cố giảm bạch cầu trung tính do vancomycin/
linezolid .................................................................................................................... 51

3.2.5.2. Đặc điểm biến cố giảm tiểu cầu do vancomycin/linezolid............... 53
3.2.6. Biện pháp xử trí biến cố .................................................................... 55
3.2.6.1. Biện pháp xử trí biến cố giảm bạch cầu trung tính ......................... 55
3.2.6.2. Biện pháp xử trí biến cố giảm tiểu cầu ............................................. 56
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................... 57
4.1. Phân tích hoạt động báo cáo phản ứng có hại của thuốc tại Bệnh
viện Bạch Mai giai đoạn 2013 - 2019 .................................................................... 57
4.2. Triển khai ghi nhận biến cố giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu do
vancomycin và linezolid thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm cận lâm sàng61
4.2.1. Số lượng báo cáo ADR giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu do vancomycin
và linezolid .............................................................................................................. 61
4.2.2. Biến cố giảm bạch cầu trung tính do vancomycin/linezolid .............. 61
4.2.3. Biến cố giảm tiểu cầu do vancomycin/linezolid ................................. 64
4.3. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu .................................................. 67
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................ 70
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADR

Phản ứng có hại của thuốc (adverse drug reactions)

AE

Biến cố bất lợi của thuốc (adverse event)

AIN


Giảm bạch cầu tự miễn nguyên phát (autoimmune neutropenia)

ANC

Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (absolute neutrophil count)

ASH

Hội huyết học và truyền máu Hoa Kì (American society of
hematology)

BCH

Bộ câu hỏi

CTCAE

Thang đánh giá mức độ nặng của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ
(common terminology criteria for adverse events)

DSLS

Dược sĩ lâm sàng

ICD – 10

Mã phân loại quốc tế về bệnh tật (International classification of
diseases 10th revision)

IDSA


Hội truyền nhiễm Hoa Kì (infectious diseases society of America)

ME

Sai sót liên quan đến thuốc (medication error)

NEUT

Số lượng bạch cầu trung tính (neutrophil)

NVYT

Nhân viên y tế

PLT

Số lượng tiểu cầu (platelet)

DI&ADR

Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc (drug
information and adverse drug reactions monitoring)

TSR

Báo cáo tự nguyện có chủ đích (targeted spontaneous reporting)

WBC


Số lượng bạch cầu (white blood cell)

WHO

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)


DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Một số thang phân loại mức độ giảm bạch cầu

7

Bảng 1.2. Một số thang phân loại mức độ giảm tiểu cầu

11

Bảng 1.3. Các thuốc gây giảm bạch cầu trung tính qua các

14

nghiên cứu
Bảng 1.4. Cơ chế gây giảm tiểu cầu do thuốc

15

Bảng 1.5. Các thuốc thường gặp gây giảm tiểu cầu

16


Bảng 3.1. Số lượng báo cáo và tỷ lệ báo cáo ADR từ các đơn vị

28

trong bệnh viện
Bảng 3.2. Phân loại cặp thuốc – ADR theo mức độ quy kết mối

32

quan hệ nhân quả
Bảng 3.3. Các họ dược lý được báo cáo nhiều nhất

33

Bảng 3.4. Các hoạt chất nghi ngờ gây ADR được báo cáo nhiều

34

nhất
Bảng 3.5. 10 cặp thuốc – ADR hiếm gặp được ghi nhận nhiều nhất

35

Bảng 3.6. ADR giảm bạch cầu, tiểu cầu liên quan đến vancomycin,

36

linezolid
Bảng 3.7. Tổng hợp phân loại báo cáo ADR theo tổ chức cơ thể bị


36

ảnh hưởng nhiều nhất
Bảng 3.8. Các biểu hiện ADR được ghi nhận nhiều nhất

37

Bảng 3.9. Phân loại mức độ nghiêm trọng của phản ứng

38

Bảng 3.10. Kết quả đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và

42

biến cố giảm bạch cầu trung tính
Bảng 3.11. Kết quả đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và

44

biến cố giảm tiểu cầu
Bảng 3.12. Tỷ lệ gặp biến cố giảm bạch cầu trung tính liên quan
đến vancomycin/linezolid

45


Bảng 3.13. Tỷ lệ gặp biến cố giảm tiểu cầu liên quan đến

46


vancomycin/linezolid
Bảng 3.14. Đặc điểm bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính do

48

vancomycin/linezolid
Bảng 3.15. Đặc điểm bệnh nhân giảm tiểu cầu do vancomycin/
linezolid

50

Bảng 3.16. Đặc điểm biến cố giảm bạch cầu trung tính nghi ngờ do
thuốc

51

Bảng 3.17. Đặc điểm biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc

53

Bảng 3.18. Kết quả xử trí biến cố giảm bạch cầu trung tính

55

Bảng 3.19. Kết quả xử trí biến cố giảm tiểu cầu

56



DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Chẩn đốn giảm bạch cầu trung tính ở người lớn

9

Hình 1.2. Hướng dẫn điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch của ASH

12

Hình 2.1. Sơ đồ quá trình tầm sốt biến cố giảm bạch cầu, giảm

23

tiểu cầu do thuốc
Hình 3.1. Phân tích số lượng báo cáo ADR tồn bệnh viện

27

Hình 3.2. Số lượng và tỷ lệ báo cáo theo từng đối tượng tham gia

30

báo cáo
Hình 3.3. Số lượng và tỷ lệ về chất lượng của báo cáo ADR

31

Hình 3.4. Kết quả tầm sốt biến cố giảm bạch cầu trung tính

39


Hình 3.5. Kết quả tầm sốt biến cố giảm tiểu cầu

41


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bên cạnh những lợi ích khơng thể phủ nhận đối với sức khỏe, thuốc luôn tiềm
ẩn những rủi ro về tính an tồn và đặt ra nhiều thách thức đối với công tác quản lý
sử dụng. Phản ứng có hại của thuốc (adverse drug reaction - ADR) là nguyên nhân
gây tử vong cho khoảng 7.000 người tại Mỹ mỗi năm và trở thành gánh nặng tài
chính đối với hệ thống y tế [31], [54]. Tại Anh, một nghiên cứu trên 18.820 bệnh
nhân cũng chỉ ra ADR là nguyên nhân dẫn tới 6% tỷ lệ nhập viện, 2% tỷ lệ tử vong
và gây thiệt hại 654 triệu euro mỗi năm [56]. Do đó, hoạt động giám sát ADR nhằm
giảm thiểu gánh nặng và hậu quả của ADR gây ra đang ngày một được chú trọng.
Trên thế giới, nhiều phương pháp giám sát ADR đã được triển khai trong bệnh
viện, trong đó 4 phương pháp được áp dụng thường xuyên nhất là báo cáo tự
nguyện, quan sát trực tiếp, rà sốt tồn bộ bệnh án và bộ cơng cụ phát hiện tín hiệu
[1]. Trong số các phương pháp này, báo cáo tự nguyện đóng vai trị quan trọng nhất
và là xương sống của hoạt động Cảnh giác Dược. Tuy nhiên, hạn chế của phương
pháp này là hiện tượng báo cáo thiếu và chất lượng các báo cáo ADR còn thấp [39].
Để khắc phục nhược điểm này, cần phối hợp các phương pháp giám sát ADR khác
nhau trong bệnh viện, trong đó, tầm sốt các biến cố bất lợi thơng qua xét nghiệm
cận lâm sàng là một phương pháp giám sát tích cực được phát triển từ phương pháp
phát hiện biến cố bất lợi thơng qua bộ cơng cụ tín hiệu với những ưu điểm về tính
hiệu quả và khả năng tiết kiệm nhân lực [1]. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu
tầm sốt các biến cố bất lợi thơng qua xét nghiệm cận lâm sàng được thực hiện và
qua đó đã xác định tỷ lệ xuất hiện ADR của nhiều nhóm thuốc, đẩy mạnh việc sử
dụng thuốc an tồn, hợp lý và hiệu quả [16], [67].
Tại Bệnh viện Bạch Mai, công tác giám sát ADR đã được triển khai từ năm

1990 và là một trong những bệnh viện có số lượng báo cáo ADR nhiều nhất theo
tổng kết hàng năm của Trung tâm Quốc Gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản
ứng có hại của thuốc [6]. Trong giai đoạn 2013 – 2017, một số hoạt động giám sát
tích cực với sự tham gia của dược sĩ lâm sàng đã được triển khai và bước đầu đem
lại nhiều hiệu quả [9]. Tuy nhiên số lượng báo cáo ADR tự nguyện trong giai đoạn
này lại có xu hướng giảm rõ rệt [9]. Điều này cho thấy, việc đánh giá lại thực trạng
đồng thời triển khai các chương trình giám sát tích cực mới nhằm hỗ trợ kênh báo
1


cáo ADR tự nguyện là vơ cùng cần thiết. Vì lý do đó, chúng tơi lựa chọn phương
pháp tầm sốt biến cố bất lợi thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng – một
phương pháp trước đây đã được áp dụng thành công tại một số bệnh viện như Bệnh
viện Hữu Nghị, Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương và Bệnh viện Bạch Mai
[4], [7], [8]. Trong khuôn khổ của nghiên cứu này, chúng tôi lựa chọn đưa vào tầm
soát hai đối tượng đang là trọng tâm của chương trình quản lý kháng sinh trong
bệnh viện, đó là vancomycin và linezolid. Đây là những kháng sinh đầu tay trong
điều trị nhiễm khuẩn gram dương kháng thuốc đồng thời cũng là nhóm kháng sinh
cần ưu tiên quản lý theo Quyết định số 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 của Bộ Y tế
[41]. Tuy nhiên, song song với hiệu quả điều trị đã được chứng minh, các ADR
nghiêm trọng khi sử dụng hai thuốc này cũng đã được ghi nhận trên thế giới, trong
đó có độc tính trên huyết học [18], [46]. Tại Bệnh viện Bạch Mai, mức độ tiêu thụ
vancomycin và linezolid trong thời gian gần đây gia tăng rõ rệt. Cùng với đó, thơng
qua hoạt động của dược sĩ lâm sàng, một số ca giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu liên
quan đến hai kháng sinh này cũng đã được báo cáo, song số lượng cịn rất hạn chế.
Vì vậy, để nhìn nhận lại cơng tác giám sát ADR trong giai đoạn vừa qua đồng
thời triển khai thí điểm một giải pháp mới nhằm hỗ trợ kênh báo cáo ADR tự
nguyện, chúng tơi thực hiện đề tài: “Phân tích thực trạng giám sát phản ứng có
hại của thuốc và thử nghiệm tăng cường hoạt động báo cáo thông qua sàng lọc
kết quả xét nghiệm cận lâm sàng tại Bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu như

sau:
1. Phân tích thực trạng hoạt động báo cáo phản ứng có hại của thuốc tại Bệnh
viện Bạch Mai giai đoạn 2013 - 2019.
2. Triển khai ghi nhận biến cố giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu do vancomycin
và linezolid thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm cận lâm sàng.

2


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về phản ứng có hại của thuốc
1.1.1. Định nghĩa
Theo định nghĩa chính thức của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1972,
phản ứng có hại của thuốc (ADR) được định nghĩa là những phản ứng độc hại,
không định trước xuất hiện khi dùng thuốc ở liều thường dùng cho người để dự
phòng, chẩn đoán, điều trị hoặc thay đổi chức năng sinh lý của cơ thể [79] .
Một phản ứng có hại của thuốc, khác với biến cố bất lợi của thuốc (AE), được
đặc trưng bởi thuộc tính thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và các phản ứng
xảy ra. Việc quy kết mối quan hệ nhân quả này thường được thực hiện thông qua
hoạt động báo cáo và đánh giá của các chuyên gia y tế [1].
1.1.2. Phân loại
Năm 1977, Rawlins và Thompson đề nghị cách phân loại ADR thành typ A và
typ B [44].
Typ A (augmented – quá mức): Các phản ứng typ A bao gồm những đáp
ứng bình thường và gia tăng tác dụng không mong muốn với thuốc, chiếm khoảng
75% các phản ứng có hại. Các phản ứng typ A bao gồm đáp ứng dược lý tăng thêm
quá mức tại vị trí tác dụng, tác dụng dược lý mong muốn xảy ra tại một vị trí tác
động khác và tác dụng dược lý thứ phát. Các phản ứng này thường phụ thuộc liều,
dự đoán được và thường phát hiện được trước khi thuốc ra thị trường. Tuy nhiên, có
một số tác dụng xảy ra muộn như tác dụng gây ung thư hoặc tác dụng có hại trên hệ

sinh sản.
Typ B (bizzare – lạ thường): Các phản ứng loại B không liên quan đến tác
dụng dược lý đã biết của thuốc, thường do cơ chế miễn dịch hoặc di truyền. Phản
ứng typ B thường không liên quan đến liều, có thể xảy ra ở liều rất thấp. Mặc dù
hiếm, nhưng khi xảy ra thường đột ngột, gây bệnh nặng hoặc tử vong.
Tuy nhiên một số phản ứng có hại không thể xếp vào một trong hai loại vừa
nêu. Các phân loại khác sau đó được đề nghị thêm, gồm typ C (chronic – mạn tính)
là phản ứng chỉ xảy ra sau một thời gian điều trị lâu dài, liên quan đến liều lượng và
thời gian, typ D (delayed – chậm) là phản ứng xuất hiện sau khi đã ngừng điều trị
trong một thời gian, typ E (end of use – ngừng sử dụng) là liên quan đến việc ngừng
3


thuốc đột ngột và typ F (failure of efficacy - mất hiệu lực) là phản ứng xảy ra do
hiệu lực của thuốc, hoặc có thể do thuốc giả hoặc thuốc kém chất lượng [17]. Mặc
dù cách phân loại này mở rộng hơn, nhưng lại phụ thuộc vào các đặc điểm về cơ
chế và thời gian. Hiện nay, còn thêm một loại thứ 7 là typ G (genetic/genomic) liên
quan đến di truyền [1].
1.1.3. Các phương pháp giám sát ADR
❖ Phương pháp báo cáo tự nguyện
Phương pháp báo cáo tự nguyện (Spontaneous reporting) là phương pháp
không sử dụng các biện pháp can thiệp chủ động để theo dõi ADR mà xuất phát từ
sự tự nguyện của các nhân viên y tế báo cáo về vấn đề an toàn thuốc. Với ưu điểm
là đơn giản, dễ thực hiện, chi phí thực hiện thấp, có thể áp dụng rộng rãi với tất cả
các trên một số lượng lớn bệnh nhân, đây là phương pháp được áp dụng phổ biến
nhất trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, do khơng có cơng cụ và hệ thống giám
sát nên phương pháp này phụ thuộc nhiều vào nhận thức, thái độ, kỹ năng của
những người báo cáo. Do đó hiệu quả của phương pháp này thường đạt hiệu quả
không cao. Các hạn chế chủ yếu của phương pháp này bao gồm tỷ lệ báo cáo thiếu
(under-reporting), sai số lớn, không đánh giá được các yếu tố nguy cơ liên quan đến

ADR [53]. Thêm vào đó, sẽ rất khó để đưa ra quyết định quy kết mối quan hệ của
một thuốc với một phản ứng khi còn tồn tại tỷ lệ báo cáo thiếu của các thuốc gây ra
phản ứng. Điều này có thể dẫn đến sự che dấu hoặc phóng đại về độc tính của thuốc
[27].
❖ Phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích
Phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting
– TSR) là phương pháp thu thập báo cáo về biến cố bất lợi của thuốc dựa trên
nguyên tắc của báo cáo tự nguyện nhưng chỉ tập trung vào một số tiêu chí nhất định.
TSR kế thừa được ưu điểm của báo cáo tự nguyện (chi phí thấp, dễ áp dụng), đồng
thời khắc phục được nhược điểm của báo cáo tự nguyện thông qua việc tập trung
vào đối tượng cần theo dõi làm giảm bớt khối lượng công việc cho nhân viên y tế.
Tuy nhiên phương pháp này phụ thuộc vào sự sẵn có của hệ thống báo cáo, do đó số
lượng bệnh nhân nghi có ADR có thể khơng chính xác. Ngồi ra phương pháp TSR
còn yêu cầu kinh nghiệm của người báo cáo và đòi hỏi nhiều kĩ thuật thực hiện [53].

4


❖ Phương pháp giám sát chủ động
Phương pháp giám sát chủ động là phương pháp chủ động phát hiện các biến
cố bất lợi trong q trình sử dụng thuốc thơng qua việc phỏng vấn trực tiếp bệnh
nhân hoặc theo dõi thông tin trong hồ sơ bệnh án. Phương pháp rà soát bệnh án
được coi là tiêu chuẩn vàng để phát hiện biến cố bất lợi do độ nhạy và độ đặc hiệu
của nó. Phương pháp này tuy mất thời gian, tốn kém, tốn nhân lực nhưng có thể áp
dụng để phát hiện mọi loại biến cố, nhân viên y tế không cần phải đào tạo chuyên
sâu, không cần phải xây dựng một bộ cơng cụ [53].
Phương pháp tầm sốt ADR từ kết quả xét nghiệm cận lâm sàng
Trong khi việc báo cáo tự nguyện thường dẫn đến hiện tượng báo cáo thiếu
hay phương pháp rà sốt bệnh án địi hỏi nhiều thời gian thực hiện, phương pháp
tầm soát ADR từ kết quả xét nghiệm cận lâm sàng cho phép sàng lọc tất cả các bệnh

nhân, tránh bỏ sót những trường hợp gặp biến cố mà không được báo cáo [27].
Phương pháp này có sự hỗ trợ của máy tính và liên kết với hồ sơ dữ liệu chăm sóc
sức khỏe của bệnh nhân, do đó đây là phương pháp khả thi cho tương lai và có thể
áp dụng rộng rãi như một phương tiện quản lý chất lượng của bệnh viện [68]. Tùy
theo tiêu chí của từng nghiên cứu mà thiết kế được lựa chọn là hồi cứu hay tiến cứu
với cách thức thu thập dữ liệu khác nhau.
+ Mô hình thiết kế tiến cứu
Mơ hình tiến cứu có khả năng đảm bảo tính chính xác trong việc quy kết mối
quan hệ nhân quả giữa thuốc và ADR, ước tính được tỷ lệ ADR xảy ra trong một
quần thể bệnh nhân xác định [53]. Hơn nữa, mơ hình này cịn hỗ trợ trong việc phân
tích các yếu tố nguy cơ có thể ảnh hưởng đến ADR như tuổi, giới tính, bệnh nền và
các thuốc dùng kèm [53]. Một nghiên cứu tiến cứu về giảm bạch cầu liên quan đến
thuốc đã được N. Tavassoli thực hiện tại 2 bệnh viện đại học ở Toulouse (Pháp) và
Navarra (Tây Ban Nha) [67]. Kết quả nghiên cứu cho thấy có 2.835 trường hợp
giảm bạch cầu trung tính trong tổng số 225.659 kết quả xét nghiệm, và 702 trường
hợp trong số đó được đánh giá là gây ra do thuốc [67].
+ Mơ hình thiết kế hồi cứu
Năm 2012, một nghiên cứu hồi cứu đã được thực hiện bởi Lisa M. Harinstein
trong vòng 2 tháng nhằm phát hiện và mô tả các trường hợp giảm tiểu cầu do thuốc
ở những bệnh nhân nặng [26]. Kết quả nghiên cứu cho thấy có 16,2% trong tổng số
5


394 bệnh nhân phát hiện được tín hiệu, theo đó có tới 137 ADR liên quan đến giảm
tiểu cầu do thuốc và 3 thuốc được đánh giá có nguy cơ cao nhất bao gồm: heparin,
vancomycin và famotidin. Tuy nhiên nghiên cứu cũng chỉ ra mặt hạn chế của mơ
hình hồi cứu, theo đó mơ hình này hỗ trợ việc phát hiện ADR tuy nhiên không đảm
bảo xác định được 100% các ADR xảy ra. Theo nghiên cứu về hệ thống bệnh án
năm 2000 của Lau và cộng sự, 25% thuốc kê đơn khơng được ghi nhận trên hệ
thống và có đến 61% bệnh nhân nội trú sử dụng ít nhất một thuốc không được ghi

nhận này [37]. Như vậy, việc quy kết mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và những
biến cố xảy ra trong thiết kế hồi cứu không mang lại độ chính xác cao, tuy nhiên
thiết kế nghiên cứu này có ưu điểm nổi bật như dễ thực hiện, có thể tiến hành với cỡ
mẫu lớn trong thời gian ngắn, qua đó góp phần định hướng cho các can thiệp khác
trong tương lại [68].
1.2. Tổng quan về biến cố giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu
1.2.1. Tổng quan về biến cố giảm bạch cầu
Bạch cầu là thành phần thiết yếu của hệ thống tạo máu và miễn dịch, các bất
thường liên quan đến định tính hoặc định lượng bạch cầu có thể dẫn đến nhiễm
trùng đe dọa tính mạng [32]. Các loại bạch cầu bao gồm bạch cầu trung tính
(Neutrophil), bạch cầu hạt ưa toan (Eosinophil), bạch cầu hạt ưa kiềm (Basonophil),
bạch cầu mono (Monocyte) và bạch cầu lympho (Lymphocyte). Một người trưởng
thành khỏe mạnh có khoảng 4,5-10 x 109 số lượng bạch cầu (WBC) trong 1 lít máu
và bạch cầu trung tính chiếm khoảng 60% tổng số lượng bạch cầu [10].
❖ Định nghĩa và phân loại
Giảm bạch cầu trung tính được định nghĩa là số lượng bạch cầu trung tính
(Neutrophil - NEUT) ≤1,5 x 109/L [32]. Theo Hội Dược sỹ bệnh viện Hoa Kỳ, giảm
bạch cầu trung tính được định nghĩa là NEUT <500/mm3 hoặc có khả năng giảm
xuống <500/mm3 trong vòng 48 giờ tiếp theo [69].
Hiện nay, có một số thang phân loại mức độ nặng giảm bạch cầu hay được sử
dụng là thang CTCAE của Viện Ung thư Quốc Gia Hoa Kỳ (NCI) và thang phân
loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Chi tiết các mức độ phân loại được trình
bày trong Bảng 1.1.

6


Bảng 1.1. Một số thang phân loại mức độ giảm bạch cầu

Mức độ


Thang WHO
[78]

Thang CTCAE
[62]

NEUT/mm3

WBC/mm3

NEUT/mm3

WBC/mm3

1. Nhẹ

1,5 – 2

2,5 – 3



2. Trung bình

1 – 1,49

1,5 – 2,49

<1,5 – 1,0

<3,0 – 2,0

0,5 – 0,99

1,0 – 1,49

<1,0 – 0,5

<2,0 – 1,0

<0,5

<1,0

<0,5

<1,0

Tử vong

Tử vong

3. Nặng
4. Đe dọa
tính mạng
5. Tử vong

❖ Nguyên nhân giảm bạch cầu
Có rất nhiều căn nguyên của hiện tượng giảm bạch cầu trung tính, do đó các
nhà lâm sàng gặp nhiều khó khăn trong việc xác định được đâu là nguyên nhân
chính. Các nguyên nhân thường gặp gây giảm bạch cầu trung tính bao gồm:
Ức chế tủy xương:
Ức chế tủy xương gây giảm sản xuất các tế bào máu và trực tiếp gây độc cho
tế bào. Các nguyên nhân chính gây ức chế tủy xương bao gồm:
- Bẩm sinh: Hội chứng suy tủy xương bẩm sinh được biết đến như giảm bạch
cầu trung tính chu kì, hội chứng WHIM, hội chứng Shwatchman-Diamond hay hội
chứng Kosstmann,… [76]. Các nguyên nhân bẩm sinh nguyên phát là hội chứng suy
tủy xương và hội chứng giảm bạch cầu trung tính đơn độc trong khi các nguyên
nhân bẩm sinh thứ phát là hội chứng suy giảm miễn dịch và rối loạn chuyển hóa
bẩm sinh [64].
- Bệnh tủy xương mắc phải: Có thể chia làm 4 loại chính:
+ U lympho Hodgkin và u lympho không Hodgkin.
+ Hội chứng rối loạn sinh tủy.
+ Thiếu máu bất sản do phá hủy tế bào gốc tạo máu.
+ Di căn khối u rắn đến tủy xương.
7


- Thiếu hụt vitamin B12: Sự thiếu hụt vitamin B12, folat và đồng trong chế độ
dinh dưỡng có thể gây giảm bạch cầu trung tính cũng như thiếu máu[20].
- Lạm dụng rượu: Giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân nghiện rượu được
cho là do thiếu dưỡng chất, đáng chú ý nhất là vitamin B12 và folat, độc tính tủy
xương hiếm khi trực tiếp do rượu gây ra [20].
- Hóa trị: Giảm bạch cầu liên quan đến hóa trị liệu là một trong những biến cố
được báo cáo nhiều nhất trong điều trị hóa chất [19]. Các thuốc hóa trị liệu ảnh
hưởng trực tiếp lên các tế bào gốc của tủy xương, gián đoạn các giai đoạn phát triển
của chúng, đặc biệt là quá trình phân chia tế bào và tổng hợp ADN [60].

- Giảm bạch cầu vô căn ở người lớn.
Bệnh nhiễm trùng:
Nhiễm trùng là nguyên nhân thường gặp nhất gây giảm bạch cầu trung tính ở
người lớn. Các căn nguyên hay gặp bao gồm:
- Nhiễm virus: Virus viêm gan A, B, C; virus HIV; cytomegalovirus (CMV);
virus Epstein-Barr (EBV); human herpesvirus 6 (HHV6) [20].
- Nhiễm khuẩn: Nhiễm khuẩn huyết, thương hàn (Salmonella), Brucella hoặc
nhiễm nấm [20].
- Căn nguyên kí sinh nội bào: bao gồm Rickettsia và bệnh ehrlichiosis ở người
- Ký sinh trùng: Hiếm gặp bao gồm sốt rét và nhiễm Leishmania [20].
Các nguyên nhân liên quan đến trung gian miễn dịch:
- Các bệnh tự miễn thứ phát: Viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội
chứng Sjogren gây viêm, thâm nhiễm tế bào lympho hạt lớn của tủy làm suy giảm
khả năng sản sinh bạch cầu trung tính.
- Giảm bạch cầu do thuốc: Đây là nguyên nhân thường gặp thứ hai sau nguyên
nhân nhiễm trùng gây ra giảm bạch cầu trung tính [14].
- Bệnh cường lách (Hyperslenism).
- Giảm bạch cầu tự miễn nguyên phát (AIN): Các kháng thể chống lại kháng
nguyên đặc hiệu với bạch cầu trung tính dẫn đến ly giải bạch cầu trung tính.
- Giảm bạch cầu trung tính dị miễn ở trẻ sơ sinh: Kháng thể của người mẹ
chống lại kháng nguyên đồng loài (alloantigens) làm phá hủy bạch cầu trung tính
của bào thai và trẻ sơ sinh [20].

8


❖ Chẩn đoán giảm bạch cầu
Chẩn đoán giảm bạch cầu bao gồm chẩn đoán giảm bạch cầu giả, giảm bạch
cầu bẩm sinh và giảm bạch cầu mắc phải (Hình 1.1).

Hình 1.1. Chẩn đốn giảm bạch cầu trung tính ở người lớn [32]
- Giảm bạch cầu giả: Biến cố giảm bạch cầu có thể là do sai sót trong phịng
thí nghiệm như xuất hiện dị vật làm kéo dài thời gian xử lý mẫu máu, sự xuất hiện
của một protein lạ hoặc chất chống đông trong mẫu máu hoặc do sự kết dính của
bạch cầu. Các kết quả này thường khơng thấp và có thể chẩn đốn phân biệt bằng
cách đo lặp lại hoặc kiểm tra thiết bị thực hiện [32].
- Bệnh nhân giảm bạch cầu thường xuất hiện những dấu hiệu và triệu chứng
nhẹ của nhiễm khuẩn, bao gồm cả viêm thâm nhiễm [32]. Sốt là triệu chứng có ý
nghĩa nhất đối với chẩn đoán bệnh nhân giảm bạch cầu. Triệu chứng sốt nên được
đánh giá một cách khẩn cấp vì trong những trường hợp giảm bạch cầu nghiêm
trọng, bệnh nhân có thể tiến triển nhanh chóng thành nhiễm khuẩn huyết đe dọa tính
mạng [32].
9


❖ Xử trí giảm bạch cầu
Việc đưa ra quyết định xử trí giảm bạch cầu phụ thuộc vào sự có mặt của triệu
chứng sốt. Bệnh nhân sốt giảm bạch cầu cần được xử trí cấp cứu với mục tiêu đánh
giá bệnh nhân và bắt đầu phác đồ kháng sinh trong khoảng 30 đến 60 phút [32].
Việc chỉ định kháng sinh kinh nghiệm phổ rộng đối với bệnh nhân sốt giảm bạch
cầu đã được đánh giá làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân [61].
Xác định nguyên nhân gây giảm bạch cầu rất quan trọng trong việc đưa ra
quyết định điều trị tiếp theo. Bệnh nhân giảm bạch cầu do thuốc hay hóa trị đơi khi
khơng cần tiếp tục điều trị. Thuốc kích thích bạch cầu hạt (G-CSF) có thể được sử
dụng cho bệnh nhân có nguy cơ cao như viêm phổi, tăng huyết áp, nhiễm nấm trong
khi những bệnh nhân giảm bạch cầu liên quan đến bệnh tự miễn nên được tiếp cận
với phác đồ điều trị miễn dịch như corticoid, lọc huyết tương hoặc có thể là cấy
ghép tế bào gốc tạo máu [32].
1.2.2. Tổng quan về biến cố giảm tiểu cầu
Tiểu cầu là một trong ba loại tế bào máu trong cơ thể con người, đóng góp vai

trị quan trọng trong hoạt động sống thơng qua chức năng làm bền vững thành
mạch, tạo nút cầm máu ban đầu và tham gia vào q trình đơng máu [10].
❖ Định nghĩa và phân loại
Giảm tiểu cầu được định nghĩa là số lượng tiểu cầu (Platelet - PLT) nhỏ hơn
100.000/mm3. Ngưỡng 100.000/mm3 được đưa ra một phần dựa trên việc quan sát
thấy chỉ có 6,9% những bệnh nhân có lượng tiểu cầu từ 100.000 đến 150.000/mm3
có xu hướng giảm xuống dưới 100.000/mm3 [58].
Hiện nay, có một số thang phân loại mức độ nặng giảm bạch cầu hay được sử
dụng là thang CTCAE của Viện Ung thư Quốc Gia Hoa Kỳ (NCI) [62]và thang
phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) [78]. Chi tiết các mức độ phân loại
được trình bày trong Bảng 1.2.
❖ Nguyên nhân giảm tiểu cầu
Mặc dù biến cố giảm tiểu cầu được cho là phản ứng có hại của nhiều nhóm
thuốc khác nhau, tuy nhiên có rất nhiều nguyên nhân khác có thể dẫn đến tình trạng
số lượng tiểu cầu trong máu giảm [69]. Các nguyên nhân thường được biết đến như
virus gây suy giảm miễn dịch, truyền máu, lupus ban đỏ, nhiễm khuẩn huyết và
đơng máu rải rác trong lịng mạch (DIC) [71].
10


Bảng 1.2. Một số thang phân loại mức độ giảm tiểu cầu
Thang WHO [78]

Thang CTCAE [62]

PLT/mm3

PLT/mm3

1 - Nhẹ

75.000 – 99.000


2 – Trung bình

50.000 – 74.999

<75.000 – 50.000

3 – Nặng

20.000 – 49.000

<50.000 – 25.000

<20.000

<25.000

Thang phân loại

4 – Đe dọa tính mạng
5 – Tử vong

Tử vong

❖ Chẩn đốn giảm tiểu cầu
Bước tiếp cận đầu tiên trong đánh giá giảm tiểu cầu ở bệnh nhân là kiểm tra

mẫu máu ngoại vi. Sự vón cục tiểu cầu trong mẫu máu do phản ứng ngưng kết với
EDTA có thể gây giảm tiểu cầu (giảm tiểu cầu giả) [11]. Sau đó, bước tiếp theo cần
phân biệt giảm tiểu cầu tiên phát và thứ phát đối với những bệnh nhân nhiễm virus
suy giảm miễn dịch, virus viêm gan C hoặc nhiễm khuẩn H.pylori; bệnh nhân lupus
ban đỏ; bệnh nhân bạch cầu lympho mạn tính và rà soát các thuốc sử dụng.
Hiệp hội Huyết học và Truyền máu Hoa Kì (ASH) khuyến cáo cần chẩn đốn
phân biệt virus viêm gan C và HIV trước khi thực hiện các chẩn đoán phân biệt
khác [50].
❖ Điều trị giảm tiểu cầu
Những khuyến cáo điều trị giảm tiểu cầu thường dựa trên các ý kiến của các
chuyên gia hơn là dựa trên những bằng chứng trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm
sàng đối chứng ngẫu nhiên [32]. Hướng dẫn điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch của
ASH năm 2011 được trình bày trong Hình 1.2 và sử dụng corticoid là lựa chọn đầu
tay trong hầu hết các mức độ chẩn đoán.

11


Hình 1.2. Hướng dẫn điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch của ASH [50]
1.2.3. Biến cố giảm bạch cầu do thuốc
❖ Dịch tễ học
Tại Việt Nam chưa có con số chính xác về tỷ lệ mắc giảm bạch cầu trung tính
do thuốc, tuy nhiên trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu lớn được thực hiện nhằm
mô tả tỷ lệ này. Một nghiên cứu hồi cứu năm 2005 thực hiện trong 22 năm trên 17
đơn vị huyết học tại Tây Ban Nha cho thấy tỷ lệ giảm bạch cầu nặng do thuốc là
3,46 và tỷ lệ tử vong là 0,24 trên 1 triệu dân mỗi năm [30]. Theo nghiên cứu của
Hiệp hội Nghiên cứu thiếu máu bất sản và mất bạch cầu hạt quốc tế (IAAAS), tỷ lệ
giảm bạch cầu trung tính do thuốc gây ra là 3,4 ca trên 1 triệu dân trong khi con số
này ở Mỹ theo nghiên cứu của Strom BL là 7,2 ca trên 1 triệu dân mỗi năm [82],
[65]. Gần đây nhất, một nghiên cứu thực hiện trên 51 bệnh viên tại Berlin, Đức

trong vịng 10 năm chỉ ra có tới 72% trong tổng số 88 ca được đánh giá là giảm
bạch cầu có liên quan đến thuốc [28].
Tỷ lệ tử vong của giảm bạch cầu do thuốc là khoảng 5%, tỷ lệ này tăng theo
độ tuổi, thường gặp nhất ở người trên 65 tuổi và tần suất gặp ở nữ giới cao hơn nam
giới [29], [55].
12


❖ Cơ chế giảm bạch cầu do thuốc
Giảm bạch cầu trung tính do thuốc gây ra thơng qua một số cơ chế:
- Phá hủy bạch cầu trung tính qua trung gian kháng thể: Thuốc hoạt động như
một bán kháng nguyên sinh miễn dịch, kích thích sự hình thành các kháng thể, sau
đó làm trung gian phá hủy bạch cầu trung tính lưu hành. Clopropamid được chứng
minh là nguyên nhân gây tăng sản xuất kháng thể ức chế tế bào gốc [38].
Methimazol và nhóm thuốc kháng giáp là những thuốc thường gặp nhất có liên quan
đến sự hình thành các kháng thể kháng bạch cầu trung tính [73].
- Phá hủy trực tiếp tiền tủy bào trong tủy xương dẫn đến ức chế tạo huyết: Các
thuốc như cimetidin, quinin, quinidin, sulfonamid, ticlodipin và các thuốc hóa trị
liệu gây độc tế bào [69].
- Phân giải bạch cầu trung tính qua trung gian bổ thể: Thuốc hoạt động như
một bán kháng nguyên sinh miễn dịch. Tuy nhiên thay vì tấn cơng trực tiếp vào
bạch cầu trung tính, các kháng thể kích hoạt bổ thể và phá hủy bạch cầu bằng quá
trình ly giải qua trung gian bổ thể. Flecanid là một trong số ít những tác nhân gây
giảm bạch cầu trung tính thơng qua cơ chế này đã được báo cáo [59].
- Thúc đẩy quá trình chết theo chương trình (apoptosis): thuốc chống loạn thần
như clozapin tạo ra dạng chuyển hóa liên kết với bạch cầu trung tính làm thiếu hụt
glutathion và ATP nội bào dẫn đến độc tính và gây chết tế bào [80].
❖ Các thuốc thường gây giảm bạch cầu trung tính
Có rất nhiều thuốc được cho rằng có liên quan đến giảm bạch cầu trung tính và
mất bạch cầu hạt ở bệnh nhân. Giảm bạch cầu trung tính có thể là do giảm sản xuất

hoặc tăng sự phá hủy của các tế bào bạch cầu. Giảm sản xuất bạch cầu thường được
biết đến do hậu quả của các thuốc hóa trị do các thuốc này ức chế tế bào tiền thân
của tủy xương. Do đó, giảm bạch cầu do hóa trị có tỷ lệ rất cao trên các bệnh nhân
ung thư [19]. Trong khi đó giảm bạch cầu thơng qua cơ chế tăng cường sự phá hủy
tế bào bạch cầu thường được biết đến là do các tác dụng không mong muốn của
thuốc. Giảm bạch cầu trung tính do thuốc khơng liên quan đến hóa trị đã được khảo
sát thơng qua nhiều nghiên cứu lớn (Bảng 1.3).

13


Bảng 1.3. Các thuốc gây giảm bạch cầu trung tính qua các nghiên cứu
Huber và cộng sự

Medrano-Casique và

Andrés và cộng

Curtis (2017)

(2014) [28]

cộng sự (2015) [45]

sự (2017) [15]

[20]

Carbamazepin1

Benzylpenicilin1

Amoxicilin1

Cefipim

Clozapin1

Cefipim1

Carbimazol1

Ceftriaxon2

Metamizol1

Linezolid

Clozapin1

Ciprofloxacin2

Sulfasalazin1

Meropenem1

Cotrimoxazol1

Clindamycin

Thiamizol1

Metronidazol

Cefotaxim

Ibuprofen

Piperacilin-

Noramidopyrin

Levetiracetam

tazobactam1

Piperacilin -

Piperacilin-

Teicoplanin

tazobactam

tazobactam2

Tobramycin

Salazopyrin

Quetiapin

Torsemid

Ticlopidin1

Cotrimoxazol2

Vancomycin1

Valganciclovir

Tacrolimus
Vancomycin2
Venlafaxin

1: Năm thuốc thường gặp nhất gây giảm bạch cầu trung tính
2: Năm thuốc nghi ngờ nhất gây giảm bạch cầu trung tính

1.2.4. Biến cố giảm tiểu cầu do thuốc
❖ Dịch tễ học
Biến cố giảm tiểu cầu do thuốc chiếm một tỷ lệ không nhỏ trên tổng số bệnh
nhân sử dụng thuốc. Tỷ lệ trong quần thể dân số chung là khoảng 10 ca trên
1.000.000 người mỗi năm [21]. Một nghiên cứu được thực hiện bởi Kaufman và
cộng sự cho thấy tỷ lệ giảm tiểu cầu ở bệnh nhân dùng cotrimoxazol là 38 ca trên
1.000.000 ca sử dụng trong khi nghiên cứu của Curtis năm 2014 cho thấy tỷ lệ giảm
tiểu cầu ở bệnh nhân sử dụng quinin hoặc quinidin là 26 ca trên 1.000.000 ca sử
dụng [21], [34].
❖ Cơ chế giảm tiểu cầu do thuốc

14


Cơ chế gây giảm tiểu cầu do thuốc rất đa dạng, bao gồm cả cơ chế thông qua
miễn dịch và không thông qua miễn dịch. Các cơ chế khác nhau được trình bày
trong Bảng 1.4 dưới đây.
Bảng 1.4. Cơ chế gây giảm tiểu cầu do thuốc [69]
Thuốc điển hình

Cơ chế

Abciximab, eptifibatid,
tirofiban

Thuốc tạo phản ứng miễn dịch với kháng nguyên
Fab và neoepitope của glycoprotein IIb/IIIa

Cloramphenicol, linezolid

Ức chế chuỗi hô hấp tế bào ở ty thể

Muối vàng, procainamid

Tự kháng thể

Heparin, heparin phân tử nhẹ

Miễn dịch kết hợp với PF4

Nhóm penicilin, nhóm

cephalosporin

Dạng hapten

Quinin, quinidin, nhóm
sulfonamid, nhóm NSAID,
paracetamol

Dạng epitope phức hợp

Valproic acid, amiodaron

Phụ thuộc vào nồng độ không đặc trưng

Vancomycin

Tạo kháng thể chống lại glycoprotein IIb/IIIa và
các glycoprotein khác

❖ Các thuốc thường gây giảm tiểu cầu
Có rất nhiều thuốc được cho rằng có liên quan đến biến cố giảm tiểu cầu và
năm 1998, George và cộng sự đã công bố một nghiên cứu phân tích gộp về 160
thuốc liên quan đến biến cố này [24]. Danh sách này tiếp tục được cập nhật những
thuốc mới và bản cập nhật mới nhất được công bố vào năm 2012 [12].
Các nhóm thuốc đã được biết đến là nguyên nhân gây giảm tiểu cầu bao gồm
alkaloid cây canh ki na, các thuốc kháng tiểu cầu, thuốc giáp trạng, thuốc chống co
giật, thuốc giảm đau, kháng sinh, heparin, thuốc hóa trị và các thuốc ức chế miễn
dịch. Trong đó tác dụng gây giảm tiểu cầu của các thuốc hóa trị đã được biết đến và
đưa coi là hậu quả có thể lường trước được trong q trình điều trị. Các thuốc
thường gặp nhất qua các nghiên cứu được tổng hợp trong Bảng 1.5.

15