BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN KIM PHƢỢNG

PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ
LETROZOLE KẾT HỢP PALBOCICLIB SO VỚI
PHÁC ĐỒ LETROZOLE ĐƠN ĐỘC TRONG
ĐIỀU TRỊ UNG THƢ VÚ TẠI VIỆT NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
NGUYỄN KIM PHƢỢNG

PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ
LETROZOLE KẾT HỢP PALBOCICLIB SO VỚI
PHÁC ĐỒ LETROZOLE ĐƠN ĐỘC TRONG
ĐIỀU TRỊ UNG THƢ VÚ TẠI VIỆT NAM
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH TỔ CHỨC – QUẢN LÝ DƢỢC
MÃ SỐ 8720412

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS. TS. Nguyễn Thanh Bình

HÀ NỘI 2021


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới quý thầy, cô trong Ban giám
hiệu cùng toàn thể các giảng viên trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã tận tình giảng dạy
và tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ em trong suốt thời gian em theo học chƣơng
trình đào tạo Thạc sĩ Dƣợc học khóa Cao học 24.
Với lịng biết ơn sâu sắc nhất, em xin gửi lời cảm ơn tới GS.TS. Nguyễn Thanh
Bình – Chủ tịch Hội đồng trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã thu nhận, hƣớng dẫn em tận
tình cũng nhƣ góp ý nhiều nội dung quý báu từ khi nghiên cứu đề tài đến khi hoàn
thành luận văn này.
Em cũng xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành tới NCS. Kiều Thị Tuyết Mai –
Giảng viên bộ môn Quản lý và Kinh tế Dƣợc cũng nhƣ các thầy cô bộ mơn đã nhiệt
tình chỉ bảo, giúp đỡ và tạo điều kiện trong quá trình thực hiện luận văn.
Cuối cùng, con xin cảm ơn bố mẹ, anh chị và bé Milo đã luôn yêu thƣơng, ở bên
động viên, ủng hộ vô điều kiện mọi quyết định của con, làm điểm tựa vững chắc để con
có thể vững bƣớc trên chặng đƣờng học tập khơng ít khó khăn thử thách.
Do thời gian làm nghiên cứu có hạn cũng nhƣ kiến thức của bản thân cịn hạn
chế, luận văn này khơng tránh khỏi những thiếu sót. Em rất mong nhận đƣợc sự góp ý
từ quý thầy cô cùng với những ngƣời quan tâm để nội dung luận văn đƣợc hoàn thiện
hơn.
Hà Nội, ngày 12 tháng 04 năm 2021
Học viên
Nguyễn Kim Phƣợng



MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
DANH MỤC BẢNG, BIỂU MẪU
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN VỀ CÁC VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU ............................ 3
1.1. Tổng quan về bệnh ung thƣ vú.................................................................... 3
1.1.1. Định nghĩa và dịch tễ học ung thƣ vú .................................................. 3
1.1.2. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ của ung thƣ vú ........................... 3
1.1.3. Phân loại ung thƣ vú ............................................................................ 4
1.1.4. Điều trị ung thƣ vú ............................................................................... 5
1.2. Gánh nặng bệnh tật và gánh nặng kinh tế của ung thƣ vú ........................ 11
1.2.1. Gánh nặng bệnh tật ............................................................................ 11
1.2.2. Gánh nặng kinh tế .............................................................................. 12
1.3. Vị trí của palbociclib trong điều trị ung thƣ vú ........................................ 13
1.3.1. Cơ chế tác dụng của palbociclib ........................................................ 13
1.3.2. Hiệu quả điều trị................................................................................. 14
1.3.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng giảm bạch cầu đa nhân trung tính ....... 15
1.4. Nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả của palbociclib đã tiến hành .... 16
1.4.1. Mơ hình nghiên cứu ........................................................................... 16
1.4.2. Chế độ dùng thuốc ............................................................................. 17
1.4.3. Kết quả phân tích chi phí – hiệu quả ................................................. 17
1.5. Chính sách quy định thanh tốn cho nhóm thuốc điều trị ung thƣ vú hiện
dùng .................................................................................................................. 18
1.6. Tính cấp thiết của đề tài ............................................................................ 19
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 21



2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ............................................................................... 21
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu........................................................................... 21
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................ 21
2.2.2. Quan điểm phân tích .......................................................................... 21
2.2.3. Phác đồ đánh giá và phác đồ so sánh ................................................. 21
2.2.4. Mơ hình ra quyết định ........................................................................ 22
2.2.5. Các tham số đầu vào của mơ hình và phƣơng pháp thu thập dữ liệu 24
2.2.6. Mẫu nghiên cứu.................................................................................. 31
2.2.7. Điều chỉnh chiết khấu các dữ liệu đầu vào ........................................ 32
2.2.8. Điều chỉnh nửa chu kỳ trong mơ hình ............................................... 32
2.2.9. Xử lý và phân tích dữ liệu .................................................................. 32
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................ 35
3.1. Lựa chọn mơ hình và xác định dữ liệu đầu vào mơ hình.......................... 35
3.1.1. Lụa chọn mơ hình .............................................................................. 35
3.1.2. Kết quả dữ liệu đầu vào mơ hình ....................................................... 39
3.2. Kết quả phân tích chi phí – hiệu quả......................................................... 45
3.2.1. Kết quả từ phân tích cơ bản ............................................................... 45
3.2.2. Kết quả từ phân tích độ nhạy ............................................................. 48
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ....................................................................................... 52
4.1. Bàn luận về các dữ liệu đƣa vào mô hình ................................................. 53
4.1.1. Dữ liệu về hiệu quả điều trị................................................................ 53
4.1.2. Dữ liệu về độ an toàn ......................................................................... 55
4.1.3. Dữ liệu chi phí.................................................................................... 56
4.1.4. Dữ liệu về chỉ số thỏa dụng ............................................................... 57
4.2. Bàn luận về mơ hình nghiên cứu .............................................................. 57
4.3. Bàn luận về kết quả phân tích CP- HQ của palbociclib trong nghiên cứu59


4.4. Ƣu nhƣợc điểm của nghiên cứu ................................................................ 62
4.4.1. Ƣu điểm.............................................................................................. 62

4.4.2. Nhƣợc điểm ........................................................................................ 62
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.............................................................................. 63
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AI

Ức chế aromatase

Aromatase inhibitor

BHYT

Bảo hiểm y tế

CBR

Clinical benefit response

Đáp ứng có lợi về lâm sàng

CDK4/6

Cyclin – dependent kinase 4/6

Kinase phụ thuộc cyclin 4 và 6

CI


Confidence interval

Khoảng tin cậy

CP – HQ
DCIS

Chi phí – hiệu quả
Ung thƣ biểu mô ống dẫn sữa

Ductal Carcinoma In-Situ

tại chỗ
ER

Estrogen receptor

FDA

U.S.

Food

Thụ thể estrogen
and

Drug Cục quản lý Thực phẩm và

Administration


Dƣợc phẩm Hoa Kỳ

FUL

Fulvestrant

Fulvestrant

GDP

Gross Domestic Product

Tổng sản phẩm quốc nội

HER2

Human

epidermal

growth Thụ thể yếu tố phát triển biểu

factor receptor 2

mô 2

HR

Hormone receptor


Thụ thể nội tiết

HTA

Health Technology Assessment Đánh giá công nghệ y tế

IARC

International

Agency

Research on Cancer
ICER

IDC

Incremental

cost

for Cơ quan Nghiên cứu Ung thƣ
Quốc tế
– Tỉ số chi phí – hiệu quả gia

effectiveness ratio

tăng


Invasive Ductal Carcinoma

Ung thƣ biểu mô ống dẫn sữa
xâm lấn


LCIS

Lobular Carcinoma In-Situ

Ung thƣ biểu mô tiểu thuỳ tại
chỗ

LET

Letrozole

Letrozole

LY

Life year gained

Số năm sống tăng thêm

OS

Overall survival

Thời gian sống thêm toàn bộ


PAL

Palbociclib

Palbociclib

PFS

Progression – free survival

Thời gian sống thêm bệnh
không tiến triển

PR

Progesterone receptor

Thụ thể progesteron

QALY

Quality – adjusted life year

Số năm sống điều chỉnh theo
chất lƣợng cuộc sống

RIB

Ribociclib


Ribociclib

SE

Standard Error

Sai số chuẩn

TNLS

Thử nghiệm lâm sàng

UTV

Ung thƣ vú

WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế giới


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình

Trang

Hình 1.1: Sơ đồ điều trị ung thƣ vú di căn xa với HER2 âm tính


10

Hình 2.2: Mơ hình mơ phỏng tiến triển bệnh ung thƣ vú

22

Hình 2.3: Đƣờng Kaplan – Meier trong TNLS PALOMA-1

25

Hình 2.4: Đƣờng Kaplan – Meier trong TNLS PALOMA-2

26

Hình 3.5: Mơ hình mơ phỏng tiến triển bệnh ung thƣ vú

38

Hình 3.6: Mơ hình Weibull biểu diễn phƣơng trình sống sót tham số

40

Hình 3.7: Biểu đồ Tornado phân tích độ nhạy

49

Hình 3.8: Biểu đồ phân tán chi phí – hiệu quả

50


Hình 3.9: Biểu đồ chấp nhận chi phí – hiệu quả dựa vào ngƣỡng chi trả

51


DANH MỤC BẢNG, BIỂU MẪU
Bảng

Trang

Bảng 1.1: Các mơ hình nghiên cứu chi phí hiệu quả của phác đồ sử

17

dụng LET + PAL so với phác đồ dùng LET đơn độc
Bảng 1.2: Kết quả phân tích chi phí – hiệu quả sử dụng LET + PAL

18

so với LET đơn độc trong điều trị ung thƣ vú
Bảng 2.3: Hƣớng dẫn liều điều trị của palbociclib và letrozole

22

Bảng 2.4: Biểu mẫu thu thập dữ liệu về hiệu quả điều trị

26

Bảng 2.5: Biểu mẫu thu thập dữ liệu về độ an toàn


27

Bảng 2.6: Biểu mẫu thu thập dữ liệu về chi phí

30

Bảng 2.7: Biểu mẫu thu thập dữ liệu về chỉ số thỏa dụng

31

Bảng 3.8: Kết quả tổng quan hệ thống các mơ hình phân tích chi phí

36

– hiệu quả sử dụng palbociclib trong điều trị ung thƣ vú
Bảng 3.9: Dữ liệu về hiệu quả đƣa vào mơ hình

40

Bảng 3.10: Dữ liệu an tồn đƣa vào mơ hình

41

Bảng 3.11: Dữ liệu chi phí thu thập

42

Bảng 3.12: Kết quả dữ liệu chi phí đƣa vào mơ hình


44

Bảng 3.13: Dữ liệu về chất lƣợng cuộc sống đƣa vào mơ hình

45

Bảng 3.14: Dữ liệu khác đƣa vào mơ hình

45

Bảng 3.15: Bảng so sánh ICER và ngƣỡng chi trả

46

Bảng 3.16: Kết quả phân tích cơ bản và phân tích độ nhạy xác suất

47


ĐẶT VẤN ĐỀ
Số liệu báo cáo thực trạng ung thƣ toàn cầu (GLOBOCAN) gần đây nhất
của Cơ quan Nghiên cứu Ung thƣ Quốc tế (International Agency for Research on
Cancer – IARC) ƣớc tính gánh nặng bệnh tật liên quan tới ung thƣ đã tăng lên
19,2 triệu ca mắc mới và 9,9 triệu ca tử vong trong năm 2020. Trong đó, ung thƣ
vú là loại phổ biến nhất (số ca mắc mới chiếm 11,7% tính trên cả hai giới, mọi
lứa tuổi và chiếm 24,5% phụ nữ mọi lứa tuổi) và là nguyên nhân hàng đầu gây tử
vong do ung thƣ ở phụ nữ trên thế giới (chiếm 15,5% phụ nữ mọi lứa tuổi) [36].
Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kỳ, trong các phân nhóm ung
thƣ phân loại theo trạng thái của thụ thể nội tiết (Hormon receptor – HR) và thụ
thể yếu tố phát triển biểu mô 2 (Human epidermal growth factor receptor 2 –

HER2) có khoảng 84% trƣờng hợp có HR dƣơng tính và cụ thể có 73% trƣờng
hợp có HR dƣơng tính, HER2 âm tính [33]. Vì vậy liệu pháp nội tiết đƣợc
khuyến khích sử dụng, đặc biệt trong các trƣờng hợp ung thƣ vú di tiến xa, di
căn có HR dƣơng tính, HER2 âm tính nhằm làm giảm nồng độ estrogen (ví dụ,
các thuốc ức chế aromatase (AI) nhƣ anastrozole, letrozole, exemestane) hoặc
chẹn/ ức chế thụ thể estrogen (fulvestrant). Tuy nhiên, liệu pháp nội tiết thơng
thƣờng hay gặp đề kháng, và đó là thách thức lớn trong điều trị lâm sàng hiện
nay [20].
Palbociclib là một thuốc mới có tác dụng ức chế chọn lọc các kinases phụ
thuộc cyclin 4 và 6 (thuốc ức chế CDK4/6), đƣợc chỉ định điều trị cho những
bệnh nhân nữ ung thƣ vú tiến xa hoặc di căn có HR dƣơng tính và HER2 âm tính,
phối hợp với letrozole để khởi đầu liệu pháp điều trị nội tiết. Trong các thử
nghiệm lâm sàng PALOMA-1, PALOMA-2, việc kết hợp palbociclib với liệu
pháp nội tiết thông thƣờng làm giảm việc đề kháng, kéo dài đáng kể thời gian

1


sống thêm bệnh không tiến triển và cải thiện tỉ lệ đáp ứng có lợi về lâm sàng so
với các liệu pháp nội tiết khơng dùng palbociclib trƣớc đó [15, 16].
Trong điều kiện giới hạn về chi tiêu y tế, bên cạnh hiệu quả lâm sàng, hiệu
quả về mặt kinh tế là yếu tố quan trọng để đƣa ra các quyết định về chi trả. Vấn
đề đặt ra là sử dụng palbociclib có thực sự đạt chi phí – hiệu quả so với các phác
đồ trƣớc đây hay khơng. Vì vậy trên thế giới có nhiều nghiên cứu đƣợc thực hiện
nhằm đánh giá hiệu quả cả trên khía cạnh kinh tế lẫn lợi ích lâm sàng của liệu
pháp nội tiết có sử dụng palbociclib. Và hiện tại ở Việt Nam chƣa có nghiên cứu
nào đánh giá chi phí – hiệu quả của việc sử dụng palbociclib dùng trong điều trị
ung thƣ vú tiến xa/ di căn. Vì vậy, đề tài luận văn “Phân tích chi phí – hiệu quả
của phác đồ letrozole kết hợp palbociclib so với phác đồ letrozole đơn độc
trong điều trị ung thư vú tại Việt Nam” đƣợc thực hiện nhằm mục tiêu:

1. Lựa chọn, phát triển mơ hình phân tích chi phí – hiệu quả của phác đồ
letrozole phối hợp palbociclib so với phác đồ sử dụng letrozole đơn độc trong
điều trị ung thƣ vú tại Việt Nam và xác định dữ liệu đầu vào mô hình.
2. Phân tích chi phí – hiệu quả của phác đồ letrozole phối hợp palbociclib
so với phác đồ sử dụng letrozole đơn độc trong điều trị ung thƣ vú ở bệnh nhân
tiến xa, di căn có HR dƣơng tính, HER2 âm tính khởi đầu liệu pháp nội tiết.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN VỀ CÁC VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU
1.1. Tổng quan về bệnh ung thƣ vú
1.1.1. Định nghĩa và dịch tễ học ung thư vú
Ung thƣ là một thuật ngữ đƣợc sử dụng cho các bệnh mà các tế bào bất
thƣờng phân chia khơng kiểm sốt và có thể xâm nhập vào các mô khác. Các tế
bào ung thƣ có thể lan tới các bộ phận khác của cơ thể thông qua máu và hạch
bạch huyết. Con ngƣời hiện đại đang phải đối mặt với tỷ lệ ung thƣ và tử vong
do ung thƣ ngày càng tăng [36].
Ung thƣ vú (UTV) là loại ung thƣ hình thành và phát triển ở bộ phận vú
của nữ giới và cả nam giới. Thuật ngữ “ung thƣ vú” thƣờng đƣợc dùng để chỉ
ung thƣ phát triển từ các tế bào biểu mô (carcinoma) vú. Trong một số trƣờng
hợp hiếm gặp, ung thƣ mô mềm (sarcoma) hoặc ung thƣ tế bào hệ bạch huyết
(lymphoma) cũng có thể hình thành ở vú [9]. Đây là bệnh lý ác tính thƣờng gặp
nhất ở phụ nữ, thống kê của Cơ quan Nghiên cứu Ung thƣ Quốc tế trong năm
2020 (GLOBOCAN 2020), trên thế giới, ở nhóm đối tƣợng nữ giới mọi lứa tuổi,
ƣớc tính có hơn 2,2 triệu ngƣời (24,5%) mắc mới và hơn 684 nghìn ngƣời
(15,5%) tử vong do ung thƣ vú và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung
thƣ ở phụ nữ [36].
1.1.2. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ của ung thư vú
Hiện nay các nhà khoa học vẫn chƣa nghiên cứu xác định đƣợc rõ ràng các

nguyên nhân gây ra UTV. Nhƣng bên cạnh đó đã phát hiện đƣợc rất nhiều yếu tố
nguy cơ có liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ UTV. Trong các yếu tố nguy cơ mắc
bệnh, nổi bật nhất là tiền sử gia đình có ngƣời mắc UTV, đặc biệt có từ 2 ngƣời
mắc trở lên ở lứa tuổi trẻ. Ngoài ra ngƣời ta cũng tìm thấy sự liên quan giữa đột
biến gen BRCA1 và BRCA2 với UTV, ung thƣ buồng trứng và một số ung thƣ
khác. Một số yếu tố nguy cơ khác bao gồm: có kinh lần đầu sớm, mãn kinh
3


muộn, phụ nữ độc thân, không sinh con, không cho con bú, sinh con đầu lịng
muộn. Béo phì, chế độ ăn giàu chất béo, sử dụng rƣợu cũng góp phần tăng nguy
cơ bị bệnh. Viêm vú trong khi sinh đẻ và một số bệnh vú lành tính cũng là các
yếu tố tăng nguy cơ mắc UTV. Tuổi càng cao, nguy cơ mắc bệnh càng tăng. Tuy
nhiên, bệnh cũng có thể xuất hiện ở những ngƣời rất trẻ [2, 8, 9]
1.1.3. Phân loại ung thư vú
Có rất nhiều loại ung thƣ vú khác nhau về biểu hiện bệnh, quá trình phát
triển, đáp ứng với các phƣơng pháp chữa trị, khả năng di căn và tái phát. Phƣơng
pháp phân loại ung thƣ vú truyền thống dựa trên hình thái mơ bệnh học và biểu
hiện của thụ thể hormone (HR) và thụ thể yếu tố phát triển biểu mô ngƣời 2
(HER2) của các tế bào ung thƣ từ mẫu mô sinh thiết lấy từ khối u. Các loại ung
thƣ vú và đặc điểm của từng loại theo phân loại ung thƣ vú truyền thống đƣợc
phân loại dựa theo các cơ sở sau [32, 37]:
 Dựa vào loại mơ nơi khối u hình thành:
- Ung thƣ biểu mô ống dẫn sữa (Ductal Carcinoma)
- Ung thƣ biểu mô tiểu thuỳ (Lobular Carcinoma)
 Dựa vào khả năng xâm lấn:
- Khơng xâm lấn (Non-invasive): cịn đƣợc gọi là “tại chỗ” (in-situ). Các tế
bào ung thƣ không lan đến các mô xung quanh mà chỉ tập trung tại vị trí
ban đầu. Thuộc giai đoạn 0 (Tis, N0, M0), gồm có:
+ Ung thƣ biểu mơ ống dẫn sữa tại chỗ (Ductal Carcinoma In-Situ DCIS)

+ Ung thƣ biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ (Lobular Carcinoma In-Situ - LCIS)
- Xâm lấn (Invasive): Các tế bào ung thƣ vƣợt ra khỏi vị trí ban đầu và lan
đến các mơ xung quanh và có thể di căn đến hạch bạch huyết và các bộ

4


phận cơ thể khác. Thuộc giai đoạn 1 đến 4 (T1-4). Thƣờng có tiên lƣợng
xấu hơn dạng khơng xâm lấn, gồm có:
+ Ung thƣ biểu mơ ống dẫn sữa xâm lấn (Invasive Ductal Carcinoma –
IDC)
+ Ung thƣ biểu mô tiểu thuỳ xâm lấn (Invasive Lobular Carcinoma)
+ Ung thƣ biểu mô dạng ống (Tubular Carcinoma). Là một nhánh của
IDC.
+ Ung thƣ biểu mô dịch nhầy (Mucinous Carcinoma). Là một nhánh của
IDC
+ Ung thƣ biểu mô dạng tuỷ (Medullary Carcinoma). Là một nhánh của
IDC.
+ Ung thƣ biểu mô dạng nhú (Papillary Carcinoma)
 Dựa trên biểu hiện của các thụ thể hormone (HR, gồm Estrogen Receptor
– ER và Progesterone Receptor – PR) và HER2. Yếu tố quyết định là khối
u có hay khơng có biểu hiện của ER, PR và có hay khơng có biểu hiện quá
mức của HER2, gồm các trƣờng hợp:
- Thụ thể hormone dƣơng tính: ER(+) hoặc PR(+)
- Thụ thể hormone âm tính: ER(-) và PR(-)
- HER2 dƣơng tính: HER2(+)
- HER2 âm tính: HER2(-)
- Âm tính bộ ba – Triple negative: ER(-), PR(-), HER2(-)
- Dƣơng tính bộ ba – Triple positive: ER(+), PR(+), HER2(+)
1.1.4. Điều trị ung thư vú

Nguyên tắc, phƣơng pháp và phác đồ điều trị ung thƣ vú dƣới đây trình
bày theo Hƣớng dẫn Chẩn đốn và Điều trị Ung thƣ vú của Bộ Y tế (Ban hành
kèm theo Quyết định số 3128/QĐ-BYT ngày 17 tháng 07 năm 2020) [2].
5


1.1.4.1. Nguyên tắc điều trị
Lựa chọn phƣơng pháp điều trị phải phụ thuộc giai đoạn bệnh, đặc điểm
bệnh học khối u (thể mơ bệnh học, độ mơ học, tình trạng ER, PR, HER2, chỉ số
tăng sinh khối u, các đột biến gen, các yếu tố nguy cơ về gen…), tốc độ phát
triển trên lâm sàng của bệnh, sự ƣa thích của bệnh nhân cũng nhƣ xem xét các
bệnh mắc kèm.
Đối với hầu hết các trƣờng hợp cần phối hợp nhiều phƣơng pháp, bao gồm
phẫu thuật, xạ trị, và điều trị hệ thống. Cần cá thể hóa điều trị trong việc lựa chọn
phƣơng pháp và các thuốc đối với từng bệnh nhân. Các phƣơng pháp đƣợc lựa
chọn sao cho kết quả điều trị cao nhất mà độc tính, tác dụng khơng mong muốn
cấp và mãn thấp nhất, đảm bảo chất lƣợng sống tốt nhất. Đồng thời, cần quan
tâm đến các vấn đề khác: thẩm mỹ, tâm lý, khả năng quay lại cơng việc, đời sống
tình dục, sinh đẻ.
1.1.4.2. Các phương pháp điều trị
Các phƣơng pháp điều trị ung thƣ vú hiện nay có phẩu thuật, xạ trị và điều
trị hệ thống:
 Phẫu thuật: là lựa chọn hàng đầu, gồm phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú và
phẫu thuật bảo tồn tuyến vú, lựa chọn cách thức phẫu thuật phụ thuộc vào
giai đoạn ung thƣ, kích thƣớc khối u cũng nhƣ có hay khơng có hạch nách.
 Xạ trị: đƣợc lựa chọn trong các trƣờng hợp không phẫu thuật triệt căn
đƣợc hoặc có bệnh lý kèm theo khơng thể phẫu thuật hay bệnh nhân nhất
định từ chối phẫu thuật. Xạ trị là một phần bắt buộc của liệu pháp bảo tồn
vú, làm giảm nguy cơ tái phát sau phẫu thuật bảo tồn. Xạ trị gồm có xạ trị
chiếu ngồi, xạ trị áp sát và xạ trị trong mổ.

 Điều trị hệ thống: gồm hóa trị, điều trị nội tiết, điều trị đích và điều trị
miễn dịch.
6


Điều trị ung thƣ vú là điều trị đa mô thức cả 3 nhóm phƣơng pháp trên,
việc phối hợp cũng nhƣ lựa chọn các phƣơng pháp điều trị tùy thuộc vào từng
giai đoạn bệnh và từng cá thể cụ thể. Từ trƣớc tới nay phẫu thuật vẫn là phƣơng
pháp đƣợc ƣu tiên sử dụng do tính hiệu quả, điều trị triệt căn, nhất là với các
khối u ở giai đoạn sớm, khối u nhỏ, khu trú, chƣa di căn. Tuy nhiên phẫu thuật
cịn tồn tại rủi ro khơng loại bỏ sạch sẽ tồn bộ khối u cũng nhƣ có nguy cơ tái
phát. Vì vậy cần kết hợp phẫu thuật với các biện pháp khác nhƣ xạ trị sau phẫu
thuật và các liệu pháp điều trị bổ trợ toàn thân, trong số đó có hóa trị liệu và liệu
pháp nội tiết đƣợc sử dụng rộng rãi. Các liệu pháp này có thể đƣợc lựa chọn từ
đầu, kết hợp song song thời gian chờ phẫu thuật để đem lại hiệu quả tối ƣu.
1.1.4.3. Liệu pháp nội tiết trong điều trị ung thư vú
Liệu pháp nội tiết đƣợc áp dụng cho các trƣờng hợp ung thƣ vú có thụ thể
nội tiết dƣơng tính bao gồm cả ung thƣ vú có PR dƣơng tính và ER âm tính,
nhằm làm giảm nồng độ estrogen (ví dụ, các thuốc ức chế aromatase (AI) nhƣ
anastrozole, letrozole, exemestane) hoặc chẹn/ ức chế thụ thể estrogen (ví dụ,
tamoxifen, fulvestrant), cùng với bất hoạt buồng trứng ở phụ nữ tiền mãn kinh
(ví dụ, cắt buồng trứng, sử dụng đồng vận LHRH). Tuy nhiên, liệu pháp nội tiết
hay gặp đề kháng, và hiện nay đó là một thách thức lớn trên lâm sàng.
Đối với bệnh nhân có HR dƣơng tính, HER2 âm tính, các thuốc ức chế các
kinase phụ thuộc cycline 4 và 6 (CDK4/6) (palbociclib, ribociclib) kết hợp với
điều trị nội tiết cho kết quả điều trị tốt hơn so với điều trị nội tiết đơn thuần.
Thuốc này đƣợc chỉ định điều trị cho những bệnh nhân nữ ung thƣ vú tiến xa/ di
căn có HR dƣơng tính, HER2 âm tính, dùng phối hợp với một thuốc ức chế
aromatase (letrozole) để khởi đầu liệu pháp điều trị nội tiết, hoặc phối hợp với
fulvestrant (có thể kèm một thuốc đồng vận LHRH hoặc không) ở những bệnh

nhân đã đƣợc điều trị liệu pháp nội tiết trƣớc đó [13]
7


1.1.4.4. Phác đồ điều trị ung thư vú tiến xa/ di căn
Đối với UTV di căn, đƣợc coi là bệnh khơng thể chữa khỏi. Điều trị nhằm
mục đích giảm triệu chứng liên quan khối u, nâng cao chất lƣợng sống và kéo
dài thời gian sống. Vì vậy, nên áp dụng các phƣơng pháp vừa có hiệu quả vừa có
độc tính thấp, có thể kể đến hàng đầu là điều trị nội tiết và điều trị đích:
- Điều trị nội tiết nên đƣợc sử dụng ở bệnh nhân có thụ thể nội tiết dƣơng
tính, chỉ tổn thƣơng ở xƣơng, phần mềm hoặc ở tạng nhƣng số lƣợng và
kích thƣớc tổn thƣơng nhỏ, bệnh tiến triển chậm, khơng đe dọa tính mạng.
- Các bệnh nhân khơng điều trị nội tiết trong vịng 1 năm trƣớc đó có thể
điều trị bằng các thuốc AI nếu đã mãn kinh. Cắt buồng trứng (bằng phẫu
thuật hoặc xạ trị) hoặc ức chế buồng trứng (bằng chất đồng vận GnRH) ở
phụ nữ chƣa mãn kinh và kết hợp với thuốc nhƣ đối với phụ nữ đã mãn
kinh. Lựa chọn khác đối với các bệnh nhân này là tamoxifen nhƣng đây là
phƣơng pháp kém hiệu quả hơn.
- Các bệnh nhân đang hoặc ngƣng điều trị nội tiết trong vòng 1 năm, nếu đã
mãn kinh, cần chuyển sang các thuốc khác với các thuốc dùng trƣớc đó.
Các trƣờng hợp cịn kinh, có thể cắt buồng trứng hoặc ức chế buồng trứng
(bằng chất đồng vận GnRH) kết hợp với thuốc nhƣ đối với phụ nữ đã mãn
kinh.
- Nếu trƣớc đó bệnh nhân đã dùng tamoxifen, hiện đã mãn kinh có thể
chuyển sang AI hoặc ngƣợc lại, bệnh nhân đã điều trị AI có thể chuyển
sang tamoxifen. Các bệnh nhân mãn kinh đã thất bại với AI loại khơng
steroid vẫn có thể có lợi ích khi dùng AI loại steroid. Fulvestrant cũng là
một lựa chọn ngay bƣớc đầu hoặc sau thất bại với tamoxifen và/ hoặc AI ở
phụ nữ đã mãn kinh.


8


- Đối với bệnh nhân có thụ thể nội tiết dƣơng tính, HER2 âm tính, các thuốc
ức chế mTOR (nhƣ everolimus...), ức chế CDK 4/6 (ribociclib) kết hợp
với điều trị nội tiết cho kết quả điều trị tốt hơn so với điều trị nội tiết đơn
thuần. Một số thuốc ức chế CDK 4/6 có thể đƣợc sử dụng đơn thuần trong
những tình huống đặc biệt.
- Đối với bệnh nhân có thụ thể nội tiết dƣơng tính, HER2 âm tính, kèm theo
có đột biến PIK3CA, đã thất bại điều trị với AI, kết hợp thuốc ức chế
PI3K (alpelisib) với fulvestrant cho kết quả tốt hơn fulvestrant đơn thuần.
- Điều trị nội tiết đồng thời với hóa trị khơng cho lợi ích về thời gian sống
thêm, khơng nên áp dụng ngồi các thử nghiệm lâm sàng.
- Điều trị nội tiết duy trì ở bệnh nhân có thụ thể nội tiết dƣơng tính, đã ổn
định sau hóa trị cho bệnh di căn là một lựa chọn hợp lý.
Hình 1.1 thể hiện sơ đồ điều trị ung thƣ vú di căn xa với HER2 âm tính
theo Hƣớng dẫn Chẩn đốn và Điều trị Ung thƣ vú của Bộ Y tế (Ban hành kèm
theo Quyết định số 3128/QĐ-BYT ngày 17 tháng 07 năm 2020) [2]

9


Hình 1.1: Sơ đồ điều trị ung thư vú di căn xa với HER2 âm tính [2]
Phác đồ điều trị nội tiết và điều trị đích ung thƣ vú giai đoạn muộn, tái
phát, di căn có HR dƣơng tính, HER2 âm tính:
 Phụ nữ chưa mãn kinh
- Trƣờng hợp đang dùng hoặc đã ngừng thuốc nội tiết dƣới 1 năm: Cắt
buồng trứng hoặc ức chế buồng trứng bằng chất đồng vận GnRH + thuốc
nội tiết (± ức chế CDK4/6 (ribociclib) hoặc ức chế mTOR (everolimus)
nhƣ điều trị phụ nữ đã mãn kinh.

- Trƣờng hợp không dùng thuốc nội tiết hơn 1 năm: Cắt buồng trứng hoặc
ức chế buồng trứng bằng chất đồng vận GnRH + thuốc nội tiết (± ức chế
CDK4/6 (ribociclib) hoặc ức chế mTOR) nhƣ điều trị phụ nữ đã mãn kinh,
hoặc dùng thuốc điều hòa thụ thể ER chọn lọc (SERM) nhƣ tamoxifen.
- Liều dùng: Ribociclib 600mg/ngày x 3 tuần, nghỉ 1 tuần cho đến khi bệnh
tiến triển.

10


 Phụ nữ đã mãn kinh
Các phác đồ ƣu tiên:
- Thuốc ức chế aromatase + ức chế CDK 4/6 (ribociclib)
Liều dùng: Ribociclib 600mg/ngày x 3 tuần, nghỉ 1 tuần cho đến khi bệnh
tiến triển.
- Fulvestrant + ức chế CDK 4/6 (ribociclib)
- Fulvestrant + ức chế PI3K với các trƣờng hợp đột biến PIK3CA (alpelisib)
- Thuốc giáng hóa ER chọn lọc (fulvestrant)
- Thuốc ức chế aromatase không steroid (anastrozole, letrozole)
- Thuốc điều biến ER chọn lọc (tamoxifen)
- Thuốc ức chế aromatase steroid (exemestane)
- Exemestane + everolimus
- Fulvestrant + everolimus
- Fulvestrant + anastrozole
- Tamoxifen + everolimus
1.2. Gánh nặng bệnh tật và gánh nặng kinh tế của ung thƣ vú
1.2.1. Gánh nặng bệnh tật
Theo GLOBOCAN 2020, trên thế giới, ở nhóm đối tƣợng nữ giới mọi lứa
tuổi, ƣớc tính có hơn 2,26 triệu ngƣời (24,5%) mắc mới và hơn 684 nghìn ngƣời
(15,5%) tử vong do ung thƣ vú. Dự báo tới năm 2040 con số này tăng lên 3,19

triệu ngƣời mắc mới và khoảng 1,04 triệu ngƣời tử vong. [36].
Còn tại Việt Nam năm 2020 ở nhóm đối tƣợng nữ giới mọi lứa tuổi có
21,6 nghìn ngƣời (25,8%) mắc mới và khoảng 9,35 nghìn ngƣời (19,4%) tử vong.
Dự báo năm 2040 tăng lên 32,5 nghìn ngƣời mắc mới và khoảng 15,8 nghìn
ngƣời tử vong [36].

11


Ung thƣ vú cũng nhƣ các loại ung thƣ khác, đều làm suy giảm chất lƣợng
cuộc sống. Ngoài đau đớn thể chất bệnh nhân cịn chịu ảnh hƣởng khơng nhỏ từ
các tác dụng phụ trong quá trình điều trị, cả về mặt thể chất (mệt mỏi, buồn nôn,
suy giảm chức năng gan thận,…), tinh thần (suy sụp, tự ti về ngoại hình, rụng tóc,
da sạm, cắt bỏ tuyến vú,…), cũng nhƣ gánh nặng kinh tế gia đình.
1.2.2. Gánh nặng kinh tế
1.2.2.1. Trên thế giới
Theo nghiên cứu của Jonathan D. Campbell về chi phí điều trị ung thƣ vú
tại Mỹ cơng bố năm 2012 dựa trên 29 nghiên cứu khác cho thấy ƣớc tính chi phí
suốt đời cho mỗi bệnh nhân ung thƣ vú dao động từ 20.000$ đến 100.000$. Chi
phí điều trị ban đầu và điều trị trong giai đoạn cuối cao hơn so với chăm sóc liên
tục trong quá trình bệnh, nhƣng chăm sóc liên tục chiếm tỷ trọng lớn nhất trong
chi phí suốt đời do thời gian sống của bệnh nhân ung thƣ vú tƣơng đối lâu. Chi
phí của các ca phẫu thuật khác nhau tƣơng đối giống nhau (phẫu thuật bảo tồn vú
và cắt bỏ vú), có chênh lệch chi phí đáng kể (23.000–31.000$) giữa những bệnh
nhân đƣợc hóa trị bổ trợ so với những ngƣời khơng làm [12].
Với nghiên cứu về chi phí chăm sóc y tế với bệnh nhân nữ mắc ung thƣ vú
lửa tuổi 18-44 công bố năm 2016 cho thấy phụ nữ ung thƣ vú phải chịu thêm chi
phí chăm sóc y tế trực tiếp cho mỗi ngƣời mỗi năm là 19.435$ (SE = 41$) so với
ngƣời không bị ung thƣ vú. Chi phí cho bệnh nhân ngoại trú chiếm 94% tổng chi
phí ƣớc tính (18.344$, SE = 396$). Chi phí nội trú cao hơn 43$ (SE = 10$) và

chi phí thuốc kê đơn cao hơn 1.048$ (SE = 64$) đối với ngƣời mắc ung thƣ vú so
với ngƣới không bị. Đối với phụ nữ đƣợc điều trị tích cực, gánh nặng cao hơn
gấp đôi (52.542$, SE = 977$) [11].

12


1.2.2.2. Tại Việt Nam
Tổng chi phí y tế trực tiếp điều trị cho bệnh nhân ung thƣ vú trong khoảng
thời gian 5 năm ở Việt Nam ƣớc tính khoảng 975$ cho mỗi bệnh nhân (từ
11,7$ – 3.955$). Các chi phí điều trị ban đầu, đặc biệt là chi phí hóa trị liệu,
chiếm tỷ trọng lớn nhất trong tổng chi phí (64,9%). Tuy nhiên, tổng chi phí điều
trị cho bệnh nhân ở giai đoạn muộn của ung thƣ vú khơng có sự khác biệt đáng
kể so với những bệnh nhân ở giai đoạn sớm, nhƣng thời gian sống của họ lại
ngắn hơn nhiều [19].
Chi phí điều trị ung thƣ vú ở Việt Nam thấp hơn nhiều so với các nƣớc
khác do bị hạn chế trong việc sử dụng thuốc mới và thiết bị y tế tiên tiến trong
giai đoạn nghiên cứu. Việc khơng có khả năng tiếp cận với phƣơng pháp điều trị
ung thƣ vú phù hợp cũng góp phần làm cho chi phí điều trị thấp [19]. Một số
bệnh nhân đã khơng hồn thành các liệu trình điều trị vì họ khơng đƣợc bảo hiểm
chi trả. Ngồi ra, chi phí đơn vị có thể khác nhau giữa các quốc gia, ví dụ nhƣ
thù lao của nhân viên y tế và khấu hao vốn khác nhau.
1.3. Vị trí của palbociclib trong điều trị ung thƣ vú
1.3.1. Cơ chế tác dụng của palbociclib
Palbociclib dùng đƣờng uống là một thuốc mới có tác dụng ức chế
CDK4/6 đƣợc cấp phép để điều trị cho bệnh nhân ung thƣ vú di căn/ tiến xa có
HR dƣơng tính, HER2 âm tính ở nhiều nƣớc, trong đó có các nƣớc thuộc Liên
minh châu Âu và Hoa Kỳ, dùng phối hợp với một thuốc ức chế aromatase để
khởi đầu liệu pháp điều trị nội tiết.
Các kinase phụ thuộc cycline 4 và 6 (CDK4/6) là các yếu tố điều hòa chu

kỳ tế bào tạo phức hợp với cyclin D để phosphoryl hóa quá mức protein Rb, làm
bất hoạt và tách rời protein này khỏi yếu tố phiên mã E2F, nhờ đó tạo điều kiện
cho chu kì tế bào chuyển từ pha G1 sang pha S (làm tăng sinh tế bào). Trong ung
13


thƣ vú có HR dƣơng tính, protein Rb khơng bị ảnh hƣởng, và thƣờng có sự mất
tín hiệu kiểm sốt của phức hợp CDK4/6 – cyclin D. Ức chế CDK4/6 có thể làm
trì hỗn hoặc mất sự đề kháng với liệu pháp nội tiết và do đó, tăng cƣờng hiệu
quả của liệu pháp nội tiết. Bằng chứng này và sự nhạy cảm với các chất ức chế
CDK4/6 của các dòng tế bào ung thƣ vú HR dƣơng tính đã dẫn đến sự phát triển
các thuốc ức chế chọn lọc CDK4/6 [20].
1.3.2. Hiệu quả điều trị
Trong các thử nghiệm lâm sàng về palbociclib (PAL) phối hợp với
letrozole (LET) để khởi đầu liệu pháp điều trị nội tiết trên bệnh nhân ung thƣ vú
tiến xa/ di căn, đã mãn kinh, có HR dƣơng tính, HER2 âm tính (PALOMA-1 và
PALOMA-2), cho kết quả palbociclib kéo dài đáng kể thời gian sống thêm bệnh
không tiến triển (PFS) và cải thiện tỉ lệ đáp ứng có lợi về lâm sàng (CBR) [15,
16].
TNLS PALOMA-1 (thử nghiệm pha 2, ngẫu nhiên, nhãn mở) tiến hành
trên 165 bệnh nhân phân ngẫu nhiên tỉ lệ 1:1 vào 2 nhóm: 84 bệnh nhân dùng
phối hợp thuốc letrozole và palbociclib, 81 bệnh nhân dùng letrozole đơn độc.
PFS trung bình là 20,2 tháng (95% CI, 13,8 – 27,5) ở nhóm bệnh nhân dùng phối
hợp thuốc letrozole và palbociclib, và 10,2 (95% CI, 5,7 – 12,6) tháng ở nhóm
bệnh nhân dùng letrozole đơn độc (HR 0,488, 95% CI, 0,319 – 0,748, p 1 phía =
0,0004). Tỉ lệ đáp ứng có lợi về mặt lâm sàng ở nhóm dùng letrozole phối hợp
palbociclib cũng lớn hơn so với nhóm dùng letrozole đơn độc (81%, 95% CI 71
– 89 so với 58%, 95% CI 47 – 69; p 1 phía = 0,0009). Thời gian sống tồn bộ
trung bình là 37,5 (95% CI, 28,4 – NE) tháng ở nhóm bệnh nhân dùng phối hợp
thuốc letrozole và palbociclib, và 33,3 tháng (95% CI, 26,4 – NE) ở nhóm bệnh

nhân dùng letrozole đơn độc (HR 0,813, 95% CI, 0,492 – 1,345, p 2 phía = 0,42)
[15].
14


TNLS PALOMA-2 (thử nghiệm pha 3, ngẫu nhiên, mù đôi) tiến hành trên
666 bệnh nhân phân ngẫu nhiên tỉ lệ 2:1 vào 2 nhóm: 444 bệnh nhân dùng phối
hợp thuốc letrozole và palbociclib, 222 bệnh nhân dùng letrozole cùng giả dƣợc
(placebo). PFS trung bình là 27,6 tháng (95% CI, 22,4 – 30,3) ở nhóm bệnh nhân
dùng phối hợp thuốc letrozole và palbociclib, và 14,5 (95% CI, 12,3 – 17,1)
tháng ở nhóm bệnh nhân dùng letrozole cùng placebo (HR 0,563, 95% CI, 0,461
– 0,687, p < 0,0001). Tỉ lệ đáp ứng có lợi về mặt lâm sàng ở nhóm dùng
letrozole phối hợp palbociclib cũng lớn hơn so với nhóm dùng letrozole đơn độc
(84,9%, 95% CI 81,2 – 88,1 so với 70,3%, 95% CI 63,8 – 76,2; p 1 phía =
0,0009). Thời gian sống toàn bộ chƣa đƣợc báo cáo tại thời điểm phân tích dữ
liệu do chƣa đạt tới số lƣợng biến cố cần thiết để có thể bắt đầu phân tích tỉ lệ
sống sót tồn bộ [16, 27].
1.3.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng giảm bạch cầu đa nhân trung tính
Trong phân tích tổng hợp trên 872 bệnh nhân từ các TNLS PALOMA-1, 2, -3 nhận thuốc palbociclib phối hợp với hoặc letrozole hoặc fulvestrant trong
tối đa 03 năm, biến cố bất lợi nghiêm trọng về huyết học (tỉ lệ mắc bệnh > 15%)
đƣợc ghi nhận nhiều nhất là giảm bạch cầu đa nhân trung tính [14].
Theo Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý Huyết học (Ban
hành kèm theo Quyết định số 1494/QĐ-BYT ngày 22/04/2015 của Bộ Y tế) và
Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bƣớu (Ban hành kèm theo
Quyết định số 1514/QĐ-BYT ngày 01/4/2020), sốt giảm bạch cầu đa nhân trung
tính đƣợc định nghĩa là có nhiệt độ cơ thể trên 38,5 độ C hoặc có 2 lần đo nhiệt
độ trên 38 độ C, kèm theo có số lƣợng bạch cầu hạt < 0,5 G/L hoặc có nguy cơ
sẽ hạ xuống dƣới mức 0,5 G/L. Sốt do giảm bạch cầu trên bệnh nhân ung thƣ là
biến chứng thƣờng gặp. Tùy theo mức độ nghiêm trọng của giảm bạch cầu, tỷ lệ


15