BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM HƯƠNG GIANG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
LINEZOLID
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2021


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM HƯƠNG GIANG
Mã sinh viên: 1601177

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
LINEZOLID
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. ThS. Nguyễn Thị Tuyến
2. ThS. Bùi Thị Ngọc Thực
Nơi thực hiện:
1. Trung tâm DI&ADR Quốc gia
2. Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI - 2021


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS. Nguyễn Thị Tuyến, Chuyên
viên Trung tâm DI&ADR Quốc gia và ThS. Bùi Thị Ngọc Thực, Tổ trưởng, Đơn vị
Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai, hai người chị đã
luôn giúp đỡ tơi tận tình từ những ngày đầu tiên làm khóa luận và tạo điều kiện tốt
nhất cho tơi hồn thành khóa luận này.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh, Giám
đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, Phó Trưởng Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai,
người thầy đã định hướng và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt thời gian
qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Nguyễn Hoàng Anh, Chuyên viên Trung tâm
DI&ADR Quốc gia, DS Trần Lê Vương Đại, Dược sĩ lâm sàng, Khoa Dược – Bệnh
viện Bạch Mai, hai người anh đã hướng dẫn và hỗ trợ tôi trong quá trình thực hiện
khóa luận.
Tơi xin gửi lời cảm ơn đến các bạn Võ Thị Thùy, Lương Thu Hà, em Nguyễn
Thị Quyên cùng các bạn trong tổ và các em cộng tác viên ở Trung tâm DI&ADR đã
luôn hỗ trợ, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt thời gian nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo bệnh viện, ban lãnh đạo khoa Dược và
phòng Kế hoạch Tổng hợp - Bệnh viện Bạch Mai, các Dược sĩ đơn vị Dược lâm sàng –
Thông tin thuốc đã tạo điều kiện cho tơi được hồn thành khóa luận này.
Em xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám hiệu, các thầy cơ giáo trong trường Đại học
Dược Hà Nội cùng tồn thể các cán bộ đang làm việc tại Trung tâm DI&ADR Quốc
gia.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình và bạn bè của tơi,
những người đã luôn ở bên động viên và giúp đỡ tôi trong công việc và cuộc sống.
Hà Nội, ngày 07 tháng 06 năm 2021
SINH VIÊN

Phạm Hương Giang


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 3
1.1. Tổng quan về linezolid .........................................................................................3
1.1.1. Cấu trúc hóa học ............................................................................................3
1.1.2. Đặc tính dược lực học của linezolid ..............................................................4
1.1.3. Đặc tính dược động học của linezolid ...........................................................8
1.1.4. Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) của linezolid 10
1.1.5. Chỉ định, liều dùng, cách dùng ....................................................................11
1.1.5. Tương tác thuốc ...........................................................................................12
1.1.6. Tác dụng khơng mong muốn .......................................................................13
1.1.7. Vai trị của linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra do vi
khuẩn Gram dương ................................................................................................13
1.2. Giám sát sử dụng kháng sinh ..............................................................................16
1.2.1. Phân tích tiêu thụ kháng sinh ......................................................................16
1.2.2. Phân tích chuyên sâu các vấn đề liên quan đến sử dụng kháng sinh ..........17
1.3. Vài nét về Bệnh viện Bạch Mai và chương trình quản lý sử dụng kháng sinh tại
bệnh viện....................................................................................................................18
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 20
2.1. Đối tượng nghiên cứu .........................................................................................20
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 .........................................................20
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 .........................................................20
2.2. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................20
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1 ...........................................................20



2.2.2. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2 ...........................................................21
2.3 Phương pháp xử lý dữ liệu ..................................................................................29
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 30
3.1 Phân tích tình hình sử dụng linezolid thông qua mức độ và xu hướng tiêu thụ các
kháng sinh tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2020 ......................................30
3.1.1. Mức độ tiêu thụ các kháng sinh toàn viện, trong đó có linezolid, giai đoạn
2016 – 2020 ...........................................................................................................30
3.1.2. Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid theo dạng dùng và theo các đơn vị
lâm sàng giai đoạn 2016 – 2020 ............................................................................32
3.2. Phân tích thực trạng sử dụng linezolid trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện
Bạch Mai....................................................................................................................34
3.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ...............................34
3.2.2. Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu......................................................37
3.2.3. Phân tích sử dụng linezolid .........................................................................38
3.2.4. Tương tác thuốc với linezolid......................................................................42
3.2.5. Biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình sử dụng linezolid ........................43
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 45
4.1. Phân tích tình hình sử dụng linezolid thơng qua mức độ và xu hướng tiêu thụ
các kháng sinh tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2020 ...............................45
4.1.1. Mức độ tiêu thụ các kháng sinh tồn viện, trong đó có linezolid, giai đoạn
2016 – 2020 ...........................................................................................................45
4.1.2. Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid theo dạng dùng và theo các đơn vị
lâm sàng giai đoạn 2016 – 2020 ............................................................................47
4.2. Phân tích thực trạng sử dụng linezolid trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện
Bạch Mai....................................................................................................................48
4.2.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ..............................48
4.2.2. Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu......................................................50
4.2.3. Phân tích sử dụng linezolid .........................................................................51



4.2.4. Tương tác thuốc với linezolid......................................................................55
4.2.5. Biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình sử dụng linezolid ........................56
4.3. Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu .......................................................57
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 58
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CÁC PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AUC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

BYT

Bộ Y tế

CAP

Viêm phổi cộng đồng (Community - acquired pneumonia)

CAV/VVHD

Thẩm tách tĩnh mạch/động mạch – tĩnh mạch liên tục (Continuous arteriovenous or veno-venous haemodialysis)

Clcr

Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinin)


CLSI

Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and
Laboratory Standards Institute)

Cmax

Nồng độ đỉnh

Cmin

Nồng độ đáy

CNTT

Công nghệ thông tin

CoNS

Tụ cầu vàng không sinh coagulase (Coagulase-negative staphylococci)

CVVH

Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch (Continuous
Venovenous Hemofiltration)

CVVHDF

Lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch (Continuous

Venovenous Hemodiafiltration)

CYP450

Cytochrome P450

DDD

Liều xác định hàng ngày (Defined Daily Dose)

DOT

Số ngày sử dụng một kháng sinh của một bệnh nhân cụ thể (Days of
therapy)

EMA

Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu (European Medicines Agency)

EUCAST

Ủy ban về Thử độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (The European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

FDA

Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Adminitration)

GISA


Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với glycopeptid (Glycopeptideintermediate Staphylococcus aureus)

HA-IAI

Nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải tại bệnh viện (Hospital-acquired intraabdominal infection)

HAP

Viêm phổi bệnh viện (Hospital acquired pneumonia)


HD

Thẩm tách máu (Hemodialysis)

HGB

Hemoglobin (G/L)

HSTC

Hồi sức tích cực

IDSA

Hiệp hội Bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Disease Society of
America)

INR


Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (International Normalized Ratio)

LOT

Số ngày sử dụng các kháng sinh của một bệnh nhân cụ thể (Length of
therapy)

MAOI

Chất ức chế monoamine oxidase (Monoamine oxidase inhibitor)

MDLS

Miễn dịch lâm sàng

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)

MRCNS

Tụ cầu coagulase âm tính kháng methicillin (Methicillin – resistant
Coagulase - Negative Staphylococci)

MRSA

Tụ cầu vàng đề kháng methicillin (Methicillin – resistant Staphylococcus
aureus)


MSSA

Tụ cầu vàng nhạy cảm methicillin (Methicillin – susceptible
Staphylococcus aureus)

NEU

Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (× 109 tế bào/ L)

non-NRTI

Thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleotid (Non – nucleoside
reverse transcriptase inhibitors)

PAE

Tác dụng hậu kháng sinh (Post Antibiotic Effect)

PK/PD

Dược động học/dược lực học (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics)

PLT

Số lượng tiểu cầu (× 109 tế bào/ L)

QĐ

Quyết định


QLSDKS

Quản lý sử dụng kháng sinh

SLED

Thẩm tách duy trì hiệu quả thấp (Sustained low efficiency dialysis)

SSRI

Ức chế thu hồi chọn lọc serotonin (Selective serotonin reuptake
inhibitors)

TT

Trung tâm

VAP

Viêm phổi thở máy (Ventilator - acquired pneumonia)

VISA

Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (Vancomycinintermediate Staphylococcus aureus)


VRE

Enterococcus


đề

kháng

vancomycin

(Vancomycin

-

resistant

-

resistant

Enterococcus)
VRSA

Tụ

cầu

vàng

đề

kháng

vancomycin


(Vancomycin

Staphylococcus aureus)
WHO

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

YHHN

Y học hạt nhân


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của linezolid với một số vi khuẩn .......6
Bảng 2.1. Độ nhạy cảm theo giá trị MIC của một số chủng Gram dương với
vancomycin và linezolid ................................................................................................25
Bảng 2.2. Tiêu chí đánh giá và cơ sở xây dựng tiêu chí ...............................................26
Bảng 3.1. Xu hướng tiêu thụ linezolid, teicoplanin, vancomycin của toàn viện giai
đoạn 2016-2020 .............................................................................................................32
Bảng 3.2. Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid tại 10 Khoa lâm sàng, Trung tâm
hoặc Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai tiêu thụ nhiều nhất và toàn viện giai đoạn
2016 – 2020 ...................................................................................................................33
Bảng 3.3. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................35
Bảng 3.4. Các trường hợp bệnh nhân sử dụng linezolid trong mẫu nghiên cứu ...........36
Bảng 3.5. Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu .......................................................37
Bảng 3.6. Đặc điểm chỉ định linezolid trong mẫu nghiên cứu ......................................39
Bảng 3.7. Các loại phác đồ, liều dùng, cách dùng, thời gian sử dụng linezolid ...........40
Bảng 3.8. Đánh giá chỉ định linezolid ...........................................................................41
Bảng 3.9. Tương tác thuốc với linezolid .......................................................................42

Bảng 3.10. Biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình sử dụng linezolid ........................43
Bảng 4.1. Chỉ định chưa được đề cập trong tờ hướng dẫn sử dụng (off-label) trong một
số nghiên cứu .................................................................................................................52


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học và liên quan cấu trúc – tác dụng của linezolid [18], [83] ....4
Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid [98] ..................................................................5
Hình 2.1. Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân sử dụng linezolid .............22
Hình 3.1. Mức độ tiêu thụ các kháng sinh của toàn viện trong giai đoạn 2016 – 2020 30
Hình 3.2. Mức độ tiêu thụ linezolid, teicoplanin, vancomycin của toàn viện giai đoạn
2016 – 2020 ...................................................................................................................31


ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn bệnh viện có liên quan đến sự gia tăng đáng kể tỷ lệ mắc bệnh và
tỷ lệ tử vong, dẫn đến gia tăng chi phí điều trị và trở thành gánh nặng cho các bệnh
viện [12]. Trong số các tác nhân gây bệnh, các chủng vi khuẩn Gram (+) như
Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), Enterococcus spp. kháng
vancomycin và các vi khuẩn Gram dương kháng thuốc khác là mối quan tâm lớn do
liên quan đến tỷ lệ tử vong cao. Tại châu Âu, Staphylococcus aureus là nguyên nhân
gây ra 12% trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện (trong đó 34% liên quan đến MRSA),
Enterococci chiếm 9,8% (trong đó 5,4% là Enterococci kháng vancomycin) và tụ cầu
không sinh coagulase (CoNS) chiếm 8,4% [30]. Hiện nay, đối với các nhiễm khuẩn
nghiêm trọng do MRSA hay Enterococcus spp. kháng ampicillin, sử dụng vancomycin
được coi là “tiêu chuẩn vàng”. Tuy nhiên, việc sử dụng vancomycin rộng rãi trên lâm
sàng đang gặp phải nhiều thách thức như tác dụng diệt khuẩn chậm, sự xuất hiện của
các chủng giảm nhạy cảm và độc tính trên thận tăng khi sử dụng chế độ liều cao [1],
[45], [53].
Linezolid là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm kháng sinh oxazolidinone được cấp

phép lưu hành, có hoạt tính tốt chống lại các vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là các
chủng S. aureus đa kháng thuốc (bao gồm cả GISA, VISA), E. faecium và E. faecalis
(bao gồm cả VRE) [62]. Kháng sinh này có cơ chế ức chế tổng hợp protein khác biệt
nên khơng có khả năng kháng chéo với các kháng sinh khác [52]. Bên cạnh đó,
linezolid cịn có một số ưu điểm về dược động học như có thể dùng cả đường tiêm và
đường uống (sinh khả dụng xấp xỉ 100%), cùng khả năng thâm nhập tốt vào da mô
mềm (cả vùng da, mô mềm bị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân đái tháo đường), xương, cơ,
mỡ, dịch lót biểu mơ phế nang [34], [45], [77]. Ngồi ra, linezolid cịn có khả năng
dung nạp tốt với ít tác dụng không mong muốn hơn so với các glycopeptid [5], [30],
[54]. Với những ưu điểm đó, linezolid đang ngày càng được sử dụng rộng rãi trên lâm
sàng. Tuy nhiên, các khảo sát đã cho thấy xu hướng tiêu thụ linezolid gia tăng có liên
quan đến tỷ lệ sử dụng khơng phù hợp và tỷ lệ phân lập được các chủng đề kháng [17],
[75].
Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện đa khoa hoàn chỉnh tuyến cuối hạng đặc biệt
với số lượng giường bệnh lớn, mơ hình bệnh tật đa dạng nên áp lực sử dụng kháng
1


sinh trong bệnh viện rất lớn. Nghiên cứu của Đoàn Thị Phương (2016) đã cho thấy chỉ
có 23,8% linezolid được sử dụng theo các chỉ định đã được phê duyệt [8]. Sau Quyết
định 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 của Bộ Y tế, bệnh viện dự kiến triển khai các
hoạt động trong chương trình quản lý sử dụng kháng sinh, trong đó có xây dựng quy
trình sử dụng của một số kháng sinh cần ưu tiên quản lý bao gồm kháng sinh linezolid.
Trong bối cảnh đó, chúng tơi thực hiện đề tài “Phân tích thực trạng sử dụng linezolid
tại bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu:
1. Phân tích tình hình sử dụng linezolid thông qua mức độ và xu hướng tiêu thụ
các kháng sinh tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2020.
2. Phân tích tính phù hợp trong sử dụng linezolid trên các bệnh nhân điều trị tại
Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 11/2019 – 12/2019.
Kết quả này hy vọng sẽ cung cấp được hình ảnh sử dụng linezolid tại Bệnh viện

Bạch Mai. Từ đó, chúng tơi mong muốn đề xuất một số biện pháp nhằm cải thiện các
vấn đề còn tồn tại và nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh này trong chương trình
quản lý kháng sinh của bệnh viện.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về linezolid
Linezolid là kháng sinh đầu tiên của nhóm oxazolidinone. Năm 1978, các
oxazolidinone lần đầu tiên được công ty DuPont công bố với hiệu quả trong việc kiểm
soát các bệnh trên cây trồng. Vào nửa cuối những năm 1980, sau nhiều nghiên cứu về
cấu trúc tác dụng, các dẫn chất mới đã được tạo ra có cải thiện đáng kể về đặc tính
kháng khuẩn so với các hợp chất tiền thân của chúng [36]. Các nghiên cứu in vivo và
in vitro đã cho thấy các ưu điểm của các dẫn chất này là: (1) có cơ chế ức chế tổng hợp
protein khác biệt, (2) phổ tác dụng có thể bao phủ vi khuẩn Gram dương đa kháng, (3)
khơng tìm thấy gen kháng thuốc trong nghiên cứu in vitro, (4) có thể sử dụng cả đường
tiêm và đường uống, (5) dữ liệu dược động học cho thấy có thể chuyển đổi tiêm –
uống vẫn đảm bảo hiệu quả [83]. Tuy nhiên, thử nghiệm lâm sàng trên người của các
tác nhân ban đầu này đã nhanh chóng bị dừng lại do các vấn đề về an tồn (bao gồm
độc tính với gan) [56]. Tuy vậy, những nỗ lực nghiên cứu khám phá các oxazolidinone
mới với độ an toàn tốt hơn vẫn được tiến hành trong những thập kỷ sau đó. Đồng thời,
vào những năm 1990, khi sự gia tăng của các vi khuẩn Gram dương đa kháng như tụ
cầu vàng kháng methicillin (MRSA) hoặc cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE)
ngày càng trở thành vấn đề lớn trên lâm sàng, thì việc tìm ra các kháng sinh có hoạt
tính tốt chống lại các vi khuẩn Gram dương như kháng sinh nhóm oxazolidinone càng
trở nên cần thiết [34]. Các nghiên cứu sau đó đã tìm ra hai hợp chất có hoạt tính kháng
khuẩn vượt trội cùng với đặc điểm an toàn phù hợp là linezolid và eperezolid. Tuy
nhiên, khi nghiên cứu lâm sàng pha 1, so với eperezolid, linezolid có đặc điểm dược
động học (sinh khả dụng đường uống, tỷ lệ gắn với protein huyết tương) vượt trội hơn

nên chỉ cần dùng 2 lần/ngày, do đó, linezolid được lựa chọn tiếp tục nghiên cứu ở pha
2 [97]. Cuối cùng, sau gần 25 năm nghiên cứu, linezolid đã được FDA phê duyệt vào
năm 2000 [83].
1.1.1. Cấu trúc hóa học
Linezolid là dẫn xuất morpholine của nhóm oxazolidione, có nguồn gốc tổng hợp
hóa dược. Với trọng lượng phân tử tương đối thấp (337,35g/mol), linezolid có cấu trúc
phân tử khá đơn giản bao gồm vòng oxazolidion với 1 carbon bất đối ở vị trí C-5 (hình
1.1) [67], [83].
3


Về liên quan cấu trúc – tác dụng, nhóm N-aryl, cấu hình 5-S và nhóm 5acylaminomethyl là cần thiết cho hoạt tính kháng khuẩn. Nhóm – F hút điện tử trên
vòng aryl đã được chứng minh giúp làm tăng hoạt tính kháng sinh. Ngồi ra, ngun
tử N cho điện tử ở vị trí para của vịng phenyl giúp cải thiện dung nạp thuốc mà vẫn
giữ được hoạt tính kháng khuẩn [18], [71], [83]. Hình 1.1 mơ tả cấu trúc hóa học và
liên quan cấu trúc – tác dụng của linezolid.

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học và liên quan cấu trúc – tác dụng của linezolid [18], [83]
1.1.2. Đặc tính dược lực học của linezolid
1.1.2.1. Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn
Linezolid là kháng sinh có nguồn gốc tổng hợp có tác dụng ngăn cản q trình
dịch mã của vi khuẩn ở giai đoạn bắt đầu tổng hợp protein. Thuốc gắn vào tiểu phần
23S của tiểu đơn vị 50S của ribosome – vị trí gần với vị trí giao với tiểu đơn vị 30S, từ
đó ức chế sự hình thành phức hợp khởi đầu ở tiểu đơn vị 70S – phức hợp cần thiết cho
quá trình dịch mã [93], [100]. Kết quả làm giảm đáng kể chiều dài của chuỗi peptide
mới và giảm tốc độ của phản ứng dịch mã [20]. Cả vị trí gắn và cơ chế tác dụng của
linezolid đều khác với các kháng sinh ức chế tổng hợp protein ra đời trước đó như
macrolid, lincosamid, chloramphenicol, tetracyclin – vẫn xảy ra quá trình dịch mã, cơ
chế tác dụng là ức chế sự kéo dài của chuỗi peptid (hình 1.2). Điều đó giải thích tại sao
linezolid vẫn duy trì hoạt tính kháng khuẩn trên những vi khuẩn Gram dương đã kháng

các nhóm kháng sinh hiện có [18]. Ngồi ra, linezolid cịn có hiệu quả trong việc ức
chế các yếu tố độc lực của vi khuẩn Gram dương (bao gồm độc tố, enzym,
cacbohydrat bề mặt, protein bề mặt, và các protein bám dính) ở nồng độ dưới nồng độ
4


ức chế tối thiểu của vi khuẩn (MIC) [22]. Trong nghiên cứu in vitro, chỉ với nồng độ
bằng 1/4 - 1/8 MIC, linezolid có thể làm giảm đáng kể sự hình thành các yếu tố độc
lực của S. aureus và S. pyogenes (bao gồm các enzyme coagulase, hemolysins,
coagulase, streptolysin O, DNAase), góp phần làm ngăn chặn nhanh chóng tình trạng
nhiễm khuẩn và những tác động bất lợi trên vật chủ của các yếu tố độc lực này [22].

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid [98]
Linezolid có hoạt phổ trên các vi khuẩn Gram dương bao gồm Staphylococci
(nhạy và kháng methicillin), Streptococci (nhạy và kháng penicillin), Enterococci
(nhạy và kháng vancomycin) [62]. Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của linezolid
với một số chủng vi khuẩn cụ thể theo Ủy ban Châu Âu về thử độ nhạy cảm kháng
sinh EUCAST (2020) [35] và Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ CLSI
(2020) [27] được trình bày trong bảng 1.1.

5


Bảng 1.1. Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của linezolid với một số vi khuẩn
EUCAST 2020

Tiêu chuẩn
Vi khuẩn

S


I

CLSI 2020
R

S

Staphylococcus spp.

≤4

>4

≤4

Enterococcus spp.

≤4

>4

≤2

Streptococcus spp.*

≤2

>2


≤2

I

R
≥8

4

≥8

Chú thích: S – nhạy cảm, I – nhạy cảm trung gian, R – đề kháng. Đơn vị µg/ml. *Theo
EUCAST 2020, Streptococcus spp. khơng bao gồm Streptococcus nhóm viridan do
khơng có đủ bằng chứng linezolid có hiệu quả trên các chủng này.
Bên cạnh đó, linezolid cịn có hoạt tính in vitro trên các vi khuẩn Gram dương
khác như trực khuẩn Gram dương bao gồm Corynebacterium spp. và Listeria
monocytogenes, vi khuẩn Gram dương hiếu khí bao gồm Clostridium perfringens và
Peptostreptococcus spp. [36], [37]. Ngoài ra, các nghiên cứu in vitro và một số thử
nghiệm lâm sàng còn chứng minh hoạt tính của linezolid trên Mycobacterium
tuberculosis kháng thuốc [11].
Các vi khuẩn Gram âm có tính đề kháng tự nhiên với linezolid. Nghiên cứu in
vitro cho thấy linezolid cũng có tác dụng ức chế tổng hợp protein trên E. coli khi
khơng có rào cản thành tế bào hay màng tế bào, như vậy hoạt tính của linezolid trên vi
khuẩn Gram âm độc lập với độ nhạy cảm của vi khuẩn với linezolid. Các nghiên cứu
sau đó đã chỉ ra rằng cơ chế kháng linezolid của các vi khuẩn Gram âm là do có bơm
tống thuốc trên màng tế bào hoạt động với tốc độ nhanh hơn tốc độ thuốc tích lũy
trong tế bào đến nồng độ có thể thể hiện tác dụng [36].
Linezolid là kháng sinh diệt khuẩn hay kìm khuẩn?
Kháng sinh được coi là kìm khuẩn nếu làm giảm ít hơn 3 log tế bào vi khuẩn
trong 16–24 giờ trong các điều kiện tiêu chuẩn trong ống nghiệm và diệt khuẩn nếu

làm giảm ≥ 3 log tế bào vi khuẩn [18]. Từ định nghĩa này, linezolid được xác định là
kháng sinh kìm khuẩn đối với Staphylococci và Enterococci, và diệt khuẩn đối với
Streptococci. Kháng sinh kìm khuẩn được coi là không phù hợp cho các trường hợp
nhiễm khuẩn Gram dương đặc biệt nghiêm trọng như viêm nội tâm mạc hay trên
những bệnh nhân nguy kịch. Tuy nhiên, như đã đề cập ở trên, bên cạnh cơ chế ức chế
tổng hợp protein, linezolid cịn có thể ngăn chặn hình thành các yếu tố độc lực của vi
6


khuẩn Gram dương ở nồng độ thấp hơn MIC. Một nghiên cứu in vitro đã chứng minh
khi bổ sung linezolid với nồng độ chỉ bằng 25% MIC trong môi trường nuôi cấy S.
aureus, hiệu giá của α-hemolysin đã giảm từ 512 xuống 2. Mặc dù là kháng sinh kìm
khuẩn đối với S. aureus, linezolid hoạt động như một kháng sinh diệt khuẩn thông qua
ức chế sản xuất độc tố, do đó làm ngăn chặn q trình tổn thương phá hủy mô tế bào.
Như vậy, linezolid hoạt động như một kháng sinh diệt khuẩn in vivo mặc dù là kháng
sinh kìm khuẩn in vitro [18].
1.1.2.2. Tác dụng hậu kháng sinh
Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) in vitro tối đa của linezolid với các chủng Gram
dương sau 1 giờ tiếp xúc với thuốc là 1,2 – 2,2 giờ đối với S. aureus và S. epidermidis;
1,4 – 2,1 giờ đối với E. faecalis và E. faecium; 2,3 – 2,5 giờ đối với S. pneumoniae.
Thời gian PAE phụ thuộc vào nồng độ thuốc vi khuẩn tiếp xúc mà không phụ thuộc
vào sự đề kháng của vi khuẩn với methicillin (với Staphylococci), vancomycin (với
Enterococci) hay penicillin (với Pneumococci) [66]. Trong mơ hình nghiên cứu trên
động vật, PAE in vivo lần lượt là 3,6 giờ và 3,9 giờ đối với Staphylococcus aureus và
Streptococcus pneumoniae [100]. Với tác dụng này, chế độ liều linezolid dùng 2
lần/ngày được khuyến cáo [66].
1.1.2.3. Đề kháng linezolid
Với cơ chế tác dụng khác biệt, sự đề kháng với linezolid sẽ không dễ dàng phát
triển trên lâm sàng. Tuy nhiên, với việc ứng dụng rộng rãi của thuốc, sự đề kháng của
vi khuẩn đối với linezolid đã được ghi nhận trong các nghiên cứu in vitro và nghiên

cứu lâm sàng, điều này đã trở thành vấn đề đáng lo ngại lớn trong thực hành lâm sàng
[52].
Cơ chế đề kháng linezolid thường là do đột biến vị trí đích trong vùng V của
rRNA 23S và/hoặc các protein ribosome như L3, L4. Những đột biến này thường liên
quan đến việc sử dụng linezolid kéo dài và/hoặc không liên tục. Đột biến điểm trong
gen 23S rRNA đã được báo cáo có thể xảy ra ở một số vị trí như G2576T, T2500A,
G2603T, G2215A, C2534T, G2766T, T2504C và G2247T. Trong đó, đột biến ở vị trí
G2576T là đột biến đầu tiên được ghi nhận, và hiện nay trên lâm sàng cũng chỉ có đột
biến điểm G2576T và T2500A là được ghi nhận trong các chủng kháng linezolid phân
lập được, các đột biến điểm khác được tìm thấy ở các chủng được gây cảm ứng đề
kháng (induced strains). Protein ribosom L3, L4 là các protein có liên kết chặt chẽ với
7


vị trí liên kết của linezolid, được mã hóa bởi các gen rplC và rplD tương ứng [52].
Locke và cộng sự đã tìm thấy các vị trí đột biến của protein ribosome L3 ở các chủng
S. aureus và Staphylococcus epidermidis, được đặt tên là ∆Serl45 và Alal57Arg [57].
Ngoài ra, trong một nghiên cứu về S. pneumoniae, sự mất đoạn 6 cặp nucleotid đã
được tìm thấy trong gen rplD mã hóa protein ribosome L4 [52].
Bên cạnh các cơ chế liên quan đến đột biến, cịn có các cơ chế đề kháng liên
quan đến gen cfr (chloramphenicol – florfenicol resistance) mã hóa methyltransferase.
Cụ thể, methyltransferase làm methyl hóa adenosine ở vị trí 2503 của gen 23S rRNA –
vị trí gắn của linezolid, do đó làm vi khuẩn đề kháng với thuốc, gọi là kiểu hình kháng
PhLOPSA [69]. Gen cfr có thể được chuyển giao bởi các plasmid, dẫn đến lây lan theo
chiều ngang trong các chủng Staphylococcus, nguy cơ làm bùng phát sự lây nhiễm vi
khuẩn kháng thuốc [52]. Locke và cộng sự đã ghi nhận gen cfr trong các chủng S.
aureus kháng linezolid trên lâm sàng [57]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thị
Lệ Thủy cũng đã ghi nhận 2 chủng MRCNS kháng linezolid chứa gen cfr trên plasmid
[69].
Ngoài ra, gần đây, một gen kháng phenicol oxazolidinone (optrA –

oxazolidinone phenicol transferable) cũng được mơ tả có liên quan đến đề kháng
linezolid [69]. Gen optrA này có thể truyền qua plasmid, và đã được ghi nhận làm tăng
MIC với linezolid ở một số chủng Gram dương như một số chủng Enterococcus và
một số chủng Staphylococci khơng sinh coagulase [52].
1.1.3. Đặc tính dược động học của linezolid
Hấp thu
Linezolid được hấp thu tốt qua đường uống với sinh khả dụng tuyệt đối trung
bình là xấp xỉ 100% ở người tình nguyện khỏe mạnh. Do đó, những bệnh nhân ổn định
về mặt lâm sàng, có thể thay đổi từ sử dụng linezolid đường tĩnh mạch sang đường
uống [45]. Nồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) đạt được sau 0,5–2 giờ sau khi
uống. Khi sử dụng linezolid cùng với bữa ăn giàu chất béo, thời gian trung bình để đạt
đến Cmax tăng lên từ 1,5 đến 2,2 giờ và Cmax giảm 15–20%; tuy nhiên, giá trị AUC0 –
∞

khơng thay đổi. Q trình hấp thu dạng hỗn dịch uống tương tự như quá trình hấp

thu dạng viên nén bao phim [61]. Ngoài ra, việc sử dụng đồng thời với các thuốc
kháng acid như magie hydroxit và nhôm hydroxit không ảnh hưởng đến sự hấp thu
linezolid qua đường uống [45].
8


Phân bố
Linezolid có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định ở người lớn khỏe mạnh là 30–
50 L hoặc 0,5–0,6 L/kg, xấp xỉ với tổng lượng nước trong cơ thể, giá trị này không
thay đổi đáng kể ở những bệnh nhân có suy thận cấp [61], [81]. Liên kết với protein
xấp xỉ 31% và không phụ thuộc vào nồng độ. Linezolid có khả năng thâm nhập tốt vào
da và mô mềm (cả vùng da, mô mềm bị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân đái tháo đường),
xương, cơ, mỡ, đại thực bào phế nang, dịch lót biểu mơ phế nang và dịch não tủy [61],
[77]. Khả năng thâm nhập của linezolid vào dịch viêm trong nhiễm khuẩn da mô mềm

là khoảng 104% so với trong huyết tương [81]. Đối với nhiễm khuẩn hô hấp, tỷ lệ
nồng độ linezolid trong dịch lót biểu mơ phế nang/ huyết tương và trong đại thực bào
phế nang/huyết tương lần lượt là 4,5: 1,0 và 0,15: 1,0 khi đo tại Cmax ở trạng thái ổn
định [61]. Linezolid thâm nhập nhanh chóng vào xương, mơ béo và cơ, với 47% thâm
nhập vào xương, 37% thâm nhập vào mô mỡ và 95% thâm nhập vào cơ sau 30 phút
truyền [59]. Bệnh nhân nhiễm khuẩn thần kinh trung ương nặng có dẫn lưu não thất có
thể tích phân bố trung bình của thuốc là 101,3L, gấp khoảng hơn hai lần giá trị ở các
đối tượng khỏe mạnh, trong khi đó tỷ lệ nồng độ thuốc trong dịch não tủy/huyết tương
là 0,77. Tuy nhiên, tăng thể tích phân bố linezolid ở những bệnh nhân này có liên quan
đến nồng độ thuốc đạt dưới ngưỡng điều trị [81].
Chuyển hóa
Q trình chuyển hóa linezolid diễn ra tương đối phức tạp tạo ra hai chất chuyển
hóa chính và nhiều chất chuyển hóa phụ. Hai chất chuyển hóa chính được tạo ra bởi
q trình oxy hóa vịng morphin của linezolid, tạo thành hai dẫn xuất vịng hở và
khơng cịn hoạt tính kháng khuẩn là acid aminoethoxyacetic (PNU-142300) và
hydroxyethyl glycine (PNU-142586) [61]. Phản ứng trên khơng có sự tham gia của hệ
enzym cytochrom P450 (CYP450) và nghiên cứu in vitro đã cho thấy linezolid khơng
có tác dụng ức chế các enzym này [81].
Thải trừ
Độ thanh thải của linezolid là 80 ± 29 ml/phút thông qua cả cơ chế ngoài thận và
tại thận, đồng thời có thể diễn ra q trình tái hấp thu tại ống thận [81]. Ở những bệnh
nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ đến trung bình, linezolid chủ
yếu được bài tiết trong nước tiểu ở điều kiện ổn định dưới dạng PNU-142586 (40%),
thuốc mẹ (30%) và PNU-142300 (10%). Về thanh thải qua phân, hầu như khơng tìm
9


thấy thuốc mẹ trong phân trong khi có khoảng 6% (so với liều) PNU-142586 và 3%
(so với liều) PNU-142300 được tìm thấy trong phân. Thời gian bán thải của linezolid
trung bình vào khoảng 5-7 giờ. Thanh thải ngồi thận chiếm khoảng 65% tổng thanh

thải của linezolid [61], [100]. Nghiên cứu về mối tương quan giữa tăng liều linezolid
và thanh thải thận đã cho thấy có mức độ phi tuyến tính nhỏ, với độ thanh thải giảm
30%, sau khi tăng liều gấp 5 lần [45]. Điều này có thể là do độ thanh thải tại thận và
ngoài thận thấp hơn khi nồng độ linezolid cao hơn. Tuy nhiên, sự khác biệt về độ
thanh thải là nhỏ và không được phản ánh trong thời gian bán thải [61], [100]. Liệu
pháp thay thế thận có thể làm giảm nồng độ linezolid trong huyết tương xuống mức
dưới điều trị và loại bỏ một tỷ lệ đáng kể liều thuốc đã dùng: một lần chạy thận nhân
tạo (HD) loại bỏ 32,3% liều, thẩm tách duy trì hiệu quả thấp (SLED) là 33,9% và siêu
lọc máu tĩnh mạch - tĩnh mạch liên tục (CVVH) kéo dài 10,5 và 12 giờ lần lượt là
12,4% và 17,5%. Đối với bệnh nhân thẩm tách máu (HD) không cần hiệu chỉnh liều
linezolid, vì trong khi độ thanh thải tăng gấp bốn lần khi lọc máu nhưng lại giảm đi ba
lần vào ngày không lọc. Tuy nhiên, khuyến cáo sử dụng một liều (trong 2 liều hằng
ngày) sau khi lọc máu, và một liều khác ít nhất 4 giờ trước khi vào lọc. Các can thiệp
thay thế thận khác như thẩm tách tĩnh mạch/ động mạch – tĩnh mạch liên tục
(CAV/VVHD) và siêu lọc thẩm tách máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục (CVVHDF)
cũng không làm thay đổi đáng kể tổng thanh thải của linezolid, vì vậy thuốc được
dùng với liều tương tự như liều được kê trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường
[81].
1.1.4. Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) của linezolid
Linezolid là kháng sinh có hoạt tính phụ thuộc thời gian và nồng độ [85]. Trên
lâm sàng, thông số dược động học/ dược lực học (PK/PD) có mối tương quan tốt nhất
với hiệu quả của linezolid là thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương duy trì trên
nồng độ ức chế tối thiểu (% T>MIC) và diện tích dưới đường cong 24 giờ trên nồng độ
ức chế tối thiểu (AUC24h/MIC) [78], [90], [85], [100]. Nghiên cứu trên động vật cho
thấy AUC24h/MIC trong khoảng 50-80 và T>MIC ~ 40% là yếu tố dự báo tốt về kết
quả điều trị thành công bằng linezolid. Tuy nhiên, nghiên cứu trên bệnh nhân đã chỉ ra
rằng giá trị AUC24h/MIC trong khoảng 80-120 có hiệu quả hơn đối với nhiễm khuẩn
huyết, nhiễm trùng đường hô hấp dưới và nhiễm trùng da và mô mềm. Đồng thời, tỷ lệ
điều trị thành công cũng cao hơn khi duy trì nồng độ linezolid trên MIC trong tồn bộ
10



thời gian điều trị (100% T > MIC) [78], [85], [90]. Trên thực hành lâm sàng, mối quan
hệ tuyến tính tốt giữa Cmin và AUC24h ước tính (r2 = 0,85) cho thấy rằng Cmin có thể
là thơng số trung gian đại diện cho AUC24h và giá trị Cmin= 2–8 mg/l được khuyến
cáo để đảm bảo tiếp xúc với thuốc tối ưu [78]. Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra khi
Cmin < 2 mg/l hoặc >10 mg/l có thể dẫn đến phơi nhiễm khơng đầy đủ với thuốc hoặc
có liên quan đến độc tính giảm tiểu cầu [78], [90].
1.1.5. Chỉ định, liều dùng, cách dùng
Chỉ định
Linezolid được chỉ định trong những trường hợp sau [9], [99], [100]:
- Viêm phổi bệnh viện, viêm phổi cộng đồng (có hoặc khơng đồng mắc với
nhiễm khuẩn huyết) nghi ngờ hoặc xác định do vi khuẩn Gram dương (MSSA, MRSA,
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactise).
- Nhiễm khuẩn da mơ mềm có biến chứng (bao gồm cả nhiễm trùng bàn chân do
đái tháo đường không đồng mắc viêm tủy xương) hoặc nhiễm khuẩn da mô mềm
không biến chứng nghi ngờ hoặc xác định do vi khuẩn Gram dương (MSSA, MRSA,
S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactise).
- Nhiễm khuẩn xác định do Enterococcus faecium kháng vancomycin bao gồm
cả trường hợp đồng mắc với nhiễm khuẩn huyết.
Liều dùng
Thông số PK/PD dự đoán hiệu quả điều trị linezolid là AUC24h/MIC trong
khoảng 80 – 120 và 100% T>MIC (với MIC= 1; 2 hoặc 4 mg/l) phần lớn đạt được với
mức liều 600mg mỗi 12 giờ [33], [85]. Do đó, chế độ liều khuyến cáo dùng trên người
lớn là 600mg mỗi 12 giờ và không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan, suy
thận [99], [100]. Thời gian điều trị cho viêm phổi cộng đồng, viêm phổi bệnh viện,
nhiễm khuẩn da mô mềm là từ 10 – 14 ngày, nhiễm khuẩn Enterococcus faecium
kháng vancomycin là từ 14 – 28 ngày [99].
Cách dùng
Linezolid có thể được dùng cả bằng đường tĩnh mạch hoặc đường uống. Sinh khả

dụng đường uống xấp xỉ 100%, nên những bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng đường tiêm
có thể chuyển sang đường uống khi có chỉ định và không cần hiệu chỉnh liều [99],
[100].

11


1.1.5. Tương tác thuốc
Tương tác thuốc đáng chú ý của linezolid là tương tác gây hội chứng serotonin và
tương tác gây cơn tăng huyết áp.
Tương tác gây hội chứng serotonin
Linezolid là một chất ức chế yếu, có thể đảo ngược, khơng chọn lọc của
monoamine oxidase (MAOI), do đó có thể tương tác với các MAOI, các thuốc cường
adrenergic, cường serotoninergic gây hội chứng serotonin (các triệu chứng lú lẫn, mê
sảng, bồn chồn, run rẩy, đỏ mặt, tăng oxy máu, tăng phản xạ, tăng trương lực cơ)
[100]. Do đó, linezolid khơng được khuyến cáo sử dụng trên bệnh nhân đang dùng bất
kỳ thuốc ức chế monoamine oxidase A hoặc B nào (như phenelzin, isocarboxazid,
selegilin, moclobemid) hoặc trong vòng hai tuần kể từ khi dùng các loại thuốc này.
Ngoài ra, linezolid cũng chống chỉ định trên bệnh nhân đang sử dụng bất kỳ loại thuốc
nào sau đây: thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin (SSRI), thuốc chống trầm cảm
ba vòng, chất chủ vận thụ thể serotonin 5-HT1 (các triptan), pethidin hay buspiron[99],
[100]. Trường hợp cần thiết phải sử dụng đồng thời linezolid và các thuốc cường
serotonergic, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của
hội chứng serotonin như rối loạn chức năng nhận thức, tăng phân giải oxy máu, tăng
phản xạ và mất điều hòa. Nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng xảy ra, bác sĩ nên cân
nhắc việc ngừng sử dụng một hoặc cả hai thuốc; nếu thuốc cường serotonergic đồng
thời bị ngừng, các triệu chứng cai thuốc có thể xảy ra [21], [64], [99], [100].
Tương tác gây cơn tăng huyết áp
Khi sử dụng đồng thời linezolid với các chất cường giao cảm trực tiếp và gián
tiếp (bao gồm thuốc giãn phế quản chủ vận adrenergic, pseudoephedrin và

phenylpropanolamin), thuốc vận mạch (adrenalin, noradrenalin), thuốc chủ vận
dopaminergic (dopamin, dobutamin) có thể làm tăng huyết áp, do đó linezolid được
khuyến cáo khơng nên sử dụng đồng thời cùng các thuốc này [21], [64]. Trường hợp
cần sử dụng các thuốc vận mạch, bao gồm các thuốc cường dopaminergic cần hiệu
chỉnh liều cẩn thận để đạt được đáp ứng mong muốn khi dùng đồng thời với linezolid
[100].
Tương tác khác

12


Ngồi ra linezolid cịn có tương tác với rifampicin (làm giảm Cmax và AUC của
linezolid tuy nhiên cơ chế chưa được biết rõ), warfarin (tăng khoảng 10% giá trị INR
tối đa trung bình) [21], [64], [100].
1.1.6. Tác dụng khơng mong muốn
Linezolid thường được dung nạp tốt. Các tác dụng phụ phổ biến nhất được báo
cáo là tiêu chảy, nhức đầu, buồn nơn, nơn, mất ngủ, táo bón, phát ban và chóng mặt
[14], [99], [100]. Ngồi ra, linezolid cịn có tác dụng không mong muốn nghiêm trọng
khác được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu hậu mại bao gồm ức
chế tủy xương, nhiễm toan lactic, bệnh thần kinh ngoại vi và thị giác [22], [51].
Biến cố ức chế tủy xương (có hồi phục) bao gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm
bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng
linezolid, với tỷ lệ lần lượt là 7,1%; 3,0%; 2,2% và 1,1% trong thử nghiệm lâm sàng
trên bệnh nhân người lớn. Tuy nhiên, các nghiên cứu hậu mại đánh giá tính an toàn
của linezolid đã ghi nhận tần suất giảm tiểu cầu cao hơn so với các biến cố khác trên
huyết học, và tỷ lệ này cao hơn so với tỷ lệ ghi nhận trong thử nghiệm lâm sàng pha III
(dao động từ 13,8% đến khoảng 30%) và thường xuất hiện ở những bệnh nhân có thời
gian điều trị dài (trên 7 ngày) và bệnh nhân suy thận nặng [23], [26], [44], [51]. Nếu
độc tính suy tủy nghiêm trọng xảy ra trong thời gian điều trị, nên cân nhắc dừng
linezolid. Ngoài ra, cần theo dõi công thức máu (bao gồm nồng độ hemoglobin, số

lượng tiểu cầu, số lượng bạch cầu) hàng tuần ở những bệnh nhân dùng linezolid [100],
[99].
Biến cố nhiễm toan lactic đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng linezolid với các
dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm toan chuyển hóa bao gồm buồn nơn hoặc nơn tái
phát, đau bụng, giảm bicarbonate máu hoặc tăng thơng khí trong khi dùng linezolid và
cần được can thiệp y tế ngay lập tức. Nhiễm toan lactic do linezolid là nhiễm toan
lactic typ B, đặc trưng bởi tình trạng tích tụ acid lactic chủ yếu do cơ chế giảm thải trừ,
được định nghĩa là khi pH máu < 7,35 và nồng độ lactat máu > 5 mmol/l [65], [91].
Nếu bệnh nhân gặp biến cố nhiễm toan lactic, cần cân nhắc lợi ích – nguy cơ của việc
tiếp tục sử dụng linezolid [100].
1.1.7. Vai trò của linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra do vi khuẩn
Gram dương
Vi khuẩn Gram dương trong nhiễm khuẩn bệnh viện
13


Nhiễm khuẩn bệnh viện có liên quan đến tăng đáng kể tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử
vong, dẫn đến chi phí điều trị tăng cao và trở thành gánh nặng cho các bệnh viện [12].
Mặc dù trực khuẩn Gram âm kháng thuốc là các tác nhân chủ yếu, nhưng
Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) và các vi khuẩn gram dương kháng
thuốc khác vẫn là mối quan tâm lớn, đặc biệt là do liên quan đến tỷ lệ tử vong cao. Ở
châu Âu, Staphylococcus aureus là nguyên nhân gây ra 12% trường hợp nhiễm khuẩn
bệnh viện (trong đó 34% liên quan đến MRSA), Enterococci chiếm 9,8% (trong đó
5,4% là Enterococci kháng vancomycin) và tụ cầu không sinh coagulase (CoNS)
chiếm 8,4% [30].
Vai trò của linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện
gây ra do vi khuẩn Gram dương
Linezolid có hoạt tính tốt chống lại các vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là các
chủng S. aureus đa kháng thuốc (bao gồm cả GISA, VISA), E. faecium và E. faecalis
(bao gồm cả VRE) [62], đồng thời, với cơ chế tác dụng khác biệt nên khơng có khả

năng kháng chéo với các kháng sinh khác và tỷ lệ kháng linezolid hiện nay trên lâm
sàng khá thấp [52]. Bên cạnh cơ chế ức chế tổng hợp protein, linezolid cịn có hiệu quả
trong việc ức chế các yếu tố độc lực của vi khuẩn Gram dương (bao gồm độc tố,
enzym, cacbohydrat bề mặt, protein bề mặt, và các protein bám dính) ở nồng độ dưới
nồng độ ức chế tối thiểu với vi khuẩn (MIC) [22]. Linezolid có các ưu điểm về dược
động học như sinh khả dụng xấp xỉ 100%, có thể dùng cả đường tiêm và đường uống,
cùng khả năng thâm nhập tốt vào da mô mềm (cả vùng da mô mềm bị nhiễm khuẩn
của bệnh nhân đái tháo đường), xương, cơ, mỡ, tế bào phế nang, dịch lót biểu mơ phế
nang và dịch não tủy [34], [45], [77]. Ngoài ra, linezolid cịn có khả năng dung nạp tốt
với ít tác dụng không mong muốn hơn so với các glycopeptid [5], [30], [54]. Do đó,
sau khi được phê duyệt ở Mỹ (2000) và Châu Âu (2001), linezolid được sử dụng khá
rộng rãi trên lâm sàng [17], [45].
Hiện nay, đối với các nhiễm khuẩn nghiêm trọng do MRSA, sử dụng
vancomycin được coi là “tiêu chuẩn vàng”. Tuy nhiên, việc sử dụng vancomycin trên
lâm sàng đang gặp phải nhiều thách thức như tác dụng diệt khuẩn chậm, sự xuất hiện
của các chủng giảm nhạy cảm (MIC của vi khuẩn với vancomycin tăng lên hay cịn
gọi là “MIC creep”) và độc tính trên thận tăng khi sử dụng chế độ liều cao [1], [45],
[53]. Việc xuất hiện các chủng vi khuẩn với giá trị MIC gia tăng như S. aureus nhạy
14