BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN ĐỨC LONG

TRIỂN KHAI PHÁC ĐỒ TRUYỀN TĨNH
MẠCH LIÊN TỤC VANCOMYCIN TRÊN
BỆNH NHÂN LỌC VÀ THẨM TÁCH
MÁU LIÊN TỤC (CVVHDF) THÔNG
QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC
TRONG MÁU TẠI KHOA HỒI SỨC
TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2021


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN ĐỨC LONG
Mã sinh viên: 1601476

TRIỂN KHAI PHÁC ĐỒ TRUYỀN TĨNH
MẠCH LIÊN TỤC VANCOMYCIN TRÊN
BỆNH NHÂN LỌC VÀ THẨM TÁCH MÁU
LIÊN TỤC (CVVHDF) THÔNG QUA GIÁM
SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TẠI
KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN
BẠCH MAI
KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hịa
2. ThS. Đỗ Thị Hồng Gấm
Nơi thực hiện:
1. Trung tâm DI & ADR Quốc gia
2. Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI - 2021


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tơi muốn bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS. TS.
Nguyễn Hoàng Anh và TS. Vũ Đình Hịa, hai người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ
bảo tận tình và động viên tơi trong suốt q trình thực hiện và hồn thành khóa luận này.
Tơi xin được gửi lời cảm ơn đến PGS.TS. Đặng Quốc Tuấn, Phụ trách khoa
Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai cùng tập thể lãnh đạo khoa, GS.TS. Nguyễn Gia
Bình, PGS. TS. Đào Xuân Cơ, PGS. TS. Nguyễn Công Tấn, ThS. Phạm Thế Thạch
và các bác sĩ, điều dưỡng, học viên Khoa Hồi sức tích cực, lãnh đạo và các cán bộ nhân
viên Khoa Hóa sinh, lãnh đạo và các Dược sĩ Đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc,
Khoa Dược đã tạo điều kiện để nghiên cứu được tiến hành thuận lợi.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. DS. Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng
Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã quan tâm, giúp đỡ tôi từ những ngày đầu tiên thực
hiện đề tài và đồng hành cùng tơi trong suốt q trình nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Vương Mỹ Lượng, các bạn Đỗ Khánh Linh,
Nguyễn Trần Nam Tiến, em Nguyễn Thị Cúc đã đồng hành, giúp đỡ tôi trong suốt
thời gian nghiên cứu tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Nguyễn Hoàng Anh – chuyên viên Trung tâm
DI & ADR Quốc gia đã đồng hành cùng tôi thực hiện và hồn thành khóa luận này.
Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu cùng các thầy cô trường Đại học

Dược Hà Nội luôn chỉ dạy, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và tích lũy kiến thức
.

Cuối cùng, tơi dành lời cảm ơn đến gia đình và những người bạn là nguồn động

lực, hỗ trợ và tiếp sức cho suốt q trình học tập và thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 07 tháng 06 năm 2021
Sinh viên
Nguyễn Đức Long


MỤC LỤC

Lọc và thẩm tách máu liên tục (CVVHDF) .......................................................3
1.1.1.

Đại cương về lọc máu liên tục (CRRT) ......................................................3

1.1.2.

Lọc và thẩm tách máu liên tục (CVVHDF) ................................................4

1.1.3.

Thải trừ thuốc trong CVVHDF ...................................................................6

Đặc điểm đặc điểm dược động học, dược lực học của vancomycin................11
1.2.1.


Đặc điểm dược động học của vancomycin ...............................................11

1.2.2.

Đặc điểm dược lực học của vancomycin ..................................................12

1.2.3.

Các thách thức trong sử dụng vancomycin trên bệnh nhân ICU ..............12

Một số phác đồ vancomycin trên bệnh nhân CVVHDF đã được nghiên cứu
trên thế giới ................................................................................................................17

2.1.

Đối tượng nghiên cứu ......................................................................................19

2.1.1.

Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân

lọc máu liên tục CVVHDF .....................................................................................19
2.1.2.

Phân tích khả năng đảm bảo nồng độ thuốc đích trong q trình điều trị

dựa trên quy trình đã xây dựng ...............................................................................21
2.2.

Phương pháp nghiên cứu .................................................................................22


2.2.1.

Thiết kế nghiên cứu ...................................................................................22

2.2.2.

Phương pháp xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin

trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVHDF ............................................................23
2.2.3.

Quy trình thu thập dữ liệu .........................................................................26

2.2.4.

Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu ...............................................................28

2.3.

Phương pháp xử lý số liệu ...............................................................................30


3.1.

Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc

máu liên tục CVVHDF...............................................................................................31
3.1.1.


Phân tích đặc điểm bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên

bệnh nhân lọc máu liên tục CVVHDF để xây dựng mơ hình.................................31
3.1.2.

Tổng quan tài liệu tìm kiếm và xác định phương trình tương quan giữa

thanh thải creatinin (CLcr) với thanh thải vancomycin (CLR) ................................34
3.1.3.

Quy trình giám sát nồng độ vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trên

bệnh nhân có lọc máu liên tục CVVHDF. ..............................................................39
3.2.

Phân tích khả năng đảm bảo nồng độ thuốc đích trong q trình điều trị dựa

trên quy trình đã xây dựng .........................................................................................40
3.2.1.

Đặc điểm bệnh nhân ..................................................................................40

3.2.2.

Kết quả giám sát nồng độ vancomycin huyết thanh .................................41

4.1.

Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc


máu liên tục CVVHDF...............................................................................................43
4.1.1.

Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu..............................................43

4.1.2.

Cơ sở xây dựng phác đồ ............................................................................45

4.1.3.

Phương pháp xây dựng phác đồ ................................................................45

4.1.4.

Kết quả xây dựng quy trình .......................................................................47

4.2.

Khả năng duy trì nồng độ đích dựa trên phác đồ được xây dựng ....................51

4.2.1.

Về đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu .................................................51

4.2.2.

Đánh giá khả năng đảm bảo nồng độ đích của phác đồ xây dựng ............52

4.3.


Những ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu .....................................................53

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số đặc điểm chung về các mode CRRTa[59] ...........................................3
Bảng 1.2. Các yếu tố chính quyết định thải trừ kháng sinh trong CRRT và/hoặc ảnh
hưởng tới thanh thải tổng của thuốc [71] ......................................................................10
Bảng 1.3. Một số đặc điểm dược động học của vancomycin trên các quần thể bệnh nhân
[14].................................................................................................................................11
Bảng 1.4. Tiêu chuẩn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) về
điểm nhạy cảm của vancomycin [37] ............................................................................13
Bảng 1.5. Tóm tắt đặc điểm một số nghiên cứu dược động học của vancomycin trên
bệnh nhân CVVHDF trên thế giới .................................................................................18
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .................................................31
Bảng 3.2. Đặc điểm lọc máu tại thời điểm lấy mẫu (Css) .............................................33
Bảng 3.3. Đặc điểm của 5 phương trình trình tương quan giữa thanh thải creatinin (CLcr
ml/ph) với thanh thải vancomycin (CLR) được chọn để xây dựng quy trình ................36
Bảng 3.4. Kết quả phân tích tương quan giữa thanh thải vancomycin qua lọc CVVHDF
(CLCVVHDF) với các thông số lọc ...................................................................................37
Bảng 3.5. Độ thanh thải và liều vancomycin thải trừ qua lọc CVVHDF ước tính dựa trên
tốc độ dịch thay thế ........................................................................................................38
Bảng 3.6. Đặc điểm bệnh nhân tại thời điểm lấy mẫu ..................................................40
Bảng 3.7. Kết quả nồng độ vancomycin trong 2 lần định lượng...................................41


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Cơ chế thải trừ đối lưu và thẩm tách trong CVVHDF [65] .............................4
Hình 1.2. Sơ đồ lọc và thẩm tách liên tục (CVVHDF) [60] ............................................6
Hình 1.3. Cách xác định thanh thải thuốc qua CRRT dựa trên các thơng số lọc [71] ....7
Hình 1.4. Tỷ lệ thanh thải qua lọc CRRT so với thanh thải toàn bộ của một số thuốc
[71]...................................................................................................................................9
Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ..............................................................................20
Hình 2.2. Sơ đồ xây dựng liều duy trì vancomycin trên bệnh nhân CVVHDF ............23
Hình 2.3. Sơ đồ thiết kế thu mẫu dược động học ..........................................................27
Hình 3.1. Kết quả tìm kiếm phương trình tương quan cơng bố trong y văn .................34
Hình 3.2. Tương quan giữa thanh thải vancomycin qua lọc CVVHDF với tốc độ dịch
thay thế ..........................................................................................................................38
Hình 3.3. Sơ đồ quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân
CVVHDF .......................................................................................................................39
Hình 3.4. Nồng độ vancomycin theo lần định lượng ....................................................42


AKI
APACHE II

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury)
Điểm đánh giá sức khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính (Acute
Physiology and Chronic Health Evaluation II)

ARC

Tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance)

AUC


Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

AUC/MIC

Tỷ số giữa diện tích dưới đường cong và nồng độ ức chế tối thiểu

AUC0-T

Diện tích dưới đường cong trong một khoảng đưa liều (Area under
the curve in one dosing interval)

AUC0-24

Diện tích dưới đường cong từ t = 0 đến t = 24 giờ (Area under the
curve from t = 0 to t = 24 hours)

AUC24h

Diện tích dưới đường cong trong 24 giờ (24-hour Area under the
Curve)

BIC

Tiêu chí thơng tin Bayesian

CI

Truyền tĩnh mạch liên tục (Continuous Infusion)

CL


Độ thanh thải (Clearance)

CLCr

Độ thanh thải creatinin (Creatinin Clearance)

CLCRRT

Độ thanh thải bởi lọc máu liên tục (Clearance by CRRT)

CLCVVH

Độ thanh thải bởi lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh
mạch (Clearance by CVVH)

CLCVVHD

Độ thanh thải bởi thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh
mạch (Clearance by CVVHD)

CLCVVHDF

Độ thanh thải bởi lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạchtĩnh mạch (Clearance by CVVHĐF)

CLR

Độ thanh thải qua thận (Renal Clearance)

CLSI


Viện Chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kì (Clinical and
Laboratory Standards Institute)

CLTB

Độ thanh thải tổng của cơ thể (Total Body Clearance)

CRRT

Lọc máu liên tục (Continuous Renal Replacement Therapy)

Css

Nồng độ ở trạng thái ổn định (steady-state Concentration)

CVVH

Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch (Continuous
Venovenous Hemofiltration)


CVVHD

Thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch
(Continuous Venovenous Hemodialysis)

CVVHDF

Lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch

(Continuous Venovenous Hemodiafiltration)

DF

Dịch thẩm tách (dialysis fluid)

EUCAST

Ủy ban Đánh giá độ nhạy cảm kháng sinh của Châu Âu

H

Giờ (hourly)

HSTC

Hồi sức tích cực

hVISA

Tụ cầu vàng dị kháng trung gian với vancomycin (heteroresistant
vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus)

ICU

Khoa hồi sức tích cực (Intensive Care Unit)

IHD

Lọc máu ngắt quãng (Intermitten Haemodialysis)


II

Truyền tĩnh mạch ngắt quãng (Intermittent Infusion)

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)

MRSA

Tụ cầu vàng đề kháng methicillin (Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus)

MW

Khối lượng phân tử (Molecular Weight)

PB

Tỷ lệ liên kết với protein

PD

Dược lực học (Pharmacodynamic)

PEX

Liệu pháp thay thế huyết tương (Plasma Exchange)


PK

Dược động học (Pharmacokinetic)

PK/PD

Chỉ số dược động học – dược lực học

popPK

Nghiên cứu dược động học quần thể

Qb

Tốc độ dòng máu (Blood flow rate)

Qe

Tốc độ dịch thải (Effluent flow rate)

QUF

Tốc độ dịch siêu lọc (Ultrafiltration Rate)

QR

Liều do chức năng thận (Renal Dose)

QCVVHDF


Liều do lọc CVVHDF (Dose by CVVHDF)

QT

Tổng liều cần dùng (Total body dose)

RF

Dịch thay thế (Replacement Fluid)

RRT

Lọc máu (Renal Replacement Therapy)

SA

Hệ số bão hòa (Saturation coefficient)


SC

Hệ số sàng (Seiving Coefficient)

SD

Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)

SIDP

Hiệp hội Dược sĩ trong lĩnh vực các Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ


SOFA

Đánh giá hậu quả suy đa tạng (Sequential Organ Failure
Assessment)

T1/2

Thời gian bán thải (half- life elimination)

TDM

Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (Therapeutic Drug
Monitoring)

TLPT

Trọng lượng phân tử

Vd

Thể tích phân bố (Volume of distribution)

VISA

Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (Vancomycin
intermediate Staphylococcus aureus)

VSSA


Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin (Vancomycin - susceptible
Staphylococcus aureus)

VRE

Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (Vancomycin-resistant
Enterococcus)

VRSA

Tụ cầu vàng kháng vancomycin (Vancomycin-resistant
Staphylococcus aureus)


ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin là một trong những lựa chọn đầu tay để điều trị các bệnh nhiễm trùng
bệnh viện do tụ cầu vàng kháng thuốc (MRSA) hoặc các vi khuẩn Gram dương kháng
thuốc khác như tụ cầu khuẩn coagulase âm tính (CoNS) và cầu khuẩn ruột kháng
ampicillin [78]. Một số nghiên cứu đã chỉ ra các chế độ liều hiện tại không đủ để tạo ra
hiệu quả lâm sàng đối với các chủng MRSA giảm nhạy cảm, đặc biệt là những chủng
có nồng độ ức chế tối thiểu đối với thuốc > 1 µg/mL [95]. Nhằm đảm bảo hiệu quả điều
trị và giảm thiểu nguy cơ độc tính của thuốc, đặc biệt là trên các đối tượng bệnh nhân
nhiễm khuẩn nặng, cần thực hiện giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị, trong đó
hiệu quả lâm sàng của vancomycin được cho là có tương quan với tỷ số giữa diện tích
dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC24) và MIC [64].
Lọc thẩm tách máu liên tục (CVVHDF) đang dần trở thành một phương pháp thay
thế thận (RRT) hiệu quả ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với các chỉ định điều trị bao
gồm bệnh thận cấp tính hoặc mạn tính, tình trạng nhiễm toan chuyển hóa nặng, suy đa
tạng hoặc quá tải dịch [9], [28], [87], [100]. Ngoài việc loại bỏ độc tố urê huyết và các
chất hịa tan khơng mong muốn khác, liệu pháp thay thế thận liên tục cũng đóng vai trị

như một con đường thay thế để loại bỏ thuốc và góp phần vào việc thanh thải tồn bộ
thuốc trong cơ thể [100].
Do cơ chế thải trừ liên tục của CVVHDF, thanh thải vancomycin tương đối ổn
định trong khoảng thời gian lọc máu nhưng có thể giảm theo thời gian do hiện tượng tắc
quả lọc [68]. Vancomycin được chứng minh bị thải trừ đáng kể qua CRRT và thanh thải
của kháng sinh này có liên quan chặt chẽ với tốc độ dòng siêu lọc/dịch lọc [29]. Ở những
bệnh nhân có can thiệp CRRT, nồng độ trong huyết thanh thường khơng đạt đích khi sử
dụng chế độ liều khuyến cáo thông thường [10], [43]. Hiện tại, các khuyến cáo chế độ
liều vancomycin truyền liên tục ở những bệnh nhân nặng đang được can thiệp CVVHDF
còn khá hạn chế [77].
Đầu năm 2019, Bệnh viện Bạch Mai chính thức ban hành quy trình truyền tĩnh
mạch vancomycin liên tục trên bệnh nhân khơng lọc máu. Trên thực hành lâm sàng, có
một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có lọc máu liên tục CRRT dùng vancomycin cần hiệu chỉnh
liều để đạt hiệu quả. Năm 2019, nhóm nghiên cứu của chúng tơi đã bắt đầu xây dựng
chế độ liều truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin áp dụng trên bệnh nhân lọc máu liên
1


tục (CVVH) tại Khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai đã đem lại một số kết quả
khả quan [4]. Tuy nhiên, kỹ thuật CVVHDF (với những ưu điểm của mình) ngày càng
được áp dụng rộng rãi trên các bệnh nhân nặng có chỉ định tại khoa bên cạnh các kỹ
thuật CRRT khác nên chúng tôi tiếp tục thực hiện nghiên cứu “Triển khai phác đồ truyền
tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc thẩm tách máu liên tục thông qua
giám sát nồng độ thuốc trong máu tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai” với
2 mục tiêu:
1. Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân người
lớn lọc máu liên tục CVVHDF
2. Phân tích khả năng đảm bảo nồng độ thuốc đích trong q trình điều trị dựa trên
quy trình đã xây dựng
Kết quả nghiên cứu hy vọng sẽ đề xuất được một chế độ liều phù hợp với quần thể

bệnh nhân này nhằm áp dụng vào trong thực hành lâm sàng tại khoa Hồi sức tích cực,
Bệnh viện Bạch Mai.

2


TỔNG QUAN
Lọc và thẩm tách máu liên tục (CVVHDF)
1.1.1. Đại cương về lọc máu liên tục (CRRT)
Liệu pháp thay thế thận liên tục (CRRT), hay còn gọi là lọc máu liên tục, được mô
tả đầu tiên năm 1977, là phương pháp lọc máu ngoài cơ thể một cách liên tục và chậm,
được thiết kế để tái tạo chức năng thải trừ của thận [9]. Liệu pháp này thường được thực
hiện kéo dài trong 24 giờ đến vài ngày với mục đích điều chỉnh tình trạng q dịch và
loại bỏ các độc tố dư thừa [50], [59]. Nhiều nghiên cứu quan sát coi CRRT là phương
pháp thải trừ ngồi thận chính trong đơn vị Hồi sức tích cực (ICU) cho những bệnh nhân
bị bệnh nặng với tổn thương thận cấp (AKI) và/hoặc suy đa cơ quan (thường do sốc
nhiễm trùng), đặc biệt là những bệnh nhân có huyết động khơng ổn định, không dung
nạp các phương pháp loại bỏ dịch và các chất hòa tan tương đối nhanh bằng thẩm tách
máu ngắt quãng thông thường (IHD) [28], [50], [87]. CRRT mang lại hiệu quả tốt trong
việc kiểm sốt thể tích dịch, chất điện giải, và cải thiện các bất thường về chuyển hóa
(đặc biệt là nhiễm toan chuyển hóa) [68], [87]. Các chất không phải điện giải, chất thải
chứa nitơ, thuốc, các cytokine và các chất khác cũng bị loại bỏ bởi CRRT [68].
CRRT loại bỏ các chất tan thông qua cơ chế đối lưu, khuếch tán và bổ sung các
chất tan một cách chọn lọc bằng cách thay đổi thành phần của các dung dịch được sử
dụng trong quy trình. Các kiểu (mode) CRRT được đặt tên khác nhau dựa trên cơ chế
thải trừ chính được sử dụng. Lọc máu tĩnh mạch liên tục (CVVH) chỉ dựa vào sự đối
lưu; thẩm tách máu tĩnh mạch liên tục (CVVHD) dựa trên sự khuếch tán; và lọc thẩm
tách máu qua tĩnh mạch liên tục (CVVHDF) dựa trên sự kết hợp của cả hai kỹ thuật [59]
(Bảng 1.1).
Bảng 1.1. Một số đặc điểm chung về các mode CRRTa[59]

Thơng số
Cơ chế chính

CVVH

CVVHD

CVVHDF

Đối lưu

Khuếch tán

Đối lưu và
khuếch tán

Sử dụng dịch thay thế
Tốc độ máu (ml/ph)
Tốc độ dịch siêu lọc (ml/h)
Tốc độ dịch thẩm tách (ml/h)

Có

Khơng

Có

100 - 250

100 - 250


100 – 250

1000 - 2000

120 – 480b

1000 – 2000

0

1000 - 2000

1000 – 2000

3


a

Tốc độ dòng máu, tốc độ dịch siêu lọc, và tốc độ dịch thẩm tách mang tính đại diện

cho các tốc độ dòng thường được dùng trong thực hành lâm sàng
b

Siêu lọc trong CVVHD được sử dụng để kiểm soát thể tích dịch của bệnh nhân và

khơng dùng với mục đích đối lưu
1.1.2. Lọc và thẩm tách máu liên tục (CVVHDF)
Lọc thẩm tách máu tĩnh mạch liên tục (CVVHDF) là mode CRRT kết hợp hai cơ

chế thải trừ chất tan là khuếch tán và đối lưu nhằm loại bỏ các chất lỏng, chất điện giải
và chất hịa tan có trọng lượng phân tử <50.000 Da mà không liên kết với protein [9],
[15]. Đối lưu là q trình các chất hịa tan bị kéo theo cùng nước với tốc độ lớn, qua
màng bởi chênh lệch áp lực xuyên màng (TMP), thường được gọi là “kéo dung môi”
[87], [88]. Thẩm tách là q trình các chất hịa tan thốt ra khỏi máu qua màng thông
qua chênh lệch nồng độ chất tan giữa máu ở một bên của màng và dung dịch chất tan
(dịch lọc) ở bên kia màng. Chênh lệch nồng độ được tối đa hóa và duy trì trong suốt
chiều dài của màng bằng cách chạy dịch thẩm tách theo dòng ngược dịng với dịng máu
[69], [83], [88] (hình 1.1).

Hình 1.1. Cơ chế thải trừ đối lưu và thẩm tách trong CVVHDF [65]
CVVHDF thường được sử dụng ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng đa cơ
quan để loại bỏ độc tố, chất điện giải và nước, chất trung gian dịch thể của phản ứng
viêm toàn thân và nhiễm trùng huyết (interleukin 1, 6 và yếu tố hoại tử khối u) tương tự
như các mode CRRT khác [9], [79]. Trong khi CVVHD về bản chất là một kỹ thuật
khuếch tán và CVVH là một kỹ thuật đối lưu, thì CVVHDF là sự kết hợp của cả hai. Do
4


đó, hiệu quả thải trừ chất tan của CVVHDF sẽ tốt hơn rất nhiều so với hai cơ chế còn
lại. CVVHDF sẽ làm tăng loại bỏ các phân tử nhỏ nhiều hơn các phân tử cỡ trung bình
và lớn [58], [87]. Trong nghiên cứu của Brunet và cộng sự, độ thanh thải trong quá trình
CVVHDF của các phân tử nhỏ, như ure và creatinin, xấp xỉ bằng tổng thanh thải thu
được khi thực hiện CVVHD và CVVH riêng biệt [20], [21]. Ưu điểm so với CVVH,
CVVHDF là một phương thức thích hợp để loại bỏ các protein trọng lượng phân tử thấp
(5000-50.000 Da) như các chất trung gian gây viêm [44]. Vì vậy, CVVHDF ln được
ưu tiên hàng đầu trong các trường hợp: tổn thương thận cấp ở các bệnh nhân huyết động
không ổn định và điều chỉnh rối loạn nước điện giải, thăng bằng acid- kiềm [21], [31],
[69]. Uchino và cộng sự đã so sánh ảnh hưởng đến cân bằng axit-bazơ của lọc máu ngắt
quãng (IHD) và CVVHDF cho thấy cả IHD và CVVHDF đều điều chỉnh được tình trạng

nhiễm toan chuyển hóa nhưng tốc độ và mức độ điều chỉnh có sự khác biệt đáng kể.
CVVHDF giúp cải thiện toan chuyển hóa nhanh hơn và hiệu quả hơn trong 24 giờ đầu
tiên so với IHD [76], [91]. Do đó, CVVHDF có thể được là vượt trội về mặt sinh lý học
so với IHD trong việc điều chỉnh tình trạng nhiễm toan chuyển hóa.
Do cần có tốc độ dịng siêu lọc lớn để tạo ra thanh thải đối lưu, dịch thay thế cần
được bổ sung vào trước hoặc sau màng lọc trong vịng tuần hồn ngồi cơ thể nhằm gia
tăng lượng chất hòa tan được loại bỏ theo cơ chế đối lưu [8]. Truyền dịch thay thế trước
màng sẽ làm loãng máu đi vào bộ lọc máu và làm giảm sự cơ đặc máu cũng như làm
lỗng hàm lượng chất tan trong máu, do đó làm giảm hiệu quả thanh thải chất tan. Truyền
dịch sau màng tuy sẽ làm tăng hiệu quả lọc nhưng cũng làm tăng nguy cơ cô đặc máu
khi đi qua các sợi huyết lọc, làm tăng nguy cơ bị tắc quả lọc [31]. Trong thẩm tách máu
liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch, dịch thẩm tách di chuyển ngược chiều với
dòng máu để tạo ra thanh thải khuếch tán [26], [76], [83]. Hình 1.2. mơ tả sơ đồ thiết
lập q trình lọc máu CVVHDF.

5


Hình 1.2. Sơ đồ lọc và thẩm tách liên tục (CVVHDF) [60]
1.1.3. Thải trừ thuốc trong CVVHDF
1.1.3.1. Cơ chế thải trừ và ước tính thanh thải thuốc trong CVVHDF
Tương tự cơ chế thải trừ chất tan, thải trừ thuốc trong CVVHDF cũng bao gồm hai
cơ chế đối lưu và khuếch tán. Đối với các màng lọc thế hệ mới (kích thước lỗ 10.000–
30.000 Da), thải trừ thuốc bằng cơ chế đối lưu không phụ thuộc vào trọng lượng phân
tử của hầu hết các kháng sinh thường được sử dụng trong thực hành, bao gồm cả các
thuốc có phân tử lớn như vancomycin (1448 Da) và teicoplanin (1878 Da) [31], [45],
[51], [71], [83]. Khả năng đi qua màng của dược chất được biểu thị bằng hệ số sàng
(Sc), được tính bằng tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong dịch siêu lọc so với trong máu:
SC=


(𝑇ℎ𝑢ố𝑐)𝑑ị𝑐ℎ 𝑙ọ𝑐
(𝑇ℎ𝑢ố𝑐)𝑚á𝑢

Giá trị Sc nằm trong khoảng từ 0 đến 1. Tỷ lệ thuốc gắn với protein (PB) là yếu tố
quyết định chính của Sc và người ta đã gợi ý rằng Sc có thể được ước tính từ tỷ lệ thuốc
gắn protein ghi nhận trong các nghiên cứu, chẳng hạn như Sc = 1 - PB. Sc đo được và
Sc ước tính từ các giá trị PB được cơng bố có mối tương quan với nhau. Hơn nữa, Sc có
thể bị ảnh hưởng bởi tương tác thuốc – màng, vật liệu màng, và thông số dịch thải [31].
Với cơ chế khuếch tán, thuốc sẽ qua màng lọc nhờ chênh lệch nồng độ giữa trong
máu và dịch thẩm tách. Sự cân bằng nồng độ qua màng lọc phụ thuộc vào sự tương tác
giữa trọng lượng phân tử, lưu lượng máu và lưu lượng dịch thẩm tách. Do tốc độ dòng
6


dịch thẩm tách tương đối thấp so với tốc độ dịng máu, lưu lượng máu và kích thước
phân tử khơng phải là yếu tố quan trọng trong việc thanh thải thuốc bằng cơ chế khuếch
tán [17]. Khả năng khuếch tán của thuốc qua màng lọc được biểu thị đơn giản nhất là hệ
số bão hòa (SA) [22], [31], [71]:
SA=

(𝑇ℎ𝑢ố𝑐)𝑑ị𝑐ℎ 𝑡ℎẩ𝑚 𝑡á𝑐ℎ
(𝑇ℎ𝑢ố𝑐)𝑚á𝑢

Giống với SC, PB là yếu tố quyết định chính của SA. Tương tự như hệ số sàng, SA
là đặc trưng cho màng, phụ thuộc vào tương tác thuốc - màng và thơng số dịch thải, và
có giá trị từ 0 đến 1 [31].
Do quá trình lọc và thẩm tách liên tục kết hợp hai cơ chế nên việc công thức xác
định thanh thải thuốc qua CVVHDF sẽ bao gồm hai loại dịch là dịch siêu lọc và dịch
thẩm tách. Dịch thay thế có thể được thêm vào trước bộ lọc (trước màng) hoặc sau (sau
màng) [31]. Hình 1.3 mơ tả cách xác định thanh thải thuốc qua CRRT dựa trên các thơng

số lọc.

Hình 1.3. Cách xác định thanh thải thuốc qua CRRT dựa trên các thông số lọc [71]
1.1.3.2. Yếu tố ảnh hưởng đến thanh thải thuốc qua CVVHDF
Các yếu tố chính thuộc về thuốc bao gồm: trọng lượng phân tử, tỷ lệ liên kết với
protein (PB), thể tích phân bố (Vd) và độ thanh thải tại các cơ quan [31], [71]. Liên quan
đến thể tích phân bố, các thuốc có Vd lớn (≥ 2 lít/kg) sẽ được phân bố chủ yếu là ở ngăn
ngồi mạch máu và/hoặc có sự liên kết đáng kể với mô, đồng nghĩa rằng có chênh lệch
đáng kể giữa nồng độ thuốc trong máu với tổng lượng thuốc phân bố trong cơ thể, nồng
7


độ thuốc trong máu sẽ nhỏ hơn nhiều so với nồng độ thuốc ở các ngăn khác [102]. Ngược
lại, khi có Vd nhỏ (<1 lít/kg), có thể coi thuốc được phân bố chủ yếu trong máu, vì vậy,
các thuốc có Vd nhỏ thường sẽ bị thải trừ nhiều qua CVVHDF [69], [71].
Như đã giới thiệu phần trên, hệ số sàng (SC) và tỷ lệ giữa nồng độ trong dịch siêu
lọc với nồng độ chất tan trong huyết tương có tương quan đáng kể với PB của thuốc
trong các phương thức CRRT có cơ chế đối lưu (CVVH và CVVHDF) [19]. Chỉ phần
tự do (tức là không liên kết) của thuốc mới dễ bị thải trừ thông qua CRRT. Phức hợp
thuốc - protein có trọng lượng phân tử lớn hơn (> 50000 Da); do đó, kháng sinh có khả
năng gắn kết với protein trong huyết thanh thấp được loại bỏ bởi CRRT dễ dàng hơn.
Vì vậy, sự thay đổi liên kết với protein của thuốc do các cơ chế hoặc tình trạng lâm sàng
khác nhau (ví dụ, độc tố ure, pH máu, bilirubin, cạnh tranh với các thuốc khác, thay đổi
tỷ lệ mol thuốc/protein) có thể giải thích một phần sự khác biệt giữa SC dự kiến và xác
định trên thực nghiệm [21], [22], [31], [69], [71].
Trọng lượng phân tử (MW) cũng đóng một vai trị quan trọng trong các phương
thức CRRT có cơ chế khuếch tán (CVVHD và CVVHDF), vì hệ số khuếch tán của phân
tử tỷ lệ nghịch với MW [31], [71]. Do đó, tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong dịch thẩm tách
và nồng độ thuốc trong huyết tương (hệ số bão hòa, SA) sẽ phụ thuộc vào MW và có xu
hướng giảm dần khi MW tăng [97]. Nếu thanh thải thuốc qua CRRT > 25% thuốc sẽ

được coi là bị thải trừ đáng kể qua lọc (hình 1.4). Khi đó, cần hiệu chỉnh một liều lượng
thuốc phù hợp để đạt hiệu quả điều trị [71]. Nói chung, các thuốc có trọng lượng phân
tử lớn, liên kết với protein cao (> 80%), Vd lớn (> 1 L/kg), hoặc ít thải trừ qua thận ít
có khả năng bị ảnh hưởng bởi CRRT [31], [47], [71].

8


Hình 1.4. Tỷ lệ thanh thải qua lọc CRRT so với thanh thải toàn bộ của một số thuốc
[71]
Như đã trình bày, cơ chế loại bỏ thuốc và chất tan của CVVHDF là khuếch tán và
đối lưu dẫn đến loại bỏ thuốc nhiều hơn so với chỉ đối lưu (CVVH) hoặc chỉ khuếch tán
(CVVHD). Có thể so sánh hiệu quả thải trừ thuốc của các mode trong CRRT như sau:
CVVHDF> CVVHD> CVVH [47]. Thanh thải của thuốc qua CVVHDF sẽ tăng khi tăng
tốc độ dịch siêu lọc và tốc độ dịch thẩm tách [41], [47]. Ngoài ra, việc bổ sung dịch thay
thế trước màng hay sau màng cũng ảnh hưởng đến thanh thải của thuốc như đã trình bày
[31], [41]. Nếu hòa trước màng, nồng độ thuốc sẽ bị pha lỗng trước màng dẫn đến thanh
thải thuốc giảm [41]. Cịn nếu hòa sau màng, thanh thải của thuốc qua lọc sẽ là cao hơn
[41].
Loại màng lọc dùng trong CRRT cũng ảnh hưởng đến thanh thải của thuốc. Nếu
kích thước lỗ màng lớn, thì cả số lượng lẫn trọng lượng phân tử có khả năng thải qua
lọc đều tăng lên. Màng lọc dùng trong thẩm tách ngắt quãng thường có lỗ nhỏ, nên chỉ
cho phân tử có trọng lượng < 500 Da đi qua. Tuy nhiên màng lọc của CRRT có lỗ lớn
hơn (20000 – 50000 Da), nên nước và các phân tử có trọng lượng 10000-12000 Da dễ
dàng đi qua. Do đó, việc dùng các màng “high – flux” có lỗ lọc lớn một cách rộng rãi sẽ
thải trừ đáng kể các thuốc có MW > 1.000 Da theo cơ chế khuếch tán [21]. Thêm vào
đó, diện tích màng lọc trong CRRT cũng lớn dẫn đến công suất lọc của màng cũng tăng
9



theo [52]. Trong q trình lọc, màng lọc có thể bị bão hòa, dẫn tới xảy ra hiện tượng hấp
phụ trên màng lọc. Hiện tượng này thường không ảnh hưởng nhiều đến dược động của
thuốc; ngoài trừ amikacin và levofloxacin, hai thuốc có tương tác khơng thuận nghịch
với màng polyacrylonitrile [30], [41], [86].
Các yếu tố ảnh hưởng thuộc về bệnh nhân chủ yếu bao gồm: nồng độ albumin máu,
quá trình thải trừ thuốc ngoài thận, chức năng thận tồn dư và các can thiệp khác. Khi
truyền một lượng lớn dịch, thuốc, sản phẩm máu và/hoặc dinh dưỡng có thể làm tăng
Vd của các thuốc thân nước. Giảm albumin máu dẫn đến tỷ lệ thuốc dạng tự do cao hơn
làm tăng thanh thải thuốc [94]. Hiện tượng tăng thanh thải qua gan hoặc mật của thuốc
đơi khi có thể xảy ra ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận [31], [47], [71]. Cuối
cùng, các bệnh nhân CRRT đều thường còn một phần chức năng thận tồn dư trong suốt
quá trình lọc. Đánh giá chức năng thận tồn dư có thể dựa trên mức lọc cầu thận (GFR)
hoặc thanh thải creatinin sử dụng các công thức MDRD, Cockcroft- Gault hay CKDEPI. Tuy nhiên các công thức trên đều dựa trên các thơng số để ước tính gián tiếp nên
sẽ làm cho việc ước tính chức năng thận tồn dư thấp hoặc cao hơn so với thực tế. Khi
đó, việc xác định chức năng thận tồn dư dựa trên việc thu nhập nước tiểu sẽ chính xác
hơn với những bệnh nhân lọc CRRT [41], [70]. Ngoài các yếu tố được liệt kê trên, vẫn
còn nhiều yếu tố khác chưa được nghiên cứu đầy đủ. Bảng 1.2 tổng hợp lại các yếu tố
ảnh hưởng đến thải trừ kháng sinh trong CRRT [71].
Bảng 1.2. Các yếu tố chính quyết định thải trừ kháng sinh trong CRRT và/hoặc ảnh
hưởng tới thanh thải tổng của thuốc [71]
Yếu tố thuộc về bệnh nhân và Yếu tố thuộc về
thay đổi về dược động học

thuốc
Tỷ lệ liên kết

Chức năng thận còn tồn dư

với protein
huyết tương


Yếu tố thuộc về CRRT

Phương thức CRRT
(CVVH, CVVHD, CVVHDF)

Thay đổi về thanh thải ngồi

Thể tích phân

Cơ chế thải trừ chất tan (đối

thận

bố

lưu, khuếch tán, hấp phụ)

Sự dao động của thể tích phân

Trọng lượng

Liều lọc máu, pha loãng

bố

phân tử

trước hoặc sau màng.


10


Yếu tố thuộc về bệnh nhân và Yếu tố thuộc về
thay đổi về dược động học

thuốc

Tương tác với các thuốc

Kích thước và

khác

cấu trúc phân tử

Yếu tố thuộc về CRRT

Đặc tính màng lọc
Độ dài phiên lọc máu (thời

pH máu

Độ tan

gian gián đoạn lọc, thời gian
chạy thực của máy lọc)

Giảm albumin huyết thanh


Tái thiết lập đường vào

Sự tích điện

mạch máu

Đặc điểm đặc điểm dược động học, dược lực học của vancomycin
1.2.1. Đặc điểm dược động học của vancomycin
Vancomycin là một kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid với trọng lượng phân tử
khoảng 1450 Da. Thuốc có bản chất thân nước, được phân bố rộng rãi vào khắp các mô
và dịch ngoại bào trong cơ thể. Vancomycin được hấp thu không đáng kể qua đường
uống và được thải trừ gần như hoàn toàn dưới dạng khơng đổi trong nước tiểu, chủ yếu
bằng q trình lọc ở cầu thận (≥90%). Thuốc được tiêm tĩnh mạch, với thời gian truyền
tiêu chuẩn ít nhất là 1h, để giảm thiểu các tác dụng không mong muốn liên quan đến
tiêm truyền. Tỷ lệ liên kết của vancomycin với protein đã được báo cáo trong y văn dao
động trong khoảng từ 10% đến 50%. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin bình
thường, thời gian bán thải của vancomycin là 7-9 giờ và thể tích phân bố là 0,5–1 L/kg
[53]. Bảng 1.3 tóm tắt lại một số đặc điểm dược động học của vancomycin trên một số
quần thể bệnh nhân.
Bảng 1.3. Một số đặc điểm dược động học của vancomycin trên các quần thể
bệnh nhân [53]
Tình trạng bệnh/ yếu tố

T1/2

của bệnh nhân

Thể tích phân bố
(Vd)


Người lớn, chức năng thận bình thường

7-9 giờ

0,5-1,0 L/kg

Người lớn, suy giảm chức năng thận

120-140 giờ

0,5–1,0 L/kg

Bệnh nhân bỏng nặng

4 giờ

0,7 L/kg

Bệnh nhân béo phì

3-4 giờ

0,7 IBW*

11


*IBW: Cân nặng hiệu chỉnh
1.2.2. Đặc điểm dược lực học của vancomycin
Vancomycin được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng gram dương nặng do

vi khuẩn kháng thuốc gây ra như tụ cầu kháng methicillin (MRSA) (MIC ≤ 2mg/L) và
cầu khuẩn ruột (Enterococcus) kháng ampicillin. Thuốc cũng được sử dụng để điều trị
nhiễm trùng do các vi khuẩn gram dương nhạy cảm khác ở những bệnh nhân dị ứng với
beta-lactam [53]. Vancomycin được chỉ định trong các trường hợp: nhiễm khuẩn da mô
mềm, nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm màng não,…
[38], [55], [89], [90], [101]. Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn, phụ thuộc vào thời
gian, thơng số PK/PD tốt nhất để dự đốn hiệu quả điều trị là AUC0-24/MIC [53], [77].
Hiệp hội Dược sĩ về các Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (SIDP) từ năm 2009 cũng như bản
đồng thuận gần đây nhất vào năm 2020 đều thống nhất chỉ số AUC/MIC ≥ 400 giúp
phản ánh tốt nhất khả năng đạt hiệu quả trên lâm sàng của thuốc [77]. Cơ chế tác dụng
của vancomycin là ức chế tổng hợp thành tế bào ở vi khuẩn nhạy cảm bằng cách liên
kết với đầu tận cùng D-alanyl-D-alanine của các đơn vị tiền chất thành tế bào [53].
Nhiều chủng Enterococcus có giá trị MIC cao đối với vancomycin, và đối với những vi
khuẩn này, vancomycin chỉ có tác dụng kìm khuẩn [53].
1.2.3. Các thách thức trong sử dụng vancomycin trên bệnh nhân ICU
1.2.3.1. Ảnh hưởng của việc vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin
Việc sử dụng vancomycin ngày càng gia tăng kể từ giữa những năm 1980 để điều
trị nhiễm khuẩn do MRSA dẫn đến sự xuất hiện của các chủng MRSA với giảm nhạy
cảm với vancomycin. Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do S. aureus, nồng độ ức chế tối
thiểu vancomycin (MIC) cao hơn có liên quan đến tình trạng nhiễm khuẩn huyết kéo dài
hoặc tăng tỷ lệ tử vong. Hiện tượng MIC của S. aureus với vancomycin tăng lên, được
gọi là 'MIC creep' của vancomycin, làm nổi lên quan ngại cần đánh giá lại các tiêu chí
đánh giá tính nhạy cảm với vancomycin trong các trường hợp nhiễm trùng phức tạp như
nhiễm khuẩn huyết và/hoặc viêm phổi [36], [56], [57], [85]. Bảng 1.4 phân loại mức độ
đề kháng vancomycin thông qua giá trị MIC.

12


Bảng 1.4. Tiêu chuẩn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ

(CLSI) về điểm nhạy cảm của vancomycin [36]
Yếu tố gây bệnh

Viết tắt

Tính nhạy

MIC (μg/mL)

S. aureus nhạy cảm với

VSSA

Nhạy cảm

<2

hVISA

Dị kháng

1-2a

VISA

Nhạy cảm

4-8

vancomycin

S. aureus dị kháng trung gian
với vancomycin
S. aureus đề kháng trung gian
với vancomycin
S. aureus đề kháng với

trung gian
VRSA

Đề kháng

≥ 16b

vancomycin
a

: bao gồm các quần thể nhỏ (≤ 1 trong 1.000.000) có thể phát triển trong mơi trường

có chứa > 2 μg/mL vancomycin.
b

: yêu cầu thử nghiệm sơ cấp dự phòng với 6μg/mL vancomycin trên đĩa qua đêm
Hiện tượng “MIC creep” cũng đã được một số tác giả ghi nhận tại Việt Nam.

Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương năm 2008 về các căn nguyên gây nhiễm khuẩn huyết
tại Bệnh viện Bạch Mai đã ghi nhận tỷ lệ VRSA là 6,1% và khơng có VISA [6]. Kết quả
khảo sát tại Bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008 cho thấy trong số 100 chủng S. aureus phân
lập có 8% các chủng giảm nhạy cảm với vancomycin [5].
Trên thế giới, theo nghiên cứu SENTRY trong giai đoạn 1997 - 2016, trong số
56579 mẫu bệnh phẩm nhiễm khuẩn huyết do căn nguyên S. aureus đã có 0,1% số chủng

kháng vancomycin theo tiêu chuẩn của Ủy ban đánh giá độ nhạy cảm kháng sinh của
Châu Âu (EUCAST) [37]. Ngoài ra, SENTRY cũng ghi nhận tỷ lệ Enterococcus kháng
vancomycin (VRE) tăng theo thời gian, cao nhất lên tới 35% ở Bắc Mỹ [37]. Một nghiên
cứu được thực hiện tại Hoa Kỳ bởi Sakoulas đã chỉ ra rằng, khi MIC của vancomycin
đối với các chủng MRSA tăng lên đến 2 mg/mL, số trường hợp thất bại trên lâm sàng
đối với bệnh nhân được điều trị bằng vancomycin sẽ tăng lên. Nghiên cứu này cho rằng
các chủng phân lập từ những bệnh nhân thất bại với vancomycin cho thấy có sự giảm tỷ
lệ diệt khuẩn < 4,1 log vi khuẩn sau 72 giờ, so với tỷ lệ diệt khuẩn >7,1 log vi khuẩn đối
với các chủng phân lập từ những bệnh nhân đáp ứng điều trị vancomycin [80]. Nghiên
cứu thứ ba trên 95 bệnh nhân của Hidayat và cộng sự chỉ ra rằng khi MIC của
vancomycin cao, 1,5– 2,0 mg/mL (được đo bằng phương pháp Etest), là yếu tố dự đoán
13


cho việc kém đáp ứng điều trị vancomycin đối với nhiễm trùng MRSA, ngay cả khi đạt
được nồng độ đáy của vancomycin >15 mg/mL [46]. Qua trên, các nghiên cứu cho thấy
chế độ liều thơng thường có thể khơng đáp ứng những vi khuẩn giảm nhạy cảm với
vancomycin và cần có các biện pháp tối ưu hóa hơn nữa việc sử dụng vancomycin trong
điều trị.
1.2.3.2. Thay đổi ở bệnh nhân nặng tại khoa Hồi sức tích cực ảnh hưởng đến dược động
học của kháng sinh
a. Thay đổi về dược động học
Thay đổi thể tích phân bố (Vd): Nội độc tố từ vi khuẩn có thể kích thích sản xuất
các chất nội sinh khác nhau gây ảnh hưởng đến nội mô mạch máu, dẫn đến co mạch
hoặc giãn mạch làm phân phối máu không đều, gây tổn thương nội mô và tăng tính thấm
của mao mạch. Hiện tượng này cịn được gọi là hội chứng rò rỉ mao mạch dẫn đến sự
dịch chuyển chất lỏng từ lòng mạch sang khoảng kẽ. Do đó Vd của thuốc có thể tăng
gấp 5 lần ở những bệnh nhân hồi sức nặng so với các nhóm bệnh nhân khác khi dùng
các chế độ liều được khuyến cáo. Vd của vancomycin cũng có thể tăng lên khi có tình
trạng thở máy, tuần hồn ngồi cơ thể (ví dụ, thay huyết tương, ECMO), dẫn lưu sau

phẫu thuật, hoặc ở những bệnh nhân bị bỏng nặng [33], [72], [73], [84]. Ngoài ra, ở
những bệnh nhân nhiễm trùng nặng và dùng thuốc co mạch có thể làm giảm nồng độ
kháng sinh trong máu và do đó làm tăng Vd. Tình trạng phù kết hợp với hồi sức bằng
bù dịch ở những bệnh nhân nặng cũng làm tăng Vd của thuốc [11], [42].
Hạ albumin máu: Hạ albumin máu được định nghĩa là nồng độ albumin máu giảm
xuống dưới 25 g/L, là một rối loạn phổ biến với tỷ lệ mắc lên tới 40-50% nhưng thường
bị bỏ qua ở các đơn vị hồi sức tích cực (ICU) [40], [74]. Liên kết với protein là một yếu
tố có thể ảnh hưởng đến Vd và CL của nhiều loại kháng sinh [72], [84]. Hiện tượng
giảm nồng độ albumin huyết tương (giảm albumin huyết) làm thay đổi tỷ lệ liên kết
protein huyết tương của thuốc. Kết quả là nồng độ kháng sinh dạng tự do cao hơn, dẫn
đến tăng phân phối thuốc từ nội mạch ra khoang ngồi mạch, do đó làm tăng Vd. Hơn
nữa, nồng độ thuốc dạng tự do cao làm thuốc dễ bị đào thải khỏi cơ thể và do đó CL
thuốc thường tăng lên [11], [94].
Thay đổi về chức năng thận: Sự thay đổi đáng kể về thanh thải kháng sinh là vấn
đề thường gặp ở bệnh nhân nặng. Các kháng sinh thân nước như vancomycin được thải
trừ chủ yếu qua thận, do đó CL có thể giảm khi bệnh nhân có tổn thương thận cấp tính
14


[11], [16], [72], [73], [84]. Ngược lại, bệnh nhân nặng cũng có thể gặp tình trạng tăng
thanh thải qua thận (ARC) làm tăng thải trừ các chất hòa tan trong tuần hoàn qua thận
[92], [93]. ARC được xác định khi độ thanh thải creatinin (CLCr) ≥ 130 mL/phút/1,73
m2 [27]. ARC có thể làm cho nồng độ kháng sinh dưới ngưỡng điều trị và giảm hiệu quả
điều trị ở những bệnh nhân dùng liều theo khuyến cáo [11], [74].
Khi bệnh nhân nằm viện lâu ngày, tình trạng sức khỏe có thể ngày càng xấu đi,
dẫn đến rối loạn chức năng đa cơ quan, giảm tưới máu cơ quan và suy giảm tuần hồn
vi mạch [67]. Tình trạng này có thể dần tiến triển thành hội chứng rối loạn chức năng
đa cơ quan, có thể bao gồm rối loạn chức năng thận [61] và dẫn đến giảm thanh thải
kháng sinh, kéo dài t1/2 và nguy cơ gặp độc tính do nồng độ kháng sinh tăng cao và/hoặc
tích tụ các chất chuyển hóa [42], [72].

b. Một số can thiệp ngoài thận ảnh hưởng đến q trình dùng vancomycin trên bệnh
nhân Hồi sức tích cực
Các liệu pháp điều trị thay thế thận được sử dụng tương đối phổ biến tại khoa
HSTC bao gồm lọc máu liên tục và lọc máu ngắt quãng. Với lọc máu ngắt quãng, việc
sử dụng rộng rãi các màng thẩm tách có hệ số siêu lọc cao (high – flux) làm vancomycin
bị thải trừ đáng kể trong quá trình IHD (30% - 40%) [13], [35]. Khác với lọc máu liên
tục, lọc máu ngắt quãng thường sử dụng tốc độ dịch rất lớn dẫn đến hiện tượng “tái phân
bố” xảy ra sau lọc [18]. Sự tái phân bố thuốc vào huyết tương sau lọc máu có thể do sự
vận chuyển thuốc từ mô sang máu chậm hơn so với sự đào thải nhanh chóng của
vancomycin qua màng lọc IHD. IHD loại bỏ hiệu quả vancomycin khỏi ngăn máu có
mức nồng độ thấp hơn, trong khi nồng độ thuốc được duy trì ở mức cao hơn trong các
mơ [18]. Do đó, nồng độ thuốc trong máu giảm mạnh trong thời gian IHD có thể khơng
tương quan với mức độ loại bỏ vancomycin ra khỏi cơ thể. Với lọc máu liên tục,
vancomycin được thải trừ đáng kể trong quá trình lọc do bản chất thân nước, liên kết
protein thấp (< 50 %), KLPT trung bình (1448 Da) [31], [69], [71], [32], [66]. Các
nghiên cứu về vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục cho thấy thanh thải của thuốc
có mối tương quan chặt chẽ với tốc độ dịch siêu lọc/thẩm tách [14], [29], [43], [54]. Do
đó cần áp dụng một chế độ liều cao cho các đối tượng bệnh nhân này, đặc biệt là với
những bệnh nhân đang điều trị nhiễm khuẩn nặng do các chủng vi khuẩn gram dương
giảm nhạy cảm với vancomycin.

15