Chương 18

Các nhóm kháng sinh khác
•Aminoglycosid
•Macrolid
•Lincosamid
•Tetracyclin
•Cloramphenicol
•Rifamycin
•Polypeptid & Glycopeptid


Kháng sinh aminoglycosid


Kháng sinh aminoglycosid
Cấu trúc chung: heterosid "Genin-O-Ose"

Genin

O

Ose
(Đường)


OH

OH
HO

OH

2
3

Genin

1

4

6

HO

OH

5

H 2N

H2N

C HN
3

1

4


HO

NH C

6
5

H2N

NH

2

OH

OH

streptidin

OH

5

1,3-Diaminocyclitol

Cyclitol(polyalcol vòng)
OH

6


OH

OH

NH

1

4

HO

N H2

2
3

NH2

2
3

1

4

HO

OH


NH2
H2N

2
3

1

NH2

6
5

OH

OH

deoxy-2-streptamin

4

HO

6
5

OH

OH


streptamin


Deoxy-2 streptamin
(1,3-dideoxy-1,3- diaminocyclitol)

H2N

2
3

1

4

Ose

O

NH2

2
3

1

4

6
5


H2N

O Ose

OH

Dẫn chất thế 4,6

Ose

O

NH2

6

OH
O Ose
5

Dẫn chất thế 4,5


PHÂN LOẠI AMINOGLYCOSID
1,3 – Diamino cyclitol

Genin
Streptamin
KS

thiên
nhiên

KS bán
tổng
hợp

Streptidin

Desoxy 2 - streptamin
(thế ở 4,5)
(thế ở 4,6)
Neomycin
Kanamycin
Paramomycin
Spectinomycin Streptomycin
Gentamycin
Lividomycin
Tobramycin
Ribostamycin
Sisomicin
(*)
Dihydro
streptomycin

Amikacin
Dibekacin
Netilmicin

1,4 –

Diamino
cyclitol
Fortamin

Fortamicin


Đường (Ose):
* Đường 6 cạnh:
CH2OH

HO

O

OH
NH2
HO
D Glucosamin 2

HO

OH

H2N

CH

O


N H2
P ur p ur o sam in

O

HO

OH

NH2
Neosamin C

OH

HOH2C

N H2
S is o s a m in
O

OH

CHO
L

OH OH

streptose

OH


C H2 N H2
O

OH

H3C

OH

O

N H2

H 3C

* Đường 5 cạnh:

CH2 NH2

HO

O

OH
H2N
D Glucosamin 3

O


OH
Garosamin

CH2OH

HO

D

OH OH

ribose

OH


Nguồn gốc
Tên aminosid
Apramycin
Kanamycin
Lividomycin
Neomycin
Paromomycin
Spectinomycin
Sisomicin
Tobramycin
Streptomycin
Gentamicin

Chủng vi sinh cho KS

S. tenebrarius
S. kanamyceticus
S. lividus
S. fradiae
S. rimosus
S. spectabilus
M. inyoensis
S. tenebrarius
S. griseus
M. purpurea

Micromonospora (M.) và Streptomyces (S.)


Tính chất lý hóa chung
• Thân nước (do đường)  tan/nước; dạng base tan/dung mơi
hữu cơ.
• Bền ở pH gần trung tính, thủy phân/mơI trường acid làm giảm
hoạt lực.
• Tính base do nhóm amin  cho p/ứ màu với TT alcaloid.
• Tạo muối với acid, muối sulfat dễ tan nhất.
• Tạo phức màu với ninhydrin


Định lượng
•
1)
2)

2 chỉ tiêu

Hoạt lực kháng khuẩn: bằng PP vi sinh hoặc HPLC
Giới hạn sulfat: bằng PP Complexon, BaCl2 chuẩn


Phổ tác dụng
Phổ tác dụng:
Chủ yếu trên VK G (-); mở rộng sang VK G (+)
Nhạy cảm đặc thù:
+ Streptomycin nhạy cảm Mycobacterium (lao, phong)
+ Aminosid thế 4,6 và 4,5 của deoxy-2 streptamin tác
dụng trên hầu hết các vi khuẩn gây bệnh thuộc cả hai
Gram VK.
+ Paromomycin: Tác dụng/ amip và sán ruột (KST)
Hấp thu: Hầu như không hấp thu ở đường tiêu hóa.
Thải trừ: 70-90% qua đường nước tiểu.


Độc tính – Nguyên tắc sử dụng – Kháng thuốc
* Độc tính: Hai tác dụng bất lợi chủ yếu của KS aminosid:
+ Hại dây thần kinh thính giác; gây ù tai, điếc.
+ Kính ứng ống thận, nếu nặng gây hoại tử.
Các tác dụng khác: Mẫn cảm thuốc, giảm thị lực...
* Nguyên tắc sử dụng kháng sinh aminosid:
+ Dùng đúng liều; Không dùng kéo dài (đợt 7-10 ngày).
+ Phối hợp với các thuốc cùng tác dụng.
+ Theo dõi thính lực và lượng nước tiểu trong thời gian
tiêm KS aminosid.
* Sự kháng aminosid của vi khuẩn
+ Bị kháng nhanh (có thể ngay từ đợt điều trị đầu).
+ Kháng chéo giữa các aminosid xảy ra phổ biến.



Streptomycin sulfat
Nguồn gốc: Từ Streptomyces griseus (1943)
Công thức:
NH
OH
NH
H3C
L streptose
CH2OH
O
HO
1

2

,,

,,

O

CHO

1

H2N C HN

,


1

,

2

OH

C NH2

4

O

O

L glucosamin

NH

2

OH

. 3 H2SO4

OH
Streptidin


2

OH NHCH3
Đặc điểm:
- Đường streptose có 1 nhóm aldehyd (-CHO)
- 3 trung tâm base: 2 guanin + 1 amin II:
 2 phân tử streptomycin tạo muối với 3 H2SO4.

2


Streptomycin sulfat (tiếp)
Tính chất: Bột màu trắng, vị đắng, hút ẩm;
Rất tan/nước, d.d. khơng bền. Khó tan/dm hữu cơ.
Hóa tính, định tính:
1. Đun d.d. streptomycin/NaOH:  NH3 (guanin);
D.d. + FeCl3  màu tím đỏ (Mantol): p/ư đặc hiệu.
H3C

O
CHO

,
OH OR

H3C

OR

O


OH , t o

H3C
+

Fe

HO
Maltol

O

+3

O

O

2. TT Fehling + Strep., (đun)   Cu2O
3. Sắc ký lớp mỏng; HPLC:
TK: Hàm lượng streptomycin B  3%.

O

3

(-CHO tính khử).



Streptomycin sulfat (tiếp)
Định lượng:
+ Phương pháp vi sinh: Hoạt lực 720 UI/1mg chất
thử.
+ Sulfat: 18,2-21,5% (complexon III, BaCl2 chuẩn)
Phổ tác dụng: VK gram (-); đặc hiệu: TK lao
Chỉ định: - Lao: INH + streptomycin + Rifampicin.
Liều dùng: tiêm bắp (IM) 0,5-1g/lần  2 lần/24h;.
B/c: Lọ bột 1g streptomycin sulfat, chỉ pha khi dùng.
- Vận dụng điều trị nhiễm VK gram (-) khác.
Tác dụng phụ + nguyên tắc sử dụng: chung của
aminosid.
Bảo quản: Tránh ẩm; To thấp.


Gentamicin sulfat

(Dẫn chất thế 4,6 của deoxy-2 streptamin)
Nguồn gốc: Từ Micromonospora purpurea và M. khác.
Hỗn hợp các gentamicin A, B, C1, C1a, C2, C2a, X;
(khác nhau R1...R6- xem bảng/tài liệu)
Công thức chung:
R5

R3

CH R4
O
,
1

R2 ,

H2N

2
1
4

NH2

6

1

2

R1

O

OH

O

O

R6

,,


H3CHN
2

,,

OH

OH

Dược dụng: Muối sulfat hỗn hợp Gentamicin C1, C1a, C2, C2a.
Gọi chung là Gentamicin sulfat


Các thành phần/hỗn hợp gentamicin
Gentamicin

R1

R2

R3

A

-NH2

-OH

-OH


-H

-OH

-H

B

-OH

-OH

-OH

-H

-NH2

-CH3

B1

-OH

-OH

-OH

-CH3


-NH2

-CH3

C1

-NH2

-H

-H

-CH3

-NHCH3 -CH3

C1a

-NH2

-H

-H

-H

-NH2

-CH3


C2

-NH2

-H

-H

-CH3

-NH2

-CH3

C2a

-NH2

-H

-H

-CH3

-NH2

-CH3

X


-NH2

-OH

-OH

-H

-OH

-CH3

(*)

R4

R5

R6


Gentamicin sulfat (tiếp)
Tính chất: Bột k/t màu trắng. Tan/ nước; khó
tan/dmhc
[]D20 = +107o đến +121o (dung dịch 10%/nước).
Định tính:
+ Cho màu tím với ninhydrin (chung của aminosid).
+ Cho phản ứng của ion SO42- (phần acid sulfuric)
+ SKLM, so với gentamicin sulfat chuẩn: 3 vết màu.
Định lượng:

+ P.p. vi sinh: Hoạt lực 590UI/1mg chất thử.
+ HPLC
+ SO42-: 32-35% (complexon III, qua BaCl2 chuẩn).


Gentamicin sulfat (tiếp)
Phổ tác dụng:
Hầu hết VK Gram (-); nhạy cảm với Ps. aeruginosa.
VK G (+): n/c tụ cầu vàng.
Không t/d trên hầu hết liên cầu;
Độc tính: D/c thế 4,6-deoxy-2: độc tính thấp, tiêm
được.
Chỉ định:
+ Các nhiễm vi khuẩn G(-) toàn thân;
+ Thay KS -lactam điều trị nhiễm tụ cầu vàng, lậu
cầu.
LD: NL, Tiêm IM: 0,4-0,8mg/kg/lần; 3 l/24h/ 7-10 ngày.
Tác dụng phụ + Nguyên tắc SD: Chung của aminosid.
Bảo quản: Tránh ẩm; To thấp.


Sisomicin

(Dẫn chất thế 4,6 của deoxy-2 streptamin)

Nguồn gốc: Từ Micromonospora inyoensis
Cơng thức: Khác gentamicin C1a ở  (4', 5').
Hoạt tính kháng khuẩn: Tương tự gentamicin
Ưu điểm:
+ Tác dụng với tụ cầu vàng, cả khi đã kháng

methicillin.
+ Với Ps. aeruginosa: Sisomicin > gentamicin 2-4
lần.
Nhược điểm:
Nhanh bị vi khuẩn kháng  Không được sử
dụng;
chỉ dùng làm nguyên liệu bán tổng hợp
Netilmicin.


Netilmicin sulfat

(D/c BTH từ sisomicin)

Công thức:
CH2 NH2
O
,
1
2

H2N

1
4

,

NH2


2

O

NH C2H5
O

6

OH

1

O

OH

,,

H3CHN
2

,,

OH

. 5 H2SO4

CH3
2


Điều chế:
R-NH2 + CH3CHO  R-N=CH-CH3  R-NHC 2H 5
Sisomicin

Netilmicin base


Netilmicin sulfat (tiếp)
Dạng dùng: Muối sulfat (C21H41N5O7)2 . 5H2SO4. ptl :
1441,56
Tính chất: Bột màu trắng; dễ tan trong nước. []D20 =
+88o đến +96o (d.d. 30mg/ml)
Hoạt lực: 1mg dạng sulfat  595g netilmicin base.
Tác dụng: Tương tự sisomicin; chậm bị VK kháng.
Chỉ định: Như gentamicin; Hiệu lực với trực khuẩn mủ
xanh (Ps. Aeruginosa).
Liều dùng: NL, tiêm IM 1,3-2,2mg/kg/8h; đợt 7-10 ngày.
Độc tính: Chung của aminosid; mức nhẹ nên tiêm
được.
Bảo quản: Tránh ẩm; để chỗ mát. Thuốc có hạn dùng.


Neomycin sulfat
(Dẫn chất thế 4,5 của deoxy-2 streptamin)

Nguồn gốc: Từ Streptomyces fradiae (1949).
CH2NH2
Công thức:
Neomycin A

- Neomycin B
R1 = H; R2= -CH2NH2
- Neomycin C
R1 = -CH2NH2; R2= H

5

HO

,

OH ,
2

Neosamin

H2N

O

HO

,
4

NH2

1

2


6

OH

5

R1
,, O
5
OH

1

1

O

HOH2C

R2

NH2

2

O

O


O

OH

D ribose

OH

,,

,,

NH

2
Chế phẩm dd: Muối sulfat hỗn hợp Neomycin
A, B, C. Chủ
yếu neomycin B


Neomycin sulfat (tiếp)
Tính chất: Bột màu trắng ngà, vị đắng;
Dễ tan/nước; tan nhẹ/ethanol; khơng tan/ dung mơi
hc.
Định tính:
+ Cho màu tím với ninhydrin (chung của aminosid).
+ SKLM: Sắc đồ cho 3 vết  neomycin chuẩn.
Định lượng:
- PP vi sinh: Hoạt lực 680 UI/1mg chất thử.
- SO42-: 27-31% (complexon III, qua BaCl2 chuẩn)

Phổ tác dụng:
+ VK G(-); vi khuẩn G (+), trừ đa số liên cầu;
+ Không tác dụng trên TK mủ xanh.


Neomycin sulfat (tiếp)
Độc tính: Aminosid d/c thế 4,5-deoxy streptamin
có độc tính cao. Khơng được tiêm.
Chỉ định: Dùng ngồi; uống làm sạch ruột.
- Phối hợp với KS polypeptit, nystatin điều trị đa
nhiễm da: Thuốc mỡ 3-5mg/g.
- Uống làm sạch ruột trước phẫu thuật vùng
bụng:
Bảo quản: Để chỗ mát.

Framycetin sulfat
Là neomycin B, từ Streptomyces decaris
Chỉ định, cách dùng: Tương tự neomycin
sulfat.