11/17/20

Thuốc tác dụng lên q trình đơng
máu và tiêu fibrin  

MỤC  TIÊU
• Trình  bày  được  nguồn  gốc,  cơ  chế  tác  dụng  và  áp  dụng  điều  trị  
của  vitamin  K.

BÙI  Thị Hương Thảo

• Trình  bày  được  cơ  chế  tác  dụng,  động  học,  đặc  điểm  và  áp  
dụng  điều  trị  của  dẫn  xuất  coumarin,  heparin  nhóm  ức  chế  trực  
tiếp  yếu  tố  Xa  và  nhóm  ức  chế  trực  tiếp  thrombin.
• Phân  tích  được  cơ  chế  tác  dụng  và  áp  dụng  điều  trị  của  các  
thuốc  chống  kết  dính  tiểu  cầu:  aspirin,  clopidogrel,  ticlopidin,  
abciximab,  eptifibatid,  trirofiban  và  dipyridamol.
• Trình  bày  được  cơ  chế  tác  dụng,  áp  dụng  điều  trị  và  so  sánh  
đặc  điểm  của  các  thuốc  làm  tiêu  fibrin:  urokinase,  alteplase,  
reteplase  và  tenecteplase.

11-­2020  

Thuốc tác dụng lên q trình đơng
máu và tiêu fibrin  

I. Thuốc tác dụng trên quá trình đông máu
Đông máu: thể lỏng è

thể đặc

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
CỤC  
MÁU  
ĐƠNG

1.

Thuốc làm đơng máu

2.

Thuốc chống kết dính tiểu cầu

3. Thuốc chống đơng máu

II. Thuốc tiêu fibrin

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
Đơng máu: thể lỏng
Sinh phẩm:  
-­ Yếu tố đông máu
-­ Khối tiểu cầu
Hoá dược:  

è

thể đặc

I. Thuốc tác dụng trên quá trình đơng máu
1. Thuốc làm đơng máu

Thuốc làm đơng máu toàn thân
Vitamin  K  
Nguồn gốc:  thực vật,  vi  sinh vật,  tổng hợp
Tính tan:  tan  trong dầu,  trừ K3  (muối Natri,  tan  trong nước)  
Vai trò:  giúp gan tổng hợp các yếu tố đông máu:
prothrombin  (II),  VII,  IX,  X.  

1


11/17/20

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu

1. Thuốc làm đơng máu
Cơ chế:  coenzym hoạt hóa các tiền chất của các yếu tố
II,  VII,  IX,  X
Yếu tố II,  
VII,  IX,  X

Yếu tố II,  VII,  IX,  X  hoạt hoá

Vit K  Khử

Vit K  époxyde

Vit K  époxyde -­
réductase


Thiếu hụt:  bầm máu dưới da,  
chảy máu đường tiêu hóa,  
răng miệng,  đi tiểu ra máu…

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
Vitamin  K  
Chỉ định và liều dùng:  
• Uống,  tiêm bắp,  dưới da,  tiêm tĩnh mạch,  
liều 100-­200mg/ngày  
• Thiếu vitamin  K  do  ngun nhân khác nhau
• Chuẩn bị phẫu thuật (đề phịng chảy máu trong và sau phẫu
thuật).  Dự phòng trước 2-­3  ngày
• Giảm prothrombin máu
• Ngộ độc dẫn xuất coumarin

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
Các thuốc làm đơng máu tồn thân khác
• Coagulen:  tinh chất máu tồn phần,  chứa tiểu cầu
• Carbazochrom:  tăng sức kháng mao mạch,  giảm tính
thấm thành mạch
• Ethamsylat và dobesilat calci:  tăng sức kháng mao
mạch,  giảm tính thấm thành mạch.  
• Vitamin  P:  nguồn gốc thực vật (flavonoid)  giảm tính
thấm thành mạch,  tăng sức kháng mao mạch

Vitamin  K  
Dược  động  học:
• Hấp thu: Vit K3 (tan trong nước): hấp thu trực tiếp vào máu
Các vitamin K khác: cần có mặt của acide mật

• Chuyển hóa: ở gan, thành chất có cực,
• Thải trừ: qua nước tiểu và phân.
Độc tính:
-­ Thiếu máu tan máu
-­ Chết do vàng da tan máu ở trẻ sơ sinh <30 tháng tuổi dùng
vitamin K
-­ Kích ứng da, hơ hấp, albumin niệu, nôn, tan máu ở người
thiếu G6PD

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
1. Thuốc làm đơng máu
Calci clorid

Ca2+

VIII,  IX,  X  hoạt hóa

PROTHROMBINASE

PROTHROMBIN

THROMBIN

• Uống 2-­4g/ngày,  dùng cách qng 3-­4  ngày rồi nghỉ.  
• Tiêm tĩnh mạch những trường hợp chảy máu:  20ml  dung  
dịch 5%.  Cấm tiêm bắp.

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
1. Thuốc làm đơng máu
Thuốc làm đơng máu tại chỗ

PROTHROMBINASE
• Enzym làm đơng
máu:  thrombokinase,  thrombin
• Khác:  

THROMBIN
PROTHROMBIN
- Keo cao phân tử giúp tăng đơng máu:  pectin,  albumin,…  
- Gelatin,  fibrin  dạng xốp tăng diện tích tiếp xúc,  hủy tiều cầu
nhiều hơn,  đơng máu nhanh hơn
FIBRIN
FIBRINOGEN
- Muối kim loại nặng:  làm biến tính albumin,  kết
VÀ tủa fibrin:  FeCl3
CỤC  MÁU  ĐÔNG
- Thuốc làm săn:  co  mao mạch nhỏ:  tanin,  muối Al,  Pb,  Zn  
hoặc KMnO4 pha loãng.  

2


11/17/20

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
2.  Thuốc chống kết dính tiểu cầu

Nội mạc mạch tổn thương

Nội mạc mạch tổn thương


vWF

Collagen  

vWF

Collagen  

GPI  Receptor
Tiểu cầu kết dính và giải phóng các chất

Thromboxan A2    

ADP

Hoạt hố và chiêu dụ các tiểu cầu khác

GPI  Receptor
Thuốc
ức chế
COX1

Tiểu cầu kết dính và giải phóng các chất

Thromboxan A2    

ADP

Hoạt hố và chiêu dụ các tiểu cầu khác


Thuốc
kháng
ADP

Hoạt hoá GPIIbIIIa

Hoạt hoá GPIIbIIIa

Nút tiểu cầu

Nút tiểu cầu

I. Thuốc tác dụng trên quá trình đơng máu

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu

2.  Thuốc chống kết dính tiểu cầu

Thuốc
ức chế
GPIIbIIIa

2.  Thuốc chống kết dính tiểu cầu

Thuốc ức chế cyclooxygenase:  Aspirin  
Acid
Phospholipid Phospholipase A2 Arachidonic
màng tế bào

Cyclooxygenase

Prostaglandin

Thuốc ức chế cyclooxygenase:  Aspirin  
TÁC  DỤNG:  

• Ức chế COX  tiểu cầu
• Ổn định màng tiểu cầu
• Hạn chế giải phóng ADP  và phospholipide
è Giảm sự kết dính tiểu cầu,  tăng thời gian chảy máu
CHỈ  ĐỊNH:  

Thromboxan A2    

Dự phòng và điều trị huyết khối động -­ tĩnh mạch
(liều duy trì 75mg/ngày).  

3


11/17/20

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
2.  Thuốc chống kết dính tiểu cầu
Thuốc ức chế cyclooxygenase:  Aspirin  
CHỐNG  CHỈ  ĐỊNH

• Dị ứng với các thuốc NSAID,  
• Tiền sử bệnh lt đường tiêu hóa tiến triển
• Suy thận nặng,  suy gan nặng,  người suy tim vừa và nặng.
...

TÁC  DỤNG  KHÔNG  MONG  MUỐN  

I. Thuốc tác dụng trên quá trình đơng máu
2.  Thuốc chống kết dính tiểu cầu
Thuốc ức chế thụ thể ADP
Clopidogrel (Plavix):  
Ticlopidine (Ticlid)
Dạng tiền thuốc,  hoạt hố qua  CYP  è yếu tố chủng tộc

• Kích ứng đường tiêu hóa:  buồn nơn,  nơn,  viêmlt dạ dày,
xuất huyết đường tiêu hóa
• Kéo dài thời gian chảy máu và các rối loạn chảy máu
• Các phản ứng phụ khác:  sỏi thận urat và ù tai...  

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
2.  Thuốc chống kết dính tiểu cầu

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
2.  Thuốc chống kết dính tiểu cầu

Thuốc ức chế GPIIb-­IIIa

Thuốc tác dụng theo cơ chế khác:
Dùng đường tiêm

-­ Ức chế Phosphodyesterase:  Dipyridamol,  

-­ Kháng thể đơn dòng:  abcximab è tổn thương GPIIb-­ IIIa

Cylostazol


è dùng trong cấp cứu
-­ Tranh chấp receptor:  Eptifibatid,  tirofiban

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3. Thuốc chống đông máu
Ngoại sinh
III,VII        

Nội sinh
VII,XI,  IX        
X  

Ca2+  

Xa

PROTHROMBINASE

PROTHROMBIN

FIBRINOGEN

THROMBIN
FIBRIN
VÀ
CỤC  MÁU  ĐÔNG

4



11/17/20

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3. Thuốc chống đông máu

3.  Thuốc chống đông máu

Ngoại sinh
III,VII        

Nội sinh
VII,XI,  IX        
X  

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu

Ca2+  

3.1  Kháng thrombin  

Xa

- Kháng gián tiếp:  qua  Antithrombin:  Heparin

PROTHROMBINASE

PROTHROMBIN

Yếu tố IX,

 X,
 XI,
 XII
 Hoạt hóa

THROMBIN

FIBRINOGEN

PROTHROMBIN

FIBRIN

FIBRINOGEN

VÀ
CỤC  MÁU  ĐƠNG

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3.  Thuốc chống đơng máu

FIBRIN

Heparin
+
Antithrombin III
Antithrombin III

VÀ
CỤC  MÁU  ĐƠNG


I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3.  Thuốc chống đông máu

Heparin  
Thuốc chống đông đường tiêm,  
Nguồn gốc:  gan,  thận,  phổi,  hạch bạch huyết,  niêm mạc ruột
Chiết xuất từ động vật hoặc bán tổng hợp.

THROMBIN

Heparin  
DƯỢC  ĐỘNG  HỌC  
• Khơng hấp thu và bị phân hủy ở đường tiêu hóa
è

tiêm dưới da,  tiêm tĩnh mạch,  khơng tiêm bắp.

• Bị  heparinase phá hủy và thải trừ nhanh
• Thải trừ qua  nước tiểu,  không qua  rau thai

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3.  Thuốc chống đơng máu

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3.  Thuốc chống đơng máu

Heparin  
TÁC  DỤNG:  
• Chống đơng máu

• Chống đơng vón tiểu cầu (étPA)
• Hạ  lipoprotein  máu,  đặc biệt TG    
• Tăng tân tạo mạch

Heparin  
CHỈ  ĐỊNH  
-­ Điều  trị  huyết  khối  tĩnh  mạch  sâu  trong  giai  đoạn  cấp:  

tắc  mạch  phổi,  đau  thắt  ngực  thể  không  ổn  định,  tắc  động  
•
mạch  ngồi  não,  rối  loạn  đơng  máu...
-­ Dự  phòng  huyết  khối  tĩnh  mạch  và/hoặc  động  mạch
trong  phẫu  thuật,  đối  với  các  bệnh  nhân  nằm  lâu  ngày  sau  
bệnh  lý  cấp  tính,  sau  phẫu  thuật    
-­ Dự  phịng  đơng  máu trong  lọc  máu  ngồi  thận  hoặc  các  
trường  hợp  lọc  máu  ngoài  cơ  thể  

5


11/17/20

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3.  Thuốc chống đơng máu
Heparin  
TÁC  DỤNG  KHƠNG  MONG  MUỐN  
• Chảy máu,  giảm tiểu cầu
• Dị  ứng,  nhức đầu,  nơn,  gây nốt đau,  hoại tử gân nếu tiêm
dưới da dài ngày
• Dùng kéo dài với liều trên 15000  đơn vị/ngày gây lỗng

xương.  
• Tăng AST,  ALT.

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3.  Thuốc chống đơng máu
Heparin  
CHỐNG  CHỈ  ĐỊNH  
Chống chỉ định tuyệt đối:
+  Tiền sử giảm tiểu cầu nặng khi sử dụng heparin    
+  Bệnh lý chảy máu hoặc có tổn thương cơ quan dễ bị chảy máu.
+  Tình trạng chảy máu hoặc nguy cơ chảy máu liên quan đến rối
loạn huyết động.
+  Bệnh nhân bị chảy máu nội sọ.
Ngồi ra,  khơng bao giờ được thực hiện gây tê ngoài màng cứng
hoặc gây tê tủy sống trong lúc đang sử dụng phác đồ heparin  ở
liều điều trị.

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3.  Thuốc chống đông máu
Heparin  
CHỐNG  CHỈ  ĐỊNH  

Đoạn
 
pentasaccharid
Heparin
 
không
 
phân

 
đoạn
 

Y
 tố
X
 hoạt
 
hóa

Chống chỉ định tương đối:
+  Bệnh nhân bị tai  biến mạch não
+  Bệnh nhân có viêm nội tâm mạc cấp
+  Bệnh nhân tăng huyết áp chưa được kiểm sốt.
Antidote:  Protamin

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu

Heparin
 
PTL
thấp
 

Đoạn
 
pentasaccharid

Y

 tố
X
 hoạt
 
hóa

Heparin  Trọng  lượng  PT  thấp  

3.  Thuốc chống đông máu
Tên  gốc

Biệt  dược  

Liều  dùng

Enoxaparin

Lovenox  

1  mg/kg  cân    nặng/  12h

Dược lực học khó xác định
Dược lực học dễ xác định
Liều dùng tùy thuộc vào bệnh Liều cố định
nhân

Dalteparin  

Fragmin


200  UI/kg  một  lần/ngày  

Nadroparin  

Fraxiparin

171  UI/kg  cân  nặng  

Sinh khả dụng thấp hơn

Sinh khả dụng cao hơn

Ardeparin  

Normiflo

Thời gian tác dụng ngắn

Thời gian tác dụng lâu hơn

Reviparin  

Clivarine

Tinzaparin  

Innohep  

Heparin  
Heparin  Không phân đoạn


Heparin  Trọng lượng PT  thấp

175  UI/kg  cân  nặng  

6


11/17/20

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3. Thuốc chống đơng máu

3.  Thuốc chống đông máu

Ngoại sinh
III,VII        

Nội sinh
VII,XI,  IX        

3.2.  Kháng thrombin  trực tiếp

X  

Heparin  tổng hợp:
• Heparinoid:  Danaparoide


Ca2+  

Xa

PROTHROMBINASE

• Hirudin

PROTHROMBIN

THROMBIN

• Argatroban:  ức chế thrombin  
• Dabigatran  (Pradaxa):  ngăn cản vị trí hoạt động của
thrombin

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu

FIBRIN

FIBRINOGEN

VÀ
CỤC  MÁU  ĐƠNG

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu

3. Thuốc chống đông máu

X  


2. Thuốc chống đông máu

Ngoại sinh
III,VII        

Nội sinh
VII,XI,  IX        
Ca2+  

3.3.  Kháng Xa

Xa

• Gián tiếp:  Heparin  trọng lượng phân tử thấp

PROTHROMBINASE

PROTHROMBIN

•Fondaparinux,  idoparinux

THROMBIN

• Trực tiếp:  Rivaroxaban,  apixaban,  betrixaban,  edoxaban
•Đường uống,  út tương tác với CYP

FIBRINOGEN

FIBRIN

VÀ
CỤC  MÁU  ĐÔNG

I. Thuốc tác dụng trên quá trình đơng máu

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
•

3.  Thuốc chống đơng máu
3.4.    Thuốc kháng vitamin  K
Ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan
Dẫn xuất của coumarin và indandion:
•

Nguồn gốc tổng hợp

•

Cơ  chế tác dụng:  Cấu trúc gần giống vitamin  K  
è

ức chế cạnh tranh

è

cản trở sự khử vit K-­epoxid thành vit K  
(Thuốc kháng vitamin  K)

Cơ chế tác dụng:  Cấu trúc gần giống vitamin  K  
è


ức chế cạnh tranh

è

cản trở sự khử vit K-­epoxid thành vit K  
Yếu tố II,  
VII,  IX,  X

Vit K  khử

Yếu tố II,  VII,  IX,  X  activés

Vit K  epoxyd

Antivitamines K
Vit K  epoxyde -­
réductase

7


11/17/20

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3.  Thuốc chống đơng máu

Dẫn xuất của coumarin và indandion:
• Dược động học:  
- hấp thu nhanh,  tác dụng chậm (24-­36h  sau uống).  

- Gắn protein  tỷ lệ rất cao.  
- Nhiều thuốc chuyển hóa qua  hệ enzym oxy  hóa ở gan:  
dicoumarol,  warfarin,  tromexa,  nhiều thuốc có chu trình
gan mật

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3.  Thuốc chống đơng máu
Dẫn xuất của coumarin và indandion:
CHỈ  ĐỊNH  

• Phịng/điều trị bệnh tắc nghẽn mạch:  viêm tĩnh mạch,  tắc
mạch phổi,  nhồi máu cơ tim

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3.  Thuốc chống đơng máu

Dẫn xuất của coumarin và indandion:
• Tương tác thuốc:
- Giảm hấp thu coumarin qua  ống tiêu hóa:  
- Tăng nồng độ coumarin:  
-­ Thuốc đẩy coumarin ra khỏi phức hợp protein-­huyết
tương:  clofibrat,  phenylbutazon,  sulfamid,  tolbutamid,…  
-­ Ức chế chuyển hóa ở gan:  allopurinol,  
chloramphenicol,    Cimetidin,  diazepam…  
- Giảm nồng độ coumarin huyết tương: các thuốc cảm
ứng enzym gan,  làm tăng chuyển hóa coumarin:  
barbiturat,  rifampicin…

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3.  Thuốc chống đơng máu

Dẫn xuất của coumarin và indandion:
CHỐNG  CHỈ  ĐỊNH:  

• Phụ nữ có thai,  cho con  bú,  

• Diệt chuột

• Tăng huyết áp,  

LIỀU  LƯỢNG,  CÁCH  DÙNG:  

• Viêm tụy cấp,  loét dạ dày-­ tá tràng tiến triển,

Tác dụng chống đơng phụ thuộc vào từng cá thể

• Tai  biến mạch máu não và tạng chảy máu

Giảm liều dần,  theo dõi thời gian Quick,  thời gian Howell  để
chỉnh liều.  Chọn liều phù hợp.  

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu
3.  Thuốc chống đông máu
Dẫn  xuất  của  coumarin  và  indandion:
LIỀU  LƯỢNG,  CÁCH  DÙNG:  
Tác  dụng  chống  đông  phụ  thuộc  vào  từng  cá  thể  
Giảm  liều  dần,  theo  dõi  thời  gian  Quick,  thời  gian  Howell  để  
chỉnh  liều.  Chọn  liều  phù  hợp.
ĐỘC  TÍNH  
Liều  cao:  rối  loạn  thẩm  phân  mao  mạch,  xuất  huyết
Dị  ứng,  rụng  tóc,  viêm  gan,  thận,  tăng  bạch  cầu  ưa  acid  

nhưng  lại  giảm  hoặc  mất  bạch  cầu

8


11/17/20

I. Thuốc tác dụng trên q trình đơng máu

II. Thuốc tiêu fibrin
2. Thuốc chống đơng máu
Phịng thí nghiệm:

u-­‐PA
 
t-­‐PA
 

• Giảm vỡ tiểu cầu: tráng ống nghiệm bằng parafin,
phim silicon, ống nghiệm bằng pyrex.
• Natri Oxalat, Natri flourid: Na+ ngăn tác dụng của Ca2+

Plasminogen

Plasmin

• EDTA, tetracenat,…: tạo phức càng cua với Ca2+

Tan
 


Fibrin
 

CỤC  MÁU  ĐÔNG

II. Thuốc tiêu fibrin

II. Thuốc tiêu fibrin
1. Hoạt hóa plasminogen mơ

1.  Streptokinase

Alteplase (rtPA)       Retaplase

• Nguồn gốc:  tổng hợp từ vi  khuẩn streptococci  
• Streptokinase  (SK)  tự nhiên:  

Nguồn gốc

tổng hợp từ
tPA người

tổng hợp từ
gen  

T1/2

~  5  phút


dài hơn rtPA

dài hơn rtPA

Đường dùng

bolus  trước
sau đó truyền
liên tục

tiêm tĩnh
mạch

bolus  tĩnh
mạch

- thiếu đặc hiệu với fibrin do tỏc dng tiờu fibrinogen
ã Anistreplase (Eminaseđ):
-l tổng hợp của SK  và plasminogen

Tenecteplase

-tính đặc hiệu fibrin  cao và tác dụng kéo dài hơn SK  tự nhiên;;
- tuy nhiên,  cũng gây tiêu fibrinogen  một cách đáng kể.

II. Thuốc tiêu fibrin
3. Urokinase
Nguồn gốc:  tổng hợp bởi thận và được tìm thấy trong nước tiểu
Tác dụng tiêu fibrinogen   è Sử  dụng trong lâm sàng hạn chế
Abbokinase®;;  UK  


II. Thuốc tiêu fibrin
ÁP  DỤNG  ĐIỀU  TRỊ  
CHỈ  ĐỊNH  

• Tắc  nghẽn  động,  tĩnh  mạch
• Nhồi  máu  cơ  tim  
• Viêm  mủ,  đọng  máu  màng  phổi  hoặc  ở  các  khớp  xương  
hay  các  hạch  
• Bơm  vào  ống  dẫn  lưu  mủ  để  tránh  tắc  
CHỐNG  CHỈ  ĐỊNH

• Sau  khi  phẫu  thuật  chưa  quá  8  ngày  
• Mới  đẻ  hoặc  sảy  thai  chưa  quá  4  ngày  
• Cao  huyết  áp  nghiêm  trọng  
• Q  trình  cầm  máu  bất  thường,  
• Cơ  địa  dị  ứng  

9


11/17/20

Câu  hỏi:  
• Tại sao khơng dùng dẫn xuất coumarin

Câu hỏi:  
• Có thể tiêm bắp CaCl2 khơng?

chống đơng trong ống nghiệm?


Câu  hỏi:  
• Khi kê đơn đồng thời coumarol và
Clofibrat thì có phải chỉnh liều ko?  Chỉnh
như thế nào?  
C.  Khơng cần chỉnh liều

A.  Có,  tăng liều
B.  Có,  giảm liều

• Khi điều trị cần theo dõi gì?

Câu hỏi:  
• Vitamin  K  có tiêm tĩnh mạch được khơng?

10