ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC
--------

MAI HOÀNG ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN
LORATADIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN
SẤY

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội – 2020


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC
--------

Người thực hiện: MAI HOÀNG ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN
LORATADIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN
SẤY
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
(NGÀNH DƯỢC HỌC)

Khóa

: QH2015.Y

Người hướng dẫn

: ThS. NGUYỄN THỊ HUYỀN
Hà Nội – 2020


LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và lịng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới ThS. Nguyễn
Thị Huyền - là người luôn quan tâm, giúp đỡ, hướng dẫn và động viên tơi trong suốt
q trình thực hiện và hồn thiện khóa luận tốt nghiệp này.
Tơi xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Văn Khanh và toàn thể các thầy cô bộ
môn Bào chế và Công nghệ dược phẩm cùng các thầy cô các bộ môn Dược lý - Dược
lâm sàng, Hóa dược và Kiểm nghiệm thuốc đã giúp đỡ và tạo điều kiện trong quá trình
làm khóa luận.
Tơi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cơ trong ban Chủ nhiệm khoa, các phịng
ban và cán bộ nhân viên khoa Y - Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội, những người đã dạy
bảo tôi trong 5 năm học tập tại trường.
Và cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè - những người đã luôn
động viên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong suốt q trình học tập và làm khóa luận.
Trong q trình làm khóa luận, khơng tránh khỏi thiếu sót, tơi rất mong nhận được
sự góp ý của các thầy cơ để khóa luận của tơi được hồn thiện hơn.
Tơi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2020
Sinh viên

MAI HOÀNG ANH


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ký Hiệu


Nội Dung

CDH

Chất diện hoạt

DĐVN

Dược Điển Việt Nam

DSC

Phân tích nhiệt vi sai

FTIR

Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi

HHVL

Hỗn hợp vật lý

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

HPTR

Hệ phân tán rắn


LOR

Loratadin

PVP

Polyvinyl pyrolidon

SKD

Sinh khả dụng

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TKHH

Tinh khiết hóa học

UV-VIS

Tử ngoại - khả kiến (Ultraviolet - Visible)

Vđ

Vừa đủ

XRD


Nhiễu xạ tia X (Xray diffraction)


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

Tên bảng

Trang

Bảng 2.1

Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

15

Bàng 2.2

Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

16

Bảng 2.3

Các dụng cụ sử dụng trong thí nghiệm

16

Bảng 3.1


Độ hịa tan của loratadin ngun liệu

23

Bảng 3.2

Cơng thức HPTR loratadin sử dụng các chất mang khác nhau

24

và công thức hỗn hợp vật lý
Bảng 3.3

Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian trong HPTR với chất mang
khác nhau và hỗn hợp vật lý

25

Bảng 3.4

Công thức HPTR loratadin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC
E6 khác nhau

26

Bảng 3.5

Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ
chất mang HPMC E6 khác nhau


27

Bảng 3.6

Công thức HPTR loratadin sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác
nhau

28

Bảng 3.7

Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ
Tween 80 khác nhau

29

Bảng 3.8

Thiết kế các biến đầu vào

30

Bảng 3.9

Kí hiệu và yêu cầu với biến đầu ra

31

Bảng 3.10


Thiết kế thí nghiệm và kết quả độ hịa tan sau 5 phút, 15 phút
thử nghiệm và hiệu suất phun sấy của HPTR loratadin

31


Bảng 3.11

Ảnh hưởng của các biến đầu vào tới các biến đầu ra

33

Bảng 3.12

Bảng ANOVA cho các biến đầu ra

38

Bảng 3.13

Giá trị dự đoán của các biến đầu ra

39

Bảng 3.14

Thành phần cơng thức tối ưu hóa

40


Bảng 3.15

Tỷ lệ hịa tan của loratadin và HPTR của loratadin sau 5 phút

44

và 15 phút thử


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
STT

Tên hình vẽ, đồ thị

Trang

Hình 1.1

Cơng thức cấu tạo của loratadin

2

Hình 3.1

Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ loratadin và độ
hấp thụ đo được tại bước sóng 250 nm

22


Hình 3.2

Đồ thị hịa tan của loratadin ngun liệu

23

Hình 3.3

Đồ thị hịa tan của loratadin trong HPTR với chất mang khác

25

nhau và hỗn hợp vật lý
Hình 3.4

Đồ thị hịa tan của loratadin trong HPTR sử dụng các tỷ lệ chất
mang HPMC E6 khác nhau

27

Hình 3.5

Đồ thị hịa tan của loratadin trong HPTR sử dụng các tỷ lệ
Tween 80 khác nhau

29

Hình 3.6

Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và tỷ lệ


33

Tween/LOR đến phần trăm loratadin giải phóng sau 5 phút
Hình 3.7

Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và nhiệt
độ đầu vào đến phần trăm loratadin giải phóng sau 5 phút

34

Hình 3.8

Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và nhiệt
độ đầu vào đến phần trăm loratadin giải phóng sau 15 phút

35

Hình 3.9

Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và tỷ lệ

35

Tween/LOR đến phần trăm loratadin giải phóng sau 15 phút
Hình 3.10

Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và tốc
độ bơm dịch tới hiệu suất phun sấy


36

Hình 3.11

Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của nhiệt độ đầu vào và tốc độ
bơm dịch đến hiệu suất phun sấy

37


Hình 3.12

Phổ hồng ngoại của loratadin nguyên liệu (a), HPMC E6 (b) và

41

hệ phân tán rắn của loratadin (c)
Hình 3.13

Phân tích nhiệt vi sai của hệ phân tán rắn loratadin (a), loratadin
ngun liệu (b) và HPMC E6 (c)

42

Hình 3.14

Phân tích nhiễu xạ tia X của loratadin nguyên liệu (a) và hệ phân

43


tán rắn loratadin (b)
Hình 3.15

Đồ thị biểu diễn phần trăm loratadin hòa tan của mẫu nguyên
liệu, mẫu tối ưu thực tế và mẫu tối ưu dự đoán

44


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về loratadin .................................................................................... 2
1.1.1.

Cơng thức hóa học và tính chất vật lý ...................................................... 2

1.1.2.

Tác dụng dược lý ...................................................................................... 2

1.1.3.

Dược động học ......................................................................................... 3

1.1.4.


Một số dạng bào chế ................................................................................. 3

1.2. Tổng quan về hệ phân tán rắn (HPTR) .......................................................... 4
1.2.1.

Khái niệm ................................................................................................. 4

1.2.2.

Phân loại ................................................................................................... 4

1.2.3.

Cơ chế làm tăng sự giải phóng dược chất của HPTR .............................. 4

1.2.4.

Ưu nhược điểm của HPTR ....................................................................... 5

1.2.5.

Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn ................................................ 5

1.2.6.

Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ............................................... 7

1.2.7.


Phương pháp đánh giá ............................................................................ 10

1.3. Tổng quan về phương pháp phun sấy .......................................................... 11
1.3.1.

Khái niệm ............................................................................................... 11

1.3.2.

Ưu nhược điểm của phương pháp phun sấy ........................................... 11

1.3.3.

Quá trình phun sấy ................................................................................. 12

1.3.4.

Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình phun sấy ......................................... 12

1.3.5.

Ứng dụng của phun sấy .......................................................................... 13


1.4. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn loratadin......................................... 14
1.4.1.

Nghiên cứu trong nước ........................................................................... 14

1.4.2.


Nghiên cứu ngoài nước .......................................................................... 14

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 15
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị................................................................................ 15
2.2.1. Nguyên vật liệu ............................................................................................ 15
2.2.2. Thiết bị và dụng cụ....................................................................................... 15
2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................... 17
2.2.1. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ......................................................... 17
2.2.2. Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lý ........................................................... 17
2.2.3. Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn ........................................................ 18
2.2.4. Phương pháp thiết kế thí nghiệm, xử lý số liệu và tối ưu hóa công thức .... 20
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................... 22
3.1. Định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang.................................... 22
3.1.1.

Xác định đỉnh cực đại hấp thụ của loratadin .......................................... 22

3.1.2.

Đường chuẩn định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang .......... 22

3.2. Khảo sát độ hòa tan của loratadin nguyên liệu ........................................... 23
3.3. Khảo sát sơ bộ khi xây dựng công thức hệ phân tán rắn theo phương
pháp phun sấy ........................................................................................................... 24
3.3.1.

Khảo sát ảnh hưởng của chất mang tới khả năng hòa tan của loratadin 24

3.3.2.


Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất và chất mang HPMC E6 ........ 26

3.3.3.
Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất diện hoạt dùng trong hệ phân tán rắn
đến khả năng hòa tan của loratadin ........................................................................ 28
3.4. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa cơng thức bào chế HPTR loratadin..... 30
3.4.1.

Các biến đầu vào .................................................................................... 30


3.4.2.

Các biến đầu ra ....................................................................................... 30

3.4.3.

Thiết kế thí nghiệm và kết quả ............................................................... 31

3.4.4.

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng .............................................................. 32

3.4.5.

Xác định công thức tối ưu của HPTR loratadin ..................................... 37

3.4.6.


Đánh giá một số đặc tính của hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối

ưu

39

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................................ 45
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 47
TÀI LIỆU THAM KHẢO


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, các bệnh liên quan đến dị ứng như viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị
ứng, nổi mày đay có xu hướng ngày càng tăng. Bệnh viêm mũi dị ứng ảnh hưởng tới
chất lượng cuộc sống của một bộ phận không nhỏ dân số trên thế giới; khoảng 27% ở
Hàn Quốc [29], từ 10 - 30% ở Mỹ [36] hay 20 - 25% ở Canada [17]. Khí hậu nhiệt đới
cùng với các yếu tố về biến đổi khí hậu, ơ nhiễm mơi trường gia tăng như hiện nay thì
bệnh dị ứng cũng rất phổ biến ở Việt Nam. Loratadin là thuốc chống dị ứng kháng
histamin thế hệ thứ hai có tác động đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên được
sử dụng phổ biến trong điều trị các bệnh dị ứng liên quan đến giải phóng histamin.
Tuy nhiên do đặc tính tan kém nên sinh khả dụng đường uống của loratadin thấp
(khoảng 40%) dẫn đến tác dụng lâm sàng không đạt được hiệu quả như mong muốn. Vì
vậy, cho đến nay, các nhà khoa học ln tìm kiếm các giải pháp để nâng cao sinh khả
dụng của thuốc như tạo muối [26], giảm kích thước hạt [39], tạo phức với β-cyclodextrin
[31], sử dụng chất diện hoạt [40] , tạo hệ phân tán rắn [12, 24, 27]... Trong đó, hệ phân
tán rắn là giải pháp có nhiều tiềm năng do phương pháp bào chế đơn giản, giúp tăng
cường độ hòa tan cũng như khắc phục được những hạn chế của các phương pháp trước
đây. Trong hệ phân tán rắn trạng thái của dược chất được thay đổi từ kết tinh sang vơ
định hình, kích thước tiểu phân được giảm đến mức độ rất mịn, sự có mặt của chất mang
thân nước làm tăng tính thấm ướt do đó mà cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dược

chất [41].
Hệ phân tán rắn thường được điều chế bằng phương pháp nóng chảy, phương
pháp dung mơi hoặc kết hợp cả nóng chảy - dung mơi. Tuy nhiên, phương pháp nóng
chảy có nhược điểm là sử dụng nhiệt độ cao trong q trình bào chế có thể gây ra sự
phân hủy hóa học của dược chất, chất mang hoặc cả hai [20]. Vì vậy, với mong muốn
cải thiện độ hịa tan của loratadin chúng tơi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ phân
tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy” với mục tiêu:
1. Bào chế và đánh giá được một số đặc tính hệ phân tán rắn loratadin bằng phương
pháp phun sấy.
2. Tối ưu hóa được cơng thức và một số thơng số kỹ thuật của quá trình bào chế hệ
phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

Tổng quan về loratadin

1.1.1. Cơng thức hóa học và tính chất vật lý

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của loratadin
Loratadin có tên khoa học là ethyl 4 - (8-chloro - 5,6 - dihydro - 11H - benzo [5,6]
cyclohepta [1,2-b] pyridin - 11 - yliden) piperidin - 1 - carboxylat [8, 33] và công thức
phân tử là C22H23ClN2O2. Ngồi loratadin, thuốc kháng histamin thế hệ hai cịn có
fexofenadin, cetirizin, levocetirizin...
Khối lượng phân tử của loratadin là 382,9 g/mol. Loratadin có dạng bột kết tinh
màu trắng hoặc trắng đục; không tan trong nước, tan tốt trong aceteon, chloroform,
methanol, toluen. Theo bảng phân loại sinh dược học (BCS), loratadin thuộc nhóm II là

nhóm dược chất có tính thấm cao và độ tan kém. Độ tan của loratadin trong nước dưới
1 mg/ml ở 25oC. Nhiệt độ nóng chảy của loratadin là 132 - 137oC [8, 33], giá trị logP là
5,2 và pKa là 5,0 [19].
1.1.2. Tác dụng dược lý
Loratadin là thuốc kháng histamin tác dụng kéo dài thuộc thế hệ thứ hai. Loratadin
tác động đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên. Loratadin không qua hàng rào
máu não nên hầu như khơng có tác động lên thụ thể H1 của hệ thần kinh trung ương, do
đó ít gây an thần, không chống nôn và không kháng cholinergic. Loratadin cho thấy tác
dụng phụ, đặc biệt là tác dụng an thần, thấp hơn những thuốc kháng histamin thuộc thế
hệ hai khác.

2


Loratadin có tác dụng giảm nhẹ triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng
do giải phóng histamin. Ngồi ra cịn có tác dụng chống ngứa và nổi mày đay liên quan
đến histamin. Tuy nhiên, loratadin khơng có tác dụng bảo vệ hoặc hỗ trợ lâm sàng đối
với trường hợp giải phóng histamin nặng như sốc phản vệ [2, 8].
Loratadin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 isoenzym CYP3A4 và CYP2D6
nên khi sử dụng đồng thời những thuốc ức chế hoặc bị chuyển hóa bằng những enzym
này có thể tạo ra thay đổi về nồng độ thuốc trong huyết tương. Khi dùng loratadin chung
với những thuốc ức chế enzym như cimetidin, erythromycin, ketoconazol sẽ làm tăng
nồng độ loratadin trong huyết tương [1, 2].
1.1.3. Dược động học
Loratadin hấp thu nhanh sau khi uống. Tác dụng kháng histamin xuất hiện trong
vòng 1 - 4 giờ, đạt tối đa sau 8 - 12 giờ, và kéo dài hơn 24 giờ. Loratadin bị chuyển hóa
qua gan lần đầu bởi hệ enzym microsom cytochrom P450, hình thành chất chuyển hóa có
hoạt tính là descarboethoxyloratadin (desloratadin). Nồng độ đỉnh trong huyết tương
trung bình của loratadin và desloratadin tương ứng là 1,5 và 3,7 giờ.
98% loratadin liên kết với protein huyết tương. Thời gian bán thải của loratadin

là 8,4 giờ và của desloratadin là 28 giờ. Thời gian bán thải biến đổi nhiều giữa các cá
thể, không bị ảnh hưởng bởi urê máu, tăng ở người cao tuổi và người xơ gan.
Độ thanh thải của thuốc là 57 - 142 ml/phút/kg, không bị ảnh hưởng bởi urê máu
nhưng giảm ở người bệnh xơ gan. Thể tích phân bố của thuốc là 80 - 120 lít/kg.
Loratadin và chất chuyển hóa của nó desloratadin vào sữa mẹ nhưng không qua
hàng rào máu - não ở liều thông thường. Hầu hết liều của loratadin được bài tiết ngang
nhau qua nước tiểu và phân dưới dạng chuyển hóa [1, 2, 8].
1.1.4. Một số dạng bào chế
Loratadin được chấp thuận lưu hành ở Mỹ vào năm 1993 và trở thành thuốc không
kê đơn vào năm 2002. Loratadin thường được sử dụng qua đường uống với biệt dược
gốc là Claritin ở dạng viên nén và viên nang 5 mg, 10 mg [21]. Ngồi dạng viên nang và
viên nén, loratadin cịn có cả viên nén rã nhanh Claritin RediTabs 10 mg, sirô Erolin 1
mg/ml và chế phẩm viên nén giải phóng kéo dài Claritin-D kết hợp 5 mg loratadin với
120 mg pseudoephedrin sulfat.

3


Hiện nay có nhiều thuốc chứa dược chất loratadin được đăng ký và lưu hành ở
Việt Nam. Các thuốc được nhập khẩu từ Mỹ (Clarityne), từ Hungary (Erolin) hay từ Ấn
Độ (Loratadine 10, Loridin rapitab) và thuốc sản xuất trong nước như Airtalin, Savi lora
10, Loratadin 10 mg (Traphaco),...
1.2.

Tổng quan về hệ phân tán rắn

1.2.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn là hệ mà một hay nhiều dược chất được phân tán trong một hay
nhiều chất mang rắn hoặc cốt trơ về mặt dược lý được điều chế bằng nhiều phương pháp
[5, 11]. Trong đó, dược chất ít tan được phân tán vào trong chất mang và tồn tại dưới

dạng tinh thể mịn, vơ định hình hoặc dạng phân tử trong chất mang tinh thể hoặc vơ định
hình.
Sekiguchi và Obi là những người đầu tiên đặt nền móng nghiên cứu hệ phân tán
rắn vào năm 1961 như là một biện pháp để cải thiện độ tan và tăng sinh khả dụng của
dược chất kém tan trong nước bằng cách tạo hỗn hợp eutecti gồm dược chất đó và một
chất dễ tan trong nước (urê) [25]. HPTR cho đến ngày nay đã được sử dụng rộng rãi
trong các nghiên cứu và chế phẩm trên thị trường với mục đích làm tăng độ tan, độ ổn
định, che dấu mùi vị hay kiểm soát giải phóng dược chất nhằm làm tăng sinh khả dụng
của thuốc khi đưa vào dạng viên nén, viên nang, thuốc đạn, thuốc mỡ hay thuốc tiêm.
1.2.2. Phân loại
Căn cứ vào cấu trúc lý hóa mà người ta phân HPTR thành các loại như sau [11]:
-

Hỗn hợp eutecti đơn giản.
Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang.
Dược chất tồn tại kết tủa vơ định hình trong chất mang kết tinh.
Cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn.

-

Phức hợp giữa dược chất và chất mang.
Sự kết hợp của các loại trên.

1.2.3. Cơ chế làm tăng sinh khả dụng cho dược chất của HPTR
HPTR làm tăng sinh khả dụng cho dược chất ít tan bằng cách làm tăng độ tan và
tốc độ hòa tan theo một số cơ chế như HPTR làm giảm kích thước tiểu phân dược chất,
dược chất được phân tán ở mức độ cực mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu
4



trúc dung dịch rắn. Ngoài ra, sự tương tác giữa dược chất và chất mang sẽ ngăn chặn sự
kết tụ của các tiểu phân mịn do chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện
tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan. Dược chất được chuyển từ
dạng tinh thể thành dạng vơ định hình trong HPTR. Độ tan của dược chất ở trạng thái vơ
định hình tăng lên đáng kể do không cần năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể trong q
trình hịa tan. Hơn nữa, sự có mặt của chất mang thân nước (acid hữu cơ, acid mật và
dẫn chất, urea...) và chất diện hoạt trong HPTR làm tăng mức độ thấm mơi trường hịa
tan của dược chất [11, 27, 34].
1.2.4. Ưu nhược điểm của HPTR
• Ưu điểm
HPTR cải thiện độ hịa tan của dược chất ít tan, làm tăng độ hòa tan của dược chất
qua cơ chế giảm kích thước tiểu phân, tăng tính thấm, tồn tại ở dạng vơ định hình,... từ
đó tăng tính thấm qua màng sinh học và tăng sinh khả dụng. Do có chất mang thân nước
bao quanh mà HPTR còn cải thiện cả độ ổn định của dược chất [35].
• Nhược điểm
Mặc dù có nhiều ưu điểm nhưng HPTR lại khơng ổn định làm cho dược chất bị
kết tinh lại từ trạng thái vơ định hình trong q trình bảo quản dẫn đến giảm sinh khả
dụng. Một trong những lí do khiến HPTR không ổn định là do chất mang dễ hút ẩm, dẫn
đến tách pha, kết tinh tinh thể khi bảo quản. Khi hòa tan còn gặp phải hiện tượng tái kết
tủa dược chất do q bão hịa.
Khơng chỉ tính chất vật lý mà các đặc điểm, tính chất của từng phương pháp cần
được xem xét kĩ càng: như phương pháp đun chảy cần quan tâm tới nhiệt độ đun nóng,
thời gian đun nóng, phương pháp làm lạnh,... hay đối với phương pháp dung mơi thì là
loại dung mơi, tỷ lệ dược chất/dung môi, kĩ thuật loại bỏ dung môi... Một nhược điểm
khác của HPTR là mối tương quan kém giữa dữ liệu hòa tan in vitro và sự hấp thu khi
làm in vivo [35].
1.2.5. Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn
1.2.5.1. Yêu cầu đối với chất mang
Tùy thuộc vào mục đích sử dụng của HPTR mà chất mang cần đáp ứng một số
yêu cầu sau [15]:

- Dễ tan trong nước và dịch tiêu hóa.

5


-

Khơng độc, trơ về mặt dược lý.
Có khả năng làm tăng độ tan và tốc độ tan của dược chất ít tan.
Tạo được HPTR có độ ổn định cao trong q trình bảo quản, phù hợp với dạng

-

thuốc dự kiến.
Thích hợp với phương pháp bào chế và dạng bào chế: chất mang sử dụng trong
phương pháp đun chảy phải có nhiệt độ nóng chảy thấp và bền vững về mặt nhiệt
động học, còn chất mang sử dụng trong phương pháp dung mơi phải dễ tan trong
dung mơi hịa tan và dễ loại dung mơi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao.

1.2.5.2. Một số chất mang thường sử dụng
• Polyethylen glycol (PEG)
PEG có nhiều khối lượng phân tử khác nhau từ 200 - 300000 nhưng PEG 4000 6000 là những loại được dùng phổ biến làm chất mang trong HPTR với dược chất ít tan.
PEG có nhiều ưu điểm như bền về mặt lý hóa, ít bị ảnh hưởng bởi vi khuẩn nấm mốc,
khơng độc, có khả năng cải thiện tính thấm ướt cho dược chất [27].
Ngồi ra, các loại PEG đều có nhiệt độ nóng chảy dưới 65ºC lại tan tốt trong nước
và nhiều dung môi hữu cơ nên thuận lợi khi bào chế HPTR bằng các phương pháp đun
chảy và phương pháp dung môi.
Tuy nhiên PEG rất dễ hút ẩm và độ nhớt thay đổi theo khối lượng phân tử nên
xem xét về độ ổn định và lựa chọn PEG phù hợp với mục đích bào chế HPTR.
• Polyvinyl pyrolidon (PVP)

PVP được trùng hợp từ vinylpyrrolidon có trọng lượng phân tử từ 2500 đến
3000000. Một số loại thông dụng trong sản xuất dược phẩm như PVP K15, PVP K30,
PVP K60, PVP K90 với chỉ số K biểu thị khối lượng phân tử trung bình của PVP. Do
khả năng hịa tan tốt trong nước và nhiều dung mơi hữu cơ nên thích hợp dùng làm chất
mang trong HPTR bào chế bằng phương pháp dung môi. Tương tự PEG, PVP có thể cải
thiện khả năng thấm ướt của dược chất ít tan [27].
Độ dài chuỗi của PVP có ảnh hưởng rất lớn đến độ hòa tan của HPTR, khi tăng
chiều dài chuỗi độ hòa tan trong nước của PVP kém hơn và độ nhớt giảm dần. Nhược
điểm của PVP là rất háo ẩm nên dễ hút ẩm vào HPTR.
• Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)
HPMC là hỗn hợp của methyl và hydroxypropyl ete cellulose, trong đó 16,5 30% các nhóm hydroxyl được methyl hóa và 4 - 32% là dẫn xuất với các nhóm

6


hydroxypropyl. Các HPMC hầu hết đều hòa tan được trong nước, hỗn hợp ethanol với
dichloromethan và methanol với dichloromethan [18].
• Urê
Urê là chất chuyển hóa bình thường của cơ thể, khơng độc, trơ về tác dụng dược
lý. Ngồi ra, urê có nhiệt độ nóng chảy thấp, dễ tan trong nước và tan tốt trong nhiều
dung mơi hữu cơ, do đó phù hợp với cả hai phương pháp đun chảy và dung mơi [18, 27].
• Các loại đường
Thích hợp với phương pháp nghiền do chúng không bền ở điểm chảy. Các đường
hay dùng như manitol, fructose, lactose và đặc biệt là β-cyclodextrin. β-cyclodextrin có
khả năng tạo thành phức chất lồng làm tăng độ tan cho dược chất ít tan. Hiện nay βcyclodextrin và dẫn chất hydroxyl propyl β-cyclodextrin được nghiên cứu ứng dụng
nhiều [18].
• Chất diện hoạt
Chất diện hoạt có hiệu quả cao trong việc tăng độ hòa tan của dược chất ít tan do
cải thiện khả năng thấm ướt và micell hóa. Trong thực tế đơi khi bằng cách tăng độ hòa
tan và giảm sức căng bề mặt của tinh thể đang phát triển, chất diện hoạt có thể gây ra kết

tủa in vivo, vì vậy việc bổ sung một lượng lớn chất diện hoạt là không khả thi. Chất diện
hoạt ít khi dùng một mình làm chất mang trong HPTR mà thường dùng phối hợp với các
chất mang khác. Các chất diện hoạt được dùng nhiều là các Tween, Natri lauryl sulfat,
các alkali dodecyl sulfat [18].
1.2.6. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn
Dựa vào tính chất vật lý, hóa học của dược chất và chất mang mà chọn phương
pháp bào chế phù hợp. Một số phương pháp phổ biến thường được sử dụng bao gồm:
1.2.6.1. Phương pháp đun chảy
• Đối tượng áp dụng
Chỉ áp dụng cho dược chất bền với nhiệt và chất mang có nhiệt độ nóng chảy
tương đối thấp (PEG 4000, PEG 6000, urê...). Dược chất và chất mang ở nhiệt độ nóng
chảy cao cũng có thể áp dụng khi sử dụng đồng chất mang.
• Cách tiến hành
Hỗn hợp dược chất và chất mang được đun chảy, hoặc phối hợp dược chất vào
chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn đến khi thu được dung dịch
trong suốt để dược chất và chất mang trộn lẫn với nhau ở trạng thái chảy lỏng. Sau đó
7


tiến hành làm lạnh đột ngột, đồng thời khuấy trộn liên tục cho đến khi hệ đông rắn lại
tạo thành HPTR. Có thể làm lạnh bằng nhiều cách như nước đá [11], ngâm trong nitơ
lỏng [37] hoặc phun hỗn hợp nóng chảy vào mơi trường có nhiệt độ thấp hơn điểm nóng
chảy của chất mang [7]. Khối rắn được để ổn định một thời gian, sau đó được phân chia
tới kích thước xác định [5, 18].
• Ưu điểm
Phương pháp đun chảy là một phương pháp đơn giản, dễ thực hiện. Ngồi ra,
phương pháp là khơng bị phụ thuộc nhiều vào thiết bị máy móc nên đem lại lợi ích về
mặt kinh tế.
• Nhược điểm
Phương pháp này khơng áp dụng cho dược chất và chất mang kém ổn định với

nhiệt vì nguy cơ làm phân hủy hoặc bay hơi dược chất. Trong một số trường hợp HPTR
có thể xảy ra hiện tượng tách pha trong quá trình làm lạnh.
1.2.6.2. Phương pháp dung mơi
• Đối tượng áp dụng
Phương pháp dung mơi áp dụng cho các dược chất kém bền với nhiệt, có thể đồng
tan hoặc không đồng tan với chất mang, chất mang có điểm nóng chảy cao như PVP,
polysaccharid,... Các loại dung môi thường được sử dụng là ethanol, chloroform,
dicloromethan hoặc hỗn hợp các loại dung môi này do dung môi có khả năng hịa tan
cao, ít độc, khơng dễ cháy.
• Cách tiến hành
Dược chất và chất mang được hòa tan trong một lượng dung môi tối thiểu. Nếu
dược chất và chất mang khơng đồng tan thì có thể dùng hai dung mơi khác nhau để hịa
tan riêng, sau đó khuấy trộn. Dung mơi sau khi hịa tan dược chất và chất mang sẽ được
loại bỏ bằng một số cách: bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cô quay hoặc
tủ sấy chân không ở nhiệt độ thấp; phun sấy ở nhiệt độ thích hợp hay loại dung mơi bằng
phương pháp đông khô. Cuối cùng phân chia hạt tới kích thước mong muốn bằng rây,
nghiền.
• Ưu điểm
Ưu điểm của phương pháp phun sấy là phương pháp có phạm vi áp dụng rộng
cho cả dược chất dễ bay hơi và kém bền với nhiệt. Q trình hịa tan khơng có sự xuất
hiện của nhiệt cịn khi phun sấy thì thời gian dược chất tiếp xúc nhiệt ngắn nên ít ảnh

8


hưởng đến dược chất, chất mang. Ngoài ra, phương pháp có quy trình thực hiện dễ dàng
và hồn tồn áp dụng được trong sản xuất với quy mơ lớn [35].
• Nhược điểm
Độc tính của dung mơi hữu cơ là một vấn đề đối với phương pháp phun sấy. Hầu
hết các dung mơi hữu cơ đều có độc tính nhất định, vì vậy việc loại bỏ dung mơi là rất

quan trọng. Ngồi ra, lượng dung mơi tồn dư trong HPTR cũng là ngun nhân ảnh
hưởng đến độ ổn định (lí hóa, sinh học) của sản phẩm. Hiện tượng tách pha có thể xảy
ra trong q trình loại bỏ dung mơi. So với các phương pháp khác, phương pháp dung
mơi thường có giá thành sản xuất cao do phụ thuộc nhiều với thiết bị máy móc [35].
1.2.6.3. Phương pháp nghiền
• Đối tượng áp dụng
Khi không thể đun chảy hay không chọn được dung mơi để hịa tan dược chất và
chất mang.
• Cách tiến hành
Đầu tiên đem nghiễn hỗn hợp dược chất và chất mang với một lượng tối thiểu
chất lỏng thích hợp (có thể là nước) trong một thời gian dài bằng chày cối hoặc máy
nghiền, thu được khối nhão. Khối bột nhão sẽ được làm khơ, sau đó đem nghiền hoặc
rây thu được hạt có kích thước thích hợp.
• Ưu điểm
Phương pháp nghiền là phương pháp đơn giản, dễ thực hiện. Ngồi ra phương
pháp này tiết kiệm chi phí vì khơng phụ thuộc nhiều vào thiết bị.
• Nhược điểm
Sản phẩm phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của người thực hiện bào chế đặc biệt
trong quá trình tạo bột nhão. Khối bột nhão phải tiếp xúc với nhiệt độ cao trong khoảng
thời gian dài có thể ảnh hưởng tới độ ổn định của dược chất và chất mang.
1.2.6.4. Phương pháp CO2 siêu tới hạn
• Cách tiến hành
Ở phương pháp này, CO2 được dùng như một dung môi. Dược chất và chất mang
trộn trong CO2 lỏng được phun vào một bình có áp suất thấp hơn và các tiểu phân ngay
lập tức được hình thành. Đem kết tủa đi sấy khơ, nghiền và rây lấy hạt có kích thước
thích hợp [5, 18].
• Ưu điểm

9



Phương pháp này sử dụng CO2 thay thế cho dung môi hữu cơ làm giảm mức độ
độc hại cũng như hạn chế để lại tồn dư dung môi trong sản phẩm, không gây ô nhiễm
môi trường. Sản phẩm cho ra có chất lượng cao, phù hợp với những nguyên liệu nhạy
cảm với nhiệt độ, ánh sáng.
• Nhược điểm
Một số nhược điểm của phương pháp có thể kể đến là qui trình thực hiện phức
tạp, nhiều cơng đoạn. Đồng thời phương pháp phụ thuộc khá nhiều vào máy làm nâng
giá thành sản phẩm.
1.2.7. Phương pháp đánh giá
• Phân tích nhiệt vi sai (DSC)
Phân tích nhiệt vi sai được dùng phổ biến trong nghiên cứu vật lý chất rắn, khoa
học vật liệu và hóa học. Đối với hệ phân tán rắn, phương pháp này giúp xác định dược
chất ở trạng thái tinh thể hay vơ định hình và xác định cấu trúc HPTR là dung dịch rắn
hay hệ phân tán thông qua việc đo dòng nhiệt là tỏa ra (hoặc thu vào) khi so mẫu với
một mẫu chuẩn. Tuy nhiên nếu tỷ lệ kết tinh dưới 2% thì thường khơng phát hiện được
bằng phân tích nhiệt vi sai [11].
• Phổ nhiễu xạ tia X
Chiếu một chùm tia X vào mặt tinh thể thì khi đó mặt tinh thể sẽ đóng vai trị như
một cách tử nhiễu xạ. Mức độ kết tinh của mẫu được thể hiện qua các pic được ghi trên
phổ nhiễu xạ. Do tính đặc hiệu của các pic, có thể phân biệt được tinh thể trong mẫu là
của hoạt chất hay chất mang. Như vậy, cho dù chất mang ở dạng vơ định hình hay kết
tinh thì vẫn có thể xác định được trạng thái kết tinh của hoạt chất. Tuy nhiên, tỷ lệ kết
tinh dưới 5-10% thường không phát hiện được [11].
• Quang phổ hồng ngoại
Quang phổ hồng ngoại cung cấp thông tin về cấu trúc và cấu tạo phân tử ở trạng
thái rắn bằng cách nghiên cứu sự chuyển động của các nguyên tử trong phân tử. Dược
chất trong HPTR khi so sánh phổ hồng ngoại với dược chất tinh khiết thì có thể chỉ ra
được sự tương tác giữa dược chất và tá dược trong HPTR [11].
• Thử độ hịa tan

Độ hịa tan là tiêu chí quan trọng để đánh giá phương pháp bào chế HPTR. Dữ
liệu độ hịa tan tuy khơng chứng minh được sự hình thành nên HPTR nhưng chỉ ra mối

10


quan hệ về trạng thái vật lý, sự phân bố dược chất trong chất mang ở mức độ phân bố
phân tử, tương tác giữa dược chất và tá dược cũng như đặc tính của chất mang.
Ngồi những phương pháp kể trên cịn có một số phương pháp đánh giá HPTR
như: đo nhiệt hịa tan và nhiệt độ nóng chảy để tính sự thay đổi entropy hay soi kính hiển
vi phân cực, kính hiển vi điện tử quét,... [11].
1.3.

Tổng quan về phương pháp phun sấy

1.3.1. Khái niệm
Phun sấy là phương pháp tạo hạt từ dung dịch hoặc hỗn dịch các nguyên liệu được
phun dưới dạng sương mù hoặc giọt nhỏ để bốc hơi trong luồng khơng khí nóng, các
giọt nhỏ được sấy khơ ngay lập tức thành các tiểu phân hình cầu [3].
1.3.2. Ưu nhược điểm của phương pháp phun sấy
• Ưu điểm
Phương pháp phun sấy là phương pháp loại bỏ dung môi trong bào chế HPTR với
nhiều ưu điểm. Khác với phương pháp nóng chảy, phun sấy có khả năng loại bỏ dung
mơi nhanh chóng, thời gian dung dịch hoặc hỗn dịch phun sấy tiếp xúc với nhiệt ngắn
nên giảm thiểu ảnh hưởng tới dược chất và chất mang. Các thông số máy như áp suất,
tốc độ phun dịch, nhiệt độ đầu vào,... ảnh hưởng đến tính chất vật lý của sản phẩm có
thể dễ dàng kiểm sốt [35].
Thiết bị và nguyên liệu ít tiếp xúc hơn so với các phương pháp tạo hạt khác làm
HPTR hạn chế nhiễm tạp [9]. Trạng thái dược chất trong bột thu được sau q trình phun
sấy thường ở dạng vơ định hình làm cải thiện độ hòa tan của dược chất. Một nghiên cứu

của Chouhan và cộng sự cho thấy sự phù hợp của kỹ thuật này để điều chế HPTR của
glibenclamid với glycerid polyglycolized. HPTR cải thiện về độ hòa tan, tốc độ hòa tan
và hiệu quả điều trị của glibenclamid so với tinh thể nguyên chất [10]. Hơn nữa, kỹ thuật
phun sấy đơn giản có thể mở rộng quy mơ, sản xuất liên tục, tiết kiệm được chi phí.
• Nhược điểm
Bên cạnh những ưu điểm, phương pháp phun sấy cũng có một số hạn chế như là
hiệu suất thấp và phụ thuộc vào quy mô sản xuất. Sự mất sản phẩm là do bột bị giữ trong
buồng phun hoặc đối với các hạt nhỏ (dưới 2 µm) dễ bị cuốn ra ngồi theo đường khí
thải. Chính vì thế nên khả năng bào chế hạt kích thước nanomet cũng bị giới hạn [30].

11


1.3.3. Quá trình phun sấy
Quá trình phun sấy thực hiện theo ba giai đoạn cơ bản. Giai đoạn đầu tiên là phân
tán dung dịch hoặc hỗn dịch thành tiểu phân mù dưới áp lực của súng phun. Trong giai
đoạn thứ hai, dung dịch hoặc hỗn dịch phun đồng thời với một dịng khí nóng, q trình
bốc hơi dung mơi xảy ra khi các tiểu phân mù tiếp xúc trực tiếp với khí nóng. Giai đoạn
cuối cùng liên quan đến việc tách bột khơ khỏi dịng khí và thu gom bột trong các buồng
chứa [9].
• Phân tán tạo các tiểu phân mù
Sự khác nhau trong quá trình phân tán dung dịch hoặc hỗn dịch thành các tiểu
phân mù là do sử dụng loại súng phun khác nhau. Ví dụ súng phun áp lực thường sử
dụng để bào chế các hạt có kích thước thơ (kích thước trung bình từ 100 - 300 µm) với
độ trơn chảy tốt. Nguyên tắc của súng phun áp lực là dung dịch đầu vào được nén bởi
một máy bơm và đẩy qua vòi phun với tốc độ cao và phân chia thành các hạt nhỏ.
Đối với súng phun ly tâm thì hạt được tạo ra đồng nhất và thô hơn súng phun áp
lực. Do tác dụng của lực ly tâm, chất lỏng được cấp vào bị văng ra thành màng mỏng
quanh đĩa vào môi trường sấy với vận tốc rất lớn. Lực ma sát của tác nhân sấy khiến chất
lỏng bị xé thành các hạt nhỏ li ti [9].

• Q trình bay hơi khi tiểu phân mù tiếp xúc với khí sấy
Trong buồng sấy, q trình phun dịch xảy ra đồng thời với việc cấp khí nóng để
sự bay hơi diễn ra đồng thời trên bề mặt của tất cả các giọt. Khí sấy được lựa chọn là khí
trơ (chủ yếu là nitơ) do thường sử dụng dung mơi hữu cơ có nguy cơ cháy nổ cao. Có
khác nhau ở sự di chuyển tương đối của các tiểu phân với dịng khí ở một số thiết kế như
chuyển động cùng chiều, chuyển động ngược chiều hoặc chuyển động dịng kết hợp.
Ngồi ra, kích thước buồng sấy cũng phải được lựa chọn phù hợp để thời gian tiếp xúc
giữa tiểu phân với khí nóng đủ dài để tất cả tiểu phân phải được sấy khô trước khi tiếp
xúc với bề mặt buồng sấy [9].
• Tách bột khơ
Thơng thường có hai hệ thống được sử dụng để thu sản phẩm khơ. Trong hệ thống
thứ nhất thì đáy phịng sấy đóng vai trị như máy phân tách. Bột phun sấy sẽ được phân
tách bởi cyclon và túi lọc tránh được việc thất thốt hạt do bị cuốn theo dịng khí thải ra
ngồi. Ngược lại ở hệ thống thức hai, sự thu hồi toàn bộ xảy ra trong máy phân tán [9].
1.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình phun sấy
12


Một số thông số về máy ảnh hưởng tới quá trình phun sấy bao gồm [28]:
• Tốc độ bơm dung dịch
Tốc độ phun dịch ảnh hưởng đến kích thước giọt và sự phân tán tiểu phân. Ngoài
ra, tốc độ phun dịch còn ảnh hưởng đến nhiệt độ đầu ra. Khi tốc độ phun dịch tăng thì
nhiệt độ đầu ra giảm. Tốc độ phun dịch cũng quyết định thời gian mà các tiểu phân mù
tiếp xúc với nhiệt độ cao nên ảnh hưởng đến độ ổn định của HPTR.
• Nhiệt độ khí đầu vào và đầu ra
Nhiệt độ đầu vào ảnh hưởng đến độ ẩm của sản phẩm sau khi phun sấy, độ ẩm
giảm khi tăng nhiệt độ đầu vào. Nhiệt độ cịn ảnh hưởng tới trạng thái của HPTR. Thơng
thường, tăng nhiệt độ sẽ làm tăng nhiệt độ hóa thủy tinh (Tg) của hợp chất, giảm sự tái
kết tinh. Tuy nhiên, nhiệt độ quá cao lại có thể ảnh hưởng tới độ bền của dược chất.
• Loại khí thổi

Loại khí thổi khác nhau như khơng khí, N2, CO2,... ảnh hưởng đến tính chất hóa
lý của sản phẩm sau khi phun sấy. Ví dụ, nếu muốn thu được kích thước giọt nhỏ hơn và
vận tốc giọt lớn hơn thì nên sử dụng các loại khí nhẹ hơn.
• Loại súng phun
Loại súng phun và tốc độ súng phun ảnh hưởng trực tiếp tới kích thước hạt. Các
loại súng phun khác nhau ở dạng năng lượng sử dụng để phân tán chất lỏng thành tiểu
phân mù như là súng phun li tâm, súng phun động năng, súng phun áp lực,...
1.3.5. Ứng dụng của phun sấy
• Tạo hạt
Khác với những phương pháp tạo hạt khác, nguyên liệu của kỹ thuật phun sấy là
một chất lỏng đồng nhất khiến các thành phần được phân phối đồng đều. Sản phẩm hạt
có hình cầu, kích thước đồng đều, tỉ trọng thấp và chịu nén tốt. Những đặc điểm này làm
phương pháp phun sấy phù hợp để sản xuất tá dược dập thẳng [9].
• Thay đổi thuộc tính pha rắn
Việc thay đổi thuộc tính pha rắn rất quan trọng trong việc phát triển các sản phẩm
với đặc tính giải phóng thuốc mong muốn .Q trình phun sấy làm thay đổi trạng thái từ
dạng tinh thể thành dạng vô định hình làm tăng khả năng hịa tan, tốc độ hịa tan và tăng
sinh khả dụng cho dược chất ít tan [9].
• Bào chế vi nang

13


Vi nang có cấu tạo dạng màng bao, lớp vỏ polyme sau phun sấy sẽ bao quanh các
tiểu phân hoặc giọt lỏng. Bào chế vi nang thường được ứng dụng trong thuốc kiểm sốt
giải phóng, ổn định tính chất lý hóa cho dược chất, tạo mùi thơm,... [9].
• Thiết kế dạng thuốc xơng hít
Đế các dạng thuốc hít có hiệu quả lâm sàng, thuốc nên được lắng đọng ở đường
hô hấp dưới. Thơng thường, vị trí lắng đọng thuốc trong phổi phụ thuộc nhiều vào kích
thước hạt. Do khả năng sản xuất bột siêu mịn với đặc tính chảy tốt, phun sấy là phương

pháp hữu ích trong sản xuất thuốc hít dạng bột khơ [9].
1.4.

Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn loratadin

1.4.1. Nghiên cứu trong nước
Đào Hồng Loan và Nguyễn Văn Bạch đã tiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân
tán rắn loratadin bằng phương pháp bốc hơi dung môi để làm tăng độ tan và cải thiện
sinh khả dụng của dược chất. Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của PEG 4000, PEG 6000
và PVP K30 với các tỷ lệ khác nhau đến độ tan của loratadin trong HPTR. Kết quả cho
thấy với cùng tỷ lệ 1 : 10 (LOR : chất mang), độ hòa tan của HPTR loratadin với PEG
4000, PEG 6000 và PVP K30 tăng lần lượt gấp 2,2 lần; 2,5 lần và 3,4 lần so với độ tan
của LOR nguyên liệu [4].
1.4.2. Nghiên cứu ngoài nước
Frizon F. và cộng sự (2013) đã tiến hành bào chế HPTR loratadin bằng cách loại
bỏ dung môi qua hai phương pháp cô quay dưới áp suất chân không và phương pháp
phun sấy với chất mang là PVP K30 (tỷ lệ LOR/PVP là 1:10), dung môi là ethanol. Hệ
phân tán rắn được đánh giá các tiêu chí về độ hịa tan, phổ hồng ngoại, kính hiển vi điện
tử quét, phân bố kích thước hạt. Kết quả thu được HPTR bào chế theo cả hai phương
pháp đều cải thiện đáng kể độ tan của loratadin, do cải thiện khả năng thấm ướt, giảm
kích thước hạt và chuyển đổi trạng thái tinh thể thành dạng vơ định hình. HPTR được
xác định ổn định sau 6 tháng bảo quản ở nhiệt độ phòng [12].
Mofizur Rahman và cộng sự (2015) đã tiến hành bào chế HPTR loratadin với các
polyme khác nhau như poloxame 188, poloxame 407. HPTR được bào chế bằng phương
pháp nghiền với các tỷ lệ dược chất chất mang khác nhau (1 : 3 và 1 : 5). Kết quả nghiên
cứu độ hòa tan in vitro của hệ phân tán rắn so với loratadin nguyên liệu cho thấy sự cải
thiện đáng kể về độ hòa tan dược chất [24].
14