.

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------------

TƠN NỮ BẢO TRÂN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ GIẢM ĐAU CỦA PREGABALIN
SAU PHẪU THUẬT NỘI SOI KHỚP GỐI
TÁI TẠO DÂY CHẰNG

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH-NĂM 2020

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---------------

TƠN NỮ BẢO TRÂN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ GIẢM ĐAU CỦA PREGABALIN
SAU PHẪU THUẬT NỘI SOI KHỚP GỐI
TÁI TẠO DÂY CHẰNG

Chuyên ngành: Gây mê hồi sức
Mã số: NT 62 72 33 01

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. PHAN TÔN NGỌC VŨ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH-NĂM 2020

.


.

.


.

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn này là cơng trình nghiên cứu của cá nhân tơi.
Kết quả trình bày trong luận văn là khách quan và trung thực và chưa được cơng
bố trong các cơng trình trước đây và tôi sẽ chịu trách nhiêm về kết quả và các phát

biểu được nêu ra trong luận văn này.
Số liệu, bảng biểu và tư liệu được trích dẫn từ nghiên cứu của các tác giả khác
đều được ghi rõ nguồn gốc trong mục tài liệu tham khảo đúng theo quy định.

.


.

MUC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ...................................................... i
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH ...................................................... ii
DANH MỤC BẢNG ........................................................................................... iii
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................ iv
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU...............................................................5

Đau ......................................................................................................................5
1.1.1 Định nghĩa đau ..........................................................................................5
1.1.2 Đường dẫn truyền đau và điều hòa đau .....................................................5
1.1.3 Hiện tượng tăng đau ................................................................................10
1.1.4 Phương pháp đánh giá đau ......................................................................11

Gabapentinoids .................................................................................................13
1.2.1 Cơng thức hóa học và cơ chế dược lực học của gabapentinoids .............13
1.2.2 Dược động học ........................................................................................14
1.2.3 Chỉ định và tác dụng phụ của Gabapentinoids ........................................15

Giảm đau dự phòng ...........................................................................................16


Phương pháp giảm đau phẫu thuật nội soi khớp gối tái tạo dây chằng ............16
1.4.1 Giảm đau bằng phương pháp gây tê vùng ...............................................17
1.4.2 Thuốc giảm đau toàn thân .......................................................................22

Nghiên cứu về hiệu quả giảm đau dự phòng của pregabalin ............................23
1.5.1 Nghiên cứu trong nước ............................................................................23
1.5.2 Nghiên cứu ngoài nước ...........................................................................24
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................28
Thiết kế nghiên cứu...........................................................................................28

Dân số nghiên cứu.............................................................................................28
Tiêu chí nhận vào ..............................................................................................28

Tiêu chí loại ......................................................................................................28

.


.

Cỡ mẫu ..............................................................................................................29

Phương pháp thực hiện .....................................................................................29
2.6.1 Phương tiện cần thiết ...............................................................................29
2.6.2 Phương pháp tiến hành ............................................................................30
2.6.3 Phát hiện và xử lý các biến chứng ...........................................................31
Phương pháp thu thập số liệu ............................................................................32
Định nghĩa biến số ............................................................................................32
2.8.1 Biến số độc lập ........................................................................................32
2.8.2 Biến số kết cục chính...............................................................................32

2.8.3 Biến kết cục phụ ......................................................................................32
2.8.4 Định nghĩa biến số ...................................................................................33

Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................34
Vấn đề y đức ...................................................................................................35
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ ......................................................................................37

Đặc điểm chung của dân số mẫu.......................................................................37
Đặc điểm liên quan đến q trình vơ cảm và phẫu thuật ..................................38

Đặc điểm về hiệu quả giảm đau của pregabalin ...............................................39
3.3.1 Tổng liều morphine tiêu thụ trong 24 và 48 giờ đầu sau phẫu thuật.......41
3.3.2 Phân tích lượng morphine tiêu thụ trong 24 giờ đầu hậu phẫu giữa hai
nhóm có can thiệp và khơng can thiệp sụn chêm .................................................42
3.3.3 Phân tích lượng morphine tiêu thụ trong 48 giờ đầu hậu phẫu giữa hai
nhóm có can thiệp và không can thiệp sụn chêm .................................................43

Điểm đau VAS vận động và nghỉ ngơi sau 24- 48 giờ đầu hậu phẫu...............44
3.4.1 Diễn tiến mức độ đau khi nghỉ theo thang điểm VAS trong vòng 48 giờ
hậu phẫu ................................................................................................................44
3.4.2 Số lần bấm PCA trong khoảng thời gian trong vòng 48 giờ đầu hậu phẫu
..............................................................................................................................46
3.4.3 Đặc điểm về tác dụng phụ liên quan đến pregabalin...............................47
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN ...................................................................................48
Đặc điểm dân số nghiên cứu .............................................................................48
4.1.1 Đặc điểm nhân trắc học ...........................................................................48
Đặc điểm liên quan đến phẫu thuật ...................................................................49

.



.

4.2.1 Thời gian garo .........................................................................................49
4.2.2 Thời gian phẫu thuật ................................................................................50
4.2.3 Cắt lọc, tái tạo sụn chêm .........................................................................50

Đặc điểm liên quan vô cảm ...............................................................................51
Hiệu quả giảm đau của pregabalin sau phẫu thuật nội soi khớp gối tái tạo dây
chằng chéo .................................................................................................................51
4.4.1 Tổng liều morphine tiêu thụ trong 24 và 48 giờ đầu hậu phẫu ...............51

Hiệu quả giảm đau của pregabalin trên phẫu thuật nội soi khớp gối tái tạo dây
chằng kèm cắt lọc sụn chêm......................................................................................54
4.5.1 Mức độ đau sau phẫu thuật nội soi khớp gối tái tạo dây chằng ..............56

Đặc điểm về tác dụng phụ .................................................................................57
4.6.1 Chóng mặt ...............................................................................................57
4.6.2 An thần ....................................................................................................59
4.6.3 Buồn nơn, nơn ói .....................................................................................60
4.6.4 Suy hơ hấp ...............................................................................................61

Điểm mạnh và điểm yếu của nghiên cứu ..........................................................62
4.7.1 Điểm mạnh ..............................................................................................62
4.7.2 Điểm yếu .................................................................................................63
KẾT LUẬN ..........................................................................................................65
KIẾN NGHỊ.........................................................................................................66
PHỤ LỤC I: THÔNG TIN DÀNH CHO CÁ NHÂN CHẤP THUẬN THAM
GIA NGHIÊN CỨU
PHIẾU CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU

PHỤ LỤC II: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
DANH SÁCH NGƯỜI BỆNH THAM GIA NGHIÊN CỨU
TÀI LIỆU THAM KHẢO

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
Cs

Cộng sự

HATB

Huyết áp trung bình

HATT

Huyết áp tâm thu

HATr

Huyết áp tâm trương

PT


Phẫu thuật

PTNS

Phẫu thuật nội soi

.


.

ii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
ASA

American Society of Anesthesiologist

ATP

Adenosine Triphosphate

BMI

Body Mass Index

ECG

Electric Cardiography


5-HT

5-Hydroxy tryptamine

AMPA

α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole
propionic acid

CCK

Cholecystokinin

CGRP

Calcitonin-gene related peptide

COX-2

Cyclooxygenase-2

EPSP

Slow excitatory post-synaptic potentials

GABA

Gama-alkylated butyric acid

KAR


Kainate receptor

mGluR

Metatrophic Glutamate Receptor

NGF

Nerve Growth Factor

NMDA

N-methyl D-aspartic acid

NS

Nociceptive-specific neurons

NSAID

Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs

PCA

Patient Controlled Analgesia

PCEA

Patient Controlled Epidural Analgesia


SpO2

Saturation pulse Oxygen

VAS

Visual Analog Scale

VNRS

Verbal Numeric Rating Scale

WDR

Wide Dynamic Range

.


.

iii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1Phân loại các sợi thần kinh hướng tâm nguyên phát ....................................7
Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, BMI, ASA, VAS nghỉ, VAS
vận động trước phẫu thuật .........................................................................................37
Bảng 3.2 Đặcđiểm liên quan đến quá trình vơ cảm, loại PT, thời gian PT, thời gian
garo, can thiệp sụn chêm ...........................................................................................38

Bảng 3.3 Lượng morphine tiêu thụ trong 24 và 48 giờ đầu ở 2 nhóm chứng và nhóm
can thiệp ....................................................................................................................41
Bảng 3.4 Lượng morphine tiêu thụ 24 giờ hậu phẫu ở nhóm pregabalin và nhóm
chứng khi phẫu thuật có kèm theo can thiệp sụn chêm ............................................42
Bảng 3.5 Lượng morphine tiêu thụ 48 giờ hậu phẫu ở nhóm pregabalin và nhóm
chứng khi phẫu thuật có kèm theo can thiệp sụn chêm ............................................43
Bảng 3.6 So sánh điểm đau VAS khi nghỉ giữa 2 nhóm tại các thời điểm 3 giờ, 6
giờ, 12 giờ, 24 giờ, 48 giờ hậu phẫu .........................................................................44
Bảng 3.7 Thang điểm VAS nghỉ và VAS vận động 24- 48 giờ hậu phẫu ở nhóm
chứng và nhóm pregabalin ........................................................................................45
Bảng 3.8 So sánh số lần bấm PCA tại các thời điểm 3 giờ, 6 giờ, 12 giờ, 24 giờ , 48
giờ hậu phẫu ..............................................................................................................46
Bảng 3.9 Tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến pregabalin suy hơ hấp, chóng mặt,buồn
nơn, nơn ói, an thần ...................................................................................................47
Bảng 4.10 So sánh lượng opioids tiêu thụ trong 24 giờ đầu trong các nghiên cứu
trước đây....................................................................................................................52

.


.

iv

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Các giai đoạn của q trình cảm nhận đau ..............................................6
Hình 1.2 Đường dẫn truyền đau từ ngoại vi đến tủy sống....................................10
Hình 1.3 Thang điểm VAS ...................................................................................12
Hình 1.4 Cấu tạo hóa học của gabapentinoids ......................................................13
Hình 1.5 Cấu trúc kênh can-xi phụ thuộc điện thế màng .....................................14

Hình 1.6 Sự phụ thuộc liều và nồng độ của gabapentin và pregabalin ................15
Hình 1.7 Sơ đồ giảm đau dự phịng dựa trên cơ chế tăng nhạy cảm đau .............16
Hình 1.8 Chi phối cảm giác xương-cơ-da chi dưới của thần kinh đùi .................18
Hình 1.9 Chi phối cảm giác xương-da cơ của thần kinh hiển trong ống cơ khép 20

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, kiểm soát đau hiệu quả là một trong những yếu tố quan trọng được
khuyến cáo trong các chương trình phục hồi sớm sau nhiều phẫu thuật. Ngoài việc
ngăn chặn những tác động sinh lý và tâm lý cho người bệnh, giảm đau hiệu quả sau
phẫu thuật chấn thương chỉnh hình giúp bệnh nhân vận động sớm và tập vật lý trị
liệu hiệu quả, từ đó góp phần vào việc phục hồi chức năng vận động sau mổ.
Phẫu thuật nội soi khớp gối tái tạo dây chằng là một phẫu thuật chấn thương
chỉnh hình phổ biến được thực hiện rộng rãi tại nhiều trung tâm. Tổn thương dây
chằng chéo chiếm tỷ lệ trên 80% các trường hợp chỉ định phẫu thuật nội soi khớp
gối tái tạo dây chằng [32]. Do đó trong nghiên cứu này chúng tơi thực hiện chủ yếu
trên nhóm dân số bệnh nhân trải qua phẫu thuật nội soi khớp gối tái tạo dây chằng
chéo vì tính phổ biến cũng như mức độ đau sau mổ liên quan đến phẫu thuật này.
Đau sau phẫu thuật nội soi khớp gối tái tạo dây chằng chéo nằm trong mức độ
trung bình và nặng [34]. Kiểm sốt đau khơng hiệu quả có thể ảnh hưởng đến khả
năng hồi phục vận động khớp gối sau phẫu thuật đưa đến những hệ quả như giảm
sức cơ, teo cơ tứ đầu đùi và giảm tầm vận động khớp gối. Điều này được ghi nhận
trong nghiên cứu của tác giả Chmielewski và cơng sự đau và nỗi sợ tái tổn thương
có ảnh hưởng đến khả năng hồi phức chức năng vận động khớp gối theo thời gian

sau phẫu thuật nội soi khớp gối tái tạo dây chằng chéo [22]. Do đó điều trị hiệu quả
sau phẫu thuật nội soi tái tạo dây chằng chéo là một vân đề cấn được quan tâm và
nghiên cứu.
Các đồng thuận về chương trình phục hồi sớm sau phẫu thuật chấn thương chỉnh
hình khuyến cáo sử dụng phối hợp các thuốc giảm đau kết hợp với phương pháp
gây tê nhằm kiểm soát đau hiệu quả sau phẫu thuật giúp bệnh nhân vận động sớm
sau mổ [41]. Bên cạnh phối hợp phương pháp giảm đau, vấn đề khởi động giảm đau
dự phịng trước khi có thích đau do phẫu thuật với hy vọng tăng hiệu quả kiểm soát

.


.

2

đau chu phẫu đã được đặt ra tác giả Crile đề cập từ những thập niên đầu tiên của thế
kỷ XX [25].
Giảm đau dự phòng đau được định nghĩa là phương pháp điều trị đau sử dụng
các thành phần khác nhau trong phương pháp giảm đau đa mô thức để dự phịng
đau được khởi động trước khi có kích thích đau liên quan đến phẫu thuật và duy trì
trong giai đoạn chu phẫu giúp giảm hiện tượng viêm và tình trạng tăng nhạy cảm
với kích thích đau ở mơ ngoại biên và thần kinh trung ương[66],[67].
Trong khi các thuốc giảm đau được sử dụng trong các nghiên cứu về giảm đau
dự phòng trước đây được chỉ được rộng rãi trong điều trị đau sau mổ, pregabalin là
dẫn xuất của GABA (γ-alkyl butyric acid) mới được phát hiện từ năm 2004 và bản
đầu được chỉ định trong điều trị và phòng chống động kinh. Sự hiểu biết rõ hơn về
cơ chế tác dụng dược lực học của pregabalin trên con đường dẫn truyền và điều hòa
cảm giác đau đặt nền tảng cho việc mở rộng chỉ định của pregabalin trong điều trị
đau do nguyên nhân thần kinh, đau mạn tính và gần đây nhất là điều trị đau sau mổ

[13],[21]. Từ đó đến này đã có nhiều nghiên cứu cho thấy pregabalin có hiệu quả
giảm đau dự phịng trên nhóm phẫu thuật cắt tử cung, phẫu thuật bụng trên mổ hở,
cũng như các phẫu thuật chấn thương chỉnh hình như phẫu thuật cột sống, phẫu
thuật thay khớp gối, thay khớp háng, [1],[4],[19],[39],[47].
Trong những năm gần đây, đã có một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả giảm đau
dự phòng của pregabalin sau phẫu thuật nội soi khớp gối tái tạo dây chằng chéo.
Tuy nhiên các nghiên cứu này sử dụng liều lượng pregabalin thay đổi trong khoảng
75, 150mg sử dụng trước phẫu thuật đơn liều hoặc lặp liều 12 giờ sau kết hợp
phương pháp giảm đau đa mô thức khác nhau từ đó cho ra các kết quả khơng đồng
nhất.
Chúng tơi quyết định thực hiện đề tài nghiên cứu đánh giá hiệu quả giảm đau của
pregabalin sau phẫu thuật nội khớp gối tái tạo dây chằng chéo với liều pregabalin
từng cho thấy có hiệu quả giảm đau trên nhiều loại phẫu thuật khác nhau cũng như

.


.

3

là không gia tăng đáng kể tác dụng phụ theo kết quả phân tích các nghiên cứu phân
tích gộp gần đây là 150mg 2 giờ trước mổ và lặp lại 12 giờ sau liều đầu tiên [49].
Câu hỏi nghiên cứu
Sử dụng pregabalin 150mg 2 giờ trước mổ và lặp liều sau 12 giờ có làm giảm
lượng morphine tiêu thụ trong 24 và 48 giờ đầu sau phẫu thuật nội soi khớp gối tái
tạo dây chằng khớp gối hay không?

.



.

4

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1) So sánh lượng morphine tiêu thụ sử dụng trong 24- 48 giờ đầu sau mổ ở
nhóm bệnh nhân sử dụng pregabalin và nhóm khơng sử dụng
2) So sánh điểm đau VAS khi nghỉ ngơi và khi vận động gấp gối trong 2448 giờ đầu sau mổ giữa 2 nhóm bệnh nhân sử dung và khơng sử dụng
pregabalin.
3) So sánh tỷ lệ tác dụng phụ chóng mặt, buồn nơn, an thần giữa 2 nhóm
bệnh nhân sử dung và không sử dụng pregabalin

.


.

5

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Đau
1.1.1 Định nghĩa đau
Theo hiệp hội nghiên cứu chống đau quốc tế (IASP) năm 2018: “Đau là một cảm
giác không thoải mái, một trải nghiệm cảm xúc có liên quan đển tổn thương thực sự
hoặc tiềm ẩn ở các mơ hoặc được mơ tả có liên quan đến thương tổn ấy.”[55].
Đau cấp tính được định nghĩa là một đáp ứng sinh lý bình thường trước những
tác nhân có hại như hóa chất, nhiệt độ, cơ học gây phát sinh tổn thương mô thực thể
liên quan đến phẫu thuật, chấn thương, bệnh lý cấp tính. Đau cấp tính thường kéo
dài khơng q một tháng[74].

1.1.2 Đường dẫn truyền đau và điều hòa đau
Nhận cảm đau là một quá trình phức tạp bao gồm bốn giai đoạn, dẫn truyền tín
hiệu đau, điều hịa và nhận thức.
1.1.2.1 Q trình cảm thụ đau (Transduction):
Cảm thụ đau khởi đầu là sự kích hoạt các thụ thể cảm giác hướng tâm ở ngoại vi,
còn gọi là các thụ thể đau (nociceptor) bằng các kích thích có hại. Các hóa chất
trung gian gây viêm được phóng thích từ các mơ tổn thương và các hóa chất đáp
ứng của thần kinh thể dịch có vai trị kích hoạt các thụ thể đau bao gồm axit
arachidonic, ion K+, ion H+, epinephrine, norepinephrine, peptides CCK, CGRP,
bradykinin, histamine, 5-HT, ATP. Axit arachidonic được men COX-2 chuyển hóa
thành các prostaglandin E2, prostaglandin G2, prostaglandin H2. Các chất này có
hoạt tính sinh học kích hoạt q trình viêm và mở các kênh ion Ca2+, Na+ tạo nên
điện thế hoạt động. Thụ thể đau đóng vai trị như một bộ cảm biến có khả năng biến
đổi các tín hiệu kích thích mang bản chất khác nhau vật lý, hóa học hay nhiệt độ có
nguy cơ gây tổn thương mơ thành dòng canxi nhập bào tạo nên điện thế hoạt động
tại các đầu tận cùng thần kinh[56].

.


.

6

NHẬN CẢM

ĐIỀU HỊA
DẪN TRUYỀN

TRUYỀN TÍN

HIỆU

Tổn thương
mơ

CẢM THỤ
ĐIỀU HỊA
Hình 1.1 Các giai đoạn của quá trình cảm nhận đau [9]

1.1.2.2 Quá trình dẫn truyền đau (Transmission)
Quá trình dẫn truyền đau là sự lan truyền điện thế hoạt động từ các đầu tận của
sợi thần kinh ngoại biên hướng tâm trên các sợi thần kinh có myelin và khơng có
myeline, sau cùng kết thúc bằng việc tạo synap với tế bào thần kinh cảm giác thứ
cấp ở sừng sau tủy sống. Các sợi này được phân loại theo mức độ myelin hóa,
đường kính và tốc độ dẫn truyền.
Sợi Aδ và sợi C là sợi trục của tế bào thần kinh đơn cực tại hạch cạnh sống. Các
tế bào đơn cực này chính là tế bào thần kinh cảm giác sơ cấp có đầu tận xa là các
đầu mút thần kinh tự do tại mô ngoại biên và đầu hướng tâm tận cùng tại sừng sau
tủy sống bằng cách tạo tiếp hợp thần kinh với tế bào thần kinh cảm giác thứ cấp.
Sợi Aδ dẫn truyền các điện thế hoạt động do kích thích cơ học và nhiệt từ mơ
tổn thương về sừng sau tủy sống. Sợi Aδ chịu trách nhiệm cho cảm giác đau nguyên
phát được mô tả như cơn đau nhanh giúp xác định vị trí tổn thương và kích hoạt

.


.

7


phản xạ tránh xa tác nhân gây tổn thương mô. Sợi C dẫn truyền điện thế động đáp
ứng với các tổn thương cơ học, nhiệt và hóa học và chịu trách nhiệm cho cảm giác
đau thứ phát (secondary pain) có khoảng chậm từ vài giây đến vài phút được mô tả
như cảm giác bỏng lan tỏa hoặc dao đâm và thường dai dẳng [12],[27],[37].
Bảng 1.1 Phân loại các sợi thần kinh hướng tâm nguyên phát[45],[56]
Loại sợi

Sợi Aβ

Sợi Aδ

Sợi C

Đường kính

Lớn

Nhỏ

Rất nhỏ

Mức độ myelin hóa

Myelin

Myelin ít

Khơng Myelin

Tốc độ dẫn truyền


Rất nhanh

Nhanh

Chậm

(30-50 m/s)

(5-25 m/s)

(<2 m/s)

Đụng chạm

Các kích thích độc Các kích thích độc

nhẹ và/hoặc

hại ngắn và các

Đáp ứng kích thích với

các kích thích kích thích độc hại
chuyển động.

hại cường độ
mạnh và kéo dài.

kéo dài và cường

độ mạnh.

Vị trí phân bố

Da, khớp

Da, mơ nông, cảm

Da, mô nông, cảm

giác bản thể sâu

giác bản thể sâu

và cảm giác tạng.

và cảm giác tạng.

1.1.2.3 Quá trình truyền tín hiệu đau
Q trình truyền tín hiệu đau (Transmission): Hầu hết các sợi thần kinh hướng tâm
nguyên phát đều tận cùng tại sừng sau tủy sống hoặc hành tủy, nơi chúng tạo synap
và truyền tín hiệu đau đến tế bào thần kinh thứ hai bằng cách giải phóng các chất
dẫn truyền thần kinh bao gồm glutamate và một số chất khác như chất P, CRGP,
BDNF, neurokinin. Glutamate và aspartate là chất dẫn truyền thần kinh kích thích
chủ yếu ở hệ thần kinh trung ương gắn lên thụ thể KAR, AMPA, mGluR tại màng

.


.


8

sau synap của tế bào thần kinh thứ hai tạo nên dòng ion Na+ nhập bào và khử cực
nhanh màng tế bào. Trong khi sự hoạt hóa của thụ thể AMPA và KAR phụ thuộc
vào chất đồng vận glutamate, thụ thể NMDA kích hoạt bởi đồng vận glutamate và
điện thế màng. Khi có các kích thích đau lập lại với tần số cao, sự kích hoạt các thụ
thể AMPA, KAR tạo nên kích thích chậm sau synaps (EPSPs) với điên thế nhỏ hơn
5 Hz tích tụ và cộng gộp đẩy ion Mg2+ khỏi vị trí khóa thụ thể NMDA dẫn đến kích
hoạt thụ thể NMDA ngay cả khi khơng có sự phóng thích của glutamate. Sự hoạt
hóa thụ thể NMDA phụ thuộc vào cả điện thế và chất đồng vận glutamate hoặc
aspartate. Kích hoat thụ thể NMDA gây ra sự tích tụ canxi nội bào dẫn đến những
thay đổi tính nhạy cảm của các tế bào thần kinh tại tủy sống. Đây là hiện tượng “lên
dây cót” (wind-up) ” nghĩa là nếu kích thích dẫn truyền theo sợi C với tần số thấp
khơng gây đau nhưng khi kích thích lan truyền sợi C lặp lại và tần số cao sẽ dẫn đến
sự phóng đại và gia tăng đáp ứng của các tế bào thần kinh sừng sau tủy sống với
những kích thích đến tiếp sau và dẫn đến dẫn truyền các kích thích đau hướng tâm.
Tế bào thần kinh thứ cấp có ba loại. Loại thứ nhất là các tế bào thần kinh cảm
thụ đặc hiệu (nociceptive-specific neurons) chỉ tạo synap với sợi C và sợi Aδ. Tế
bào này phát ra điện thế hoạt động khi những kích thích đau được phát hiện ở ngoại
biên. Loại thứ hai là các tế bào chỉ nhận xung động từ sợi Aβ và chỉ đáp ứng với
cảm giác sờ chạm. Loại thứ ba là các tế bào thần kinh có hoạt động rộng WDR đáp
ứng với xung động của cả 3 sợi Aβ, sợi Aδ, sợi C và do đó nó đáp ứng với tất cả các
kích thích từ chạm nhẹ đến các kích thích cơ học, nhiệt, hóa học độc hại. Các tế bào
WDR nhận tín hiệu kích thích và ức chế từ mơ ngoại biên và sợi thần kinh điều hịa
dẫn truyền đau từ vùng trên tủy. Đáp ứng tế bào WDR thay đổi tùy theo tần số và
mức độ của kích thích, mức độ nhạy cảm của tế bào thần kinh thứ cấp. Hiện tượng
“lên dây cót. Các tế bào WDR có thể bị kiểm sốt bởi các tế bào ức chế tại chỗ và
các chất ức chế được giải phóng tại synap của đường thần kinh đi xuống ức chế cảm
thụ đau[56].


.


.

9

1.1.2.4 Sự điều phối dẫn truyền đau (Modulation)
Cơ chế làm giảm sự dẫn truyền đau tại sừng sau tủy sống bởi tín hiệu ức chế tại
từ các trung tâm tại trung não và gian não. Hệ thống điều hòa đau trung ương bao
gồm các tế bào thần kinh nằm trong chất xám quanh cống não, quanh não thất IIIIV phát xung động kích thích hạch nhân đường giữa, sau đó hạch nhân đường giữa
phát tín hiệu thần kinh ly tâm được dẫn truyền theo cột sau bên tủy sống đến các tế
bào thần kinh tại sừng sau tủy sống gây phóng thích các chất ức chế dẫn truyền thần
kinh serotonin, glycine, GABA và opioids nội sinh. Serotonin, opioids nội sinh có
hiệu quả ức chế hình thành xung động thần kinh trước và sau synap và ngăn chặn sự
dẫn truyền các xung động về thần kinh trung ương theo bó gai đồi thị
(spinothalamic tract). Tủy sống có những cơ chế nội sinh để ức chế quá trình dẫn
truyền đau tại synap đầu tiên, nơi tiếp xúc của đầu tận thần kinh hướng tâm nguyên
phát với các tế bào WDR (wide dynamic range) và NS. Do đó, các kích thích có hại
được giảm đi khi dẫn truyền đến tủy sống và đồi thị. Cơ chế này được thực hiện
thông qua việc giải phóng các chất giảm đau nội sinh như các opioid nội sinh
(enkephalin, dynorphin), gama-aminobutyric acid và norepinephrine từ các tế bào
thần kinh trung gian tại tủy sống.
Đường dẫn truyền đau hướng tâm là các con đường dẫn truyền tín hiệu thần kinh
hướng tâm đảm nhiệm dẫn truyền các xung động đau từ sừng sau tủy sống đến các
vị trí ở trên tủy gồm bó gai đồi thị (spinothalamic tract), tủy sống lưới
(spinoreticular), tủy sống màng não (spinomesencephalic) và tủy sống hệ viền
(spinolimbic).


.


.

10

Kích thích khơng độc hại
ngưỡng thấp
Kích thích độc hại
Kích thích độc hại
ngưỡng cao
ngưỡng cao

Hình 1.2: Đường dẫn truyền đau từ ngoại vi đến tủy sống [26]
1.1.3 Hiện tượng tăng đau
Tăng nhạy cảm đau được định nghĩa là tình trạng thay đổi tính nhạy cảm dẫn đến
giảm ngưỡng đáp ứng với kích thích đau đáng kể khi các kích thích đau lặp đi lặp
lại. Hiên tượng tăng đau nguyên phát xảy ra ngay khi có tổn thương mơ do các chất
trung gian gây viêm được phóng thích từ các tế bào bị tổn thương bao gồm
bradykinine, serotonine, histamine, prostaglandine, ion H+, ion K+, arachadonic acid
và các yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) làm giảm ngưỡng đáp ứng của các thụ
thể đau liên quan đến nhiệt độ và cơ học. Hệ quả là một kích thích với cường độ và
tần số thấp dưới ngưỡng ví dụ như sờ nhẹ, đụng chạm dẫn đến hình thành điện thế
động dẫn truyền đến các neuron thứ cấp nằm tại hạch lưng cạnh sống. Các điện thế
động gây khử cực màng tế bào neuron trước synap dẫn đến mở các kênh can-xi. Sự
tăng nồng độ can-xi nội bào gây phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh chủ yếu
là glutamate và một số chất khác như chất P, CRGP, BDNF[12]. Sừng sau tủy sống
là một trong những vị trí quan trọng trong điều hịa đau do neuron thứ cấp trên con
đường dẫn truyền tín hiệu đau nhận tín hiệu điều hịa từ trung ương và ngoại biên.


.


.

11

Hiện tượng tăng đau thứ phát xung quanh vùng bị tổn thương là sự biến đổi xảy
ra ở các tế bào thần kinh trung ương bao gồm sừng sau tủy sống, thân não và hệ
viền. Sự phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh chủ yếu là glutamate tạo nên tín
hiệu thần kinh kích thích tế bào sau synap tại sừng sau tủy sống thơng qua thụ thể
NMDA. Kích hoạt thụ thể NMDA, AMPA dẫn đến sự tăng đáp ứng của các neuron
WDR với kích thích đau[56]. Trong giai đoạn muộn của quá trình tăng nhạy cảm
thứ phát một số nghiên cứu cho thấy có sự sụt giảm các chất trung gian dẫn truyền
có tính ức chế được phóng thích từ các tế bào có vai trị điều hịa dẫn truyền tính
hiệu thần kinh trên sợi trục tế bào thần kinh cảm giác thứ cấp[26],[37].
1.1.4 Phương pháp đánh giá đau
Đánh giá đau là một thách thức đối với các nhà lâm sàng khi kiểm sốt đau. Vì
đau là cảm giác chủ quan của bệnh nhân. Tuy nhiên để có chiến lược kiểm soát đau
phù hợp với từng bệnh nhân cần phải đánh giá đau bằng phương pháp phù hợp.
Phương pháp khách quan như đo các chỉ số sinh hóa máu (nồng độ các
hormone: catecholamine, cortisol, hoặc tính lượng thuốc giảm đau (morphine, thuốc
tê) mà bệnh nhân sử dụng qua hệ thống PCA (Patient Controlled Analgesia), PCEA
(Patient Controlled Epidural Analgesia)
Phương pháp chủ quan gồm có thang điểm đau nhìn đồng dạng VAS (Visual
Analog Scale), thang điểm đau theo sự lượng giá và trả lời bằng số VNRS (Verbal
Numeric Rating Scale), thang điểm đau theo sự lượng giá bằng phân loại CRS
(Categorical Rating Scale). Trong đó thang điểm đánh giá đau cấp sau phẫu thuật
được sử dụng rộng rãi là thang điểm VAS. Thước đo mức độ đau VAS là một thước

có hai mặt có thể thẳng đứng hoặc ngang, dài 100mm với hai đầu tận, 0 tương ứng
với không đau, 100 tương ứng với đau khơng thể chịu được. Mặt hình quay về phía
bệnh nhân, sau đó bệnh nhân được u cầu đánh dấu vào vị trí trên đường thẳng
tương ứng với mức độ đau của mình hiện tại. Mỗi 10mm trên thước tương ứng với
1 điểm đau VAS.

.


.

12

Thang điểm được diễn giải như sau
 0 điểm: không đau.
 1-3 điểm: đau ít.
 4-6 điểm: đau vừa.
 7-8 điểm: đau nhiều.
 9-10 điểm: đau khơng chịu được.

Hình 1.3 Thang điểm VAS [30]
Sử dụng thước đo VAS bằng cách để mặt có chia thành 11 vạch (100mm) quay
về phía thầy thuốc. Bệnh nhân được yêu cầu định con trỏ trên thước tương ứng với
mức độ đau của mình. Khoảng cách từ điểm 0 đến vị trí con trỏ bệnh nhân chỉ là
điểm đau VAS (ở mặt quay về phía thầy thuốc).
Sử dụng thang điểm VAS để đánh giá đau trên bênh nhân đau cấp sau mổ cho giá
trị ổn định sau nhiều lần đánh giá và có tương quan với lâm sàng và nhạy với thay
đổi phác đồ giảm đau trên lâm sàng do đó thang điểm VAS có ý nghĩa lâm sàng
trong việc đánh giá và quản lý đau [15], do đó trong nghiên cứu này chúng tơi sử
dụng thang điểm này trong quá trình theo dõi đánh giá đau ở bệnh nhân sau phẫu

thuật nội soi khớp gối tái tạo dây chằng.

.


.

13

Gabapentinoids
1.2.1 Cơng thức hóa học và cơ chế dược lực học của gabapentinoids
Gabapentin và pregabalin là hai dẫn chất của GABA được gắn thêm nhóm methylhexocyclo được tìm ra vào năm 1991 và năm 2004. Gabapentin được nghiên cứu như
chất đối vận thụ thể GABA với mục tiêu điều trị co giật và động kinh. Tuy nhiên
gabapentin khơng có hiệu quả trên thụ thể GABA-A và GABA-B như dự đoán ban
đầu dựa trên mặt cấu trúc phân tử.

Hình 1.4 Cấu tạo hóa học của gabapentinoids
Gabapentin và pregabalin với cấu trúc tượng tự GABA có tác động khóa kênh
can-xi týp N phụ thuộc điên thế tại màng tế bào thần kinh trước synap bằng cách
gắn lên tiểu đơn vị α2δ dẫn đến giảm dịng ion can-xi nhập bào và giảm phóng thích
các chất dẫn truyền thần kinh và ức chế hình thành điện thế động tại màng tế bào
thần kinh sau synap. Kênh can-xi phụ thuộc điện thế bởi 4 tiểu đơn vị chính là α1, β,
γ, α2δ. Trong đó tiểu đơn vị α1 được tạo thành từ 4 tiểu phần, mỗi tiểu phần được
hình thành từ 6 chuỗi protein xuyên màng (S1-S6) cho phép dịng can-xi nhập bào
như hình 1.5. Tiểu đơn vị α2 gắn vào δ bằng cầu nối disulfide và tiểu đơn vị β nằm
bên trong màng tế bào [21]. Ái lực của pregabalin lên tiểu đơn vị α2δ-1 trong não
gấp 2,5-3 lần so với gabapentin[14].

.



.

14

Những nghiên cứu thực nghiệm trên động vật cho thấy kênh can-xi týp N phụ
thuộc điện thế màng với tiểu đơn vị α2δ-1 được biểu hiện nhiều ở vỏ đại não, cầu
não, thể chai của chuột và neuron sau hạch. Tăng biểu hiện của tiểu đơn vị α2δ-1 có
liên quan đến hiện tượng tăng nhạy cảm đau[21].

Hình 1.5 Cấu trúc kênh can-xi phụ thuộc điện thế màng [21]
1.2.2 Dược động học
Các phân tử thuốc gabapentin phóng thích nhanh, tan trong nước được hấp thu
chủ yếu ở ruột non, nhờ vận chuyển thụ động có trợ giúp của protein vận chuyển
LAT1. Qúa trình hấp thụ gabapentin chủ yếu diễn ra tại hỗng tràng đạt trạng thái
bão hòa do phụ thuộc vào thụ thể ở niêm mạc thành ruột vào protein vận chuyển.
Thời gian để nồng độ huyết tương đạt đỉnh tương quan thuận của liều lượng. Nồng
độ gabapentin huyết tương đạt đỉnh 3-4 giờ sau liều lớn hơn 300 mg/ngày. Khả
năng sinh học của gabapentin là 80% với liều 300mg một ngày, trong khi đó với
liều 1600mg hai lần một ngày, khả năng sinh học giảm chỉ còn 27%[14].
Khác với gabapentin, pregabalin được hấp thu nhanh chóng và tự do suốt chiều
dài ống tiêu hóa với sinh khả dụng trên 90% và khả năng hấp thu của pregabalin
gấp 3 lần so với gabapentin. Nồng độ pregabalin đạt đỉnh trong huyết tượng 1 giờ
sau uống thuốc và tăng tỷ lệ thuận với liều dùng. Đặc tính này cho phép dự đốn

.