.

O Ụ V

OT O
ỌC

T

DƢ C

C
-----

Ƣ G

NGUYỄ

TỈ LỆ VÀ YẾU T

UẬN

LIÊN QUAN KHÁNG R

Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI TÁI PHÁT AFB(+)
T I BỆNH VIỆN PH M NGỌC TH CH

UẬ

CHUYÊN KHOA CẤP II

C

.

–

2020


.

BỘ G ÁO DỤC

O

O

BỘ

ỌC

DƢ C

C

-----------------

NGUYỄ

TỈ LỆ VÀ YẾU T


Ƣ G

UẬN

LIÊN QUAN KHÁNG R

Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI TÁI PHÁT AFB(+)
T I BỆNH VIỆN PH M NGỌC TH CH

Chuyên ngành: LAO VÀ BỆNH PHỔI
Mã số CK 62 72 24 01
UẬ

C U Ê K OA CẤ

gƣời hƣớng dẫn khoa học: TS.BS. NGU Ễ

hành phố

.

ồ Chí Minh– ăm 2020

Ọ

Ế


.


LỜ CA

OA

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chƣa từng đƣợc cơng bố
trong bất kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.

Ngƣời thực hiện

Nguyễn Hƣng Thuận

.


.

i

MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜ

AM OAN

MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG ................................................................................. iii
DANH MỤC HÌNH ................................................................................... iv
DANH MỤC BIỂU Ổ ............................................................................. iv

BẢNG CÁC CHỮ VI T TẮT VÀ DỊCH THUẬT ......................................... v
HƢƠN 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 4
1.1. Tổng quát về Lao phổi ............................................................................ 4
1.2. Lao kháng thuốc ...................................................................................... 5
1.3. Lao phổi tái phát ................................................................................... 10
HƢƠN 2: ................................................................................................... 26
Ố TƢỢN V PHƢƠN PH P N H ÊN ỨU .................................... 26
2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................... 26
2.2. ối tƣợng nghiên cứu ........................................................................... 26
2.3. Tiêu chuẩn chọn mẫu ............................................................................ 26
2.4. Cỡ mẫu .................................................................................................. 26
2.5. Phƣơng pháp thu thập số liệu ................................................................ 26
2.6. Liệt kê và định nghĩa các biến số .......................................................... 27
2.7. Phân tích số liệu .................................................................................... 32
2.8. Y đức ..................................................................................................... 33
HƢƠN 3: K T QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 34
3.1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân lao phổi tái
phát AFB(+) ................................................................................................. 35
3.2. Tỉ lệ lao phổi kháng R ở bệnh nhân lao phổi tái phát AFB(+) và các yếu
tố liên quan đến lao phổi kháng R. .............................................................. 45

.


.

ii

3.3. So sánh đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng giữa hai nhóm lao kháng R
và khơng có lao kháng R .............................................................................. 50

HƢƠN 4:

N LUẬN .............................................................................. 55

4.1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân lao phổi tái
phát AFB(+) ................................................................................................. 55
4.2. Tỉ lệ lao phổi kháng R ở bệnh nhân lao phổi tái phát AFB(+) và các yếu
tố liên quan kháng R .................................................................................... 67
4.3. So sánh hai nhóm lao kháng R và khơng có lao kháng R..................... 76
H N CH ....................................................................................................... 80
K T LUẬN ..................................................................................................... 81
KI N NGHỊ .................................................................................................... 83
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
PHI U THU THẬP SỐ LIỆU LAO PHỔI TÁI PHÁT AFB (+)
DANH SÁCH LAO PHỔI TÁI PHÁT AFB (+)
BỆNH ÁN MINH HỌA

.


.

iii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Tiền căn thói quen và bệnh lý đi kèm............................................. 37
Bảng 3.2. Các biểu hiện triệu chứng cơ năng ................................................. 38
Bảng 3.3. ặc điểm sinh hiệu ......................................................................... 39
Bảng 3.4. Tỉ lệ bệnh nhân có biểu hiện mạch nhanh, nhịp thở nhanh, tăng

huyết áp và giảm SpO2 máu ........................................................................... 40
Bảng 3.5. ặc điểm huyết học ........................................................................ 41
Bảng 3.6. ặc điểm sinh hóa máu .................................................................. 42
Bảng 3.7. ặc điểm các dạng tổn thƣơng trên X-quang ngực ........................ 43
Bảng 3.8. So sánh đặc điểm lâm sàng ở hai nhóm lao phổi kháng R ............. 46
và lao phổi không kháng R ..................................................................... 46
Bảng 3.9. So sánh đặc điểm huyết học ở hai nhóm lao phổi kháng R............ 48
và lao phổi khơng kháng R ..................................................................... 48
Bảng 3.10. So sánh đặc điểm X-quang ngực ở hai nhóm lao phổi kháng R .. 49
và lao phổi không kháng R ..................................................................... 49
Bảng 3.11. So sánh đặc điểm dịch tễ ở hai nhóm lao phổi kháng R .............. 50
và lao phổi không kháng R ..................................................................... 50
Bảng 3.12. So sánh đặc điểm sinh hóa ở hai nhóm lao phổi kháng R ............ 52
và lao phổi không kháng R ..................................................................... 52
Bảng 3.13. So sánh đặc điểm X-quang ngực ở hai nhóm lao phổi kháng R .. 53
và lao phổi không kháng R ..................................................................... 53

.


.

iv

DANH MỤC HÌNH
Hình 1: Nhuộm AFB trực khuẩn lao ............................................................... 16
Hình 2: Trực khuẩn lao ni cấy trên mơi trƣờng đặc LJ............................... 17
Hình 3: Hệ thống BACTEC MGIT 960 .......................................................... 19
Hình 4: Hệ thống GeneXpert .......................................................................... 25


DANH MỤC BIỂU Ổ
Biểu đồ: 3.1. Phân bố nơi cƣ trú ..................................................................... 35
Biểu đồ: 3.2. ặc điểm giới tính ..................................................................... 35
Biểu đồ: 3.3. ặc điểm nhóm tuổi .................................................................. 36
Biểu đồ: 3.4. ặc điểm tình trạng dinh dƣỡng................................................ 36
Biểu đồ 3.5. Tỉ lệ lao phổi kháng R ở bệnh nhân lao phổi tái phát AFB(+) ... 45
Biểu đồ 3.6. Các xét nghiệm chẩn đoán lao phổi kháng R ............................. 45
Biểu đồ 3.7. So sánh triệu chứng cơ năng ở hai nhóm lao phổi kháng R ....... 51
và lao phổi không kháng R ..................................................................... 51

.


.

v

BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ DỊCH THUẬT
Viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

AFB

Acid Fast Bacillus

Trực khuẩn kháng acid cồn


AIDS

Acquired immunodeficiency

Hội chứng suy giảm miễn

syndrome

dịch

ALT

Alanine Transaminase

Nồng độ men gan trong máu

AST

Aspartate Transaminase

Nồng độ men gan trong máu

ATS

American Thoracic Society

Hội lồng ngực Hoa Kỳ

BMI


Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thể

BUN

Blood Urea Nitrogen

Nồng độ nitơ trong urê máu

CDC

Centers for Disease

Trung tâm kiểm soát nhiễm

Control and Prevention

khuẩn Hoa Kỳ
hƣơng trình chống lao quốc

CTCLQG

gia
Cs

Cộng sự

DNA


Deoxyribonucleic acid

Chuỗi ADN

DOTS

Directly Observed Therapy,

Hóa trị liệu ngắn ngày có

Short-course

kiểm sốt

L

ộ lệch chuẩn

.


.

vi

T

ái tháo đƣờng

FDA


Food

and

Drug Cục quản lý Thực phẩm và

Administration
H

ƣợc phẩm Hoa Kỳ

Isoniazid (INH)

HATT

Huyết áp tâm thu

HATTr

Huyết áp tâm trƣơng

HIV

Human immunodeficiency

Virus gây suy giảm miễn

virus


dịch ở ngƣời

KGH

Khoảng giới hạn

KTC 95%

Khoảng tin cậy 95%

LEDs

Light Electric Diods

L-J

Löwenstein-Jensen

LPA

Line Probe Assay

LPTP

Lao phổi tái phát

MDR-TB
MGIT

NAA


Multi Drug-Resistant TB

Lao phổi đa kháng

Mycobacteria Growth

Cấy vi khuẩn lao trong môi

Indicator Tube

trƣờng lỏng

Nucleic acid amplification

Xét nghiệm khuếch đại axit
nucleic

.


.

vii

OR

Odds Ratio

Tỉ số nguy cơ


PCR

Polemerase Chain Reaction

Phản ứng chuỗi polymerase

PPV

Positive predictive value

Giá trị tiên đốn dƣơng

R

Rifampicin

RNA

Ribonucleic acid

S

Chuỗi RNA

Streptomycin
ộ bão hịa oxy trong máu

SpO2
TB


Trung bình

WHO

World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới

XDR-TB

Extensively Drug-Resistant

Lao phổi siêu kháng thuốc

TB
ZN

Ziehl-Neelsen

.


.

1

ẶT VẤ

Ề


Bệnh lao là một vấn đề sức khỏe mang tính tồn cầu và là một trong 10 bệnh
gây tử vong cao nhất thế giới; đồng thời là tác nhân nhiễm trùng gây tử vong
đứng đầu. Theo WHO 2019, năm 2018 tồn thế giới có 10 triệu ca mắc lao và
87% những ca mắc lao nằm ở 30 nƣớc có gánh nặng lao cao nhất, trong đó có
Việt Nam. Việt Nam đứng thứ 25/30 nƣớc có gánh nặng lao cao nhất với tỉ lệ
mới mắc 182/100000 dân [92]. Mặc dù nhờ hiệu quả của hƣơng trình phịng
chống lao quốc gia, tỷ lệ điều trị khỏi từ năm 2010 đến nay luôn đạt trên 90%;
tỷ lệ hiện mắc lao các thể đã giảm từ 353 (năm 2000) xuống còn khoảng
200/100 000 vào năm 2014. Tuy nhiên, hàng năm, ƣớc tính có 17.000 trƣờng
hợp tử vong do lao tại Việt Nam, cao hơn gấp hai lần so với con số tử vong
do tai nạn giao thông [2].
Trong các bệnh lao, lao đa kháng (MDR-TB) còn tiếp tục là một vấn đề về
sức khỏe cộng đồng. Theo WHO, năm 2018 có 558000 ca mắc bệnh lao có
kháng rifampicin; 82% trong số đó mắc lao đa kháng.

iều đáng lƣu ý là

MDR-TB chỉ có ở 3,5% các ca lao mới; trong khi đó, tỉ lệ này lên tới 18% ở
các ca đã điều trị lao trƣớc đó (trong đó có lao phổi tái phát) [92], tức là
những ca đã điều trị lao trƣớc đó có nguy cơ mắc lao đa kháng gấp 5 lần so
với những ca mới mắc lao. Tỉ lệ điều trị khỏi của lao phổi đa kháng đạt 56%.
Mặc khác, tỉ lệ lao phổi tái phát ở Việt Nam đang có chiều hƣớng gia tăng
đáng kể: năm 1999 là 6,1%, năm 2005 là 6,7% [3] và năm 2014 khoảng 6,9%
số trƣờng hợp hiện mắc [94].
Hiện nay, mặc dù đã có một số nghiên cứu về lao phổi tái phát nhƣng nghiên
cứu đánh giá đặc điểm lâm sàng cũng nhƣ cận lâm sàng và yếu tố liên quan
kháng r ở những ca lao phổi tái phát cịn ít. ặc biệt tại Bệnh viện Phạm Ngọc

.



.

2

Thạch hiện chƣa có nghiên cứu nào đánh giá yếu tố liên quan kháng R ở
những bệnh nhân lao phổi tái phát AFB(+).
o đó, chúng tơi thực hiện nghiên cứu “ Tỉ lệ và yếu tố liên quan kháng R ở
bệnh nhân lao phổi tái phát AFB(+) tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch” nhằm
giúp bác sĩ lâm sàng có cái nhìn tổng quát về bệnh lao phổi tái phát AFB(+)
đồng thời đánh giá đƣợc yếu tố liên quan lao đa kháng thuốc ở bệnh nhân lao
phổi tái phát AFB(+). Từ đó giúp cho q trình chẩn đốn lao phổi kháng
thuốc trên bệnh nhân lao phổi tái phát AF (+) đƣợc nhanh chóng và chính
xác hơn.

.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
 Mục tiêu tổng quát:
Khảo sát tỉ lệ kháng thuốc và yếu tố liên quan kháng R ở bệnh nhân lao
phổi tái phát AFB(+).
 Mục tiêu cụ thể:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân lao phổi tái
phát AFB(+).

2. Xác định tỉ lệ kháng thuốc ở bệnh nhân lao phổi tái phát AFB(+)
và các yếu tố liên quan kháng R.
3. Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và yếu tố liên quan
giữa bệnh nhân lao phổi tái phát AFB(+) kháng R với bệnh nhân
lao phổi tái phát AFB(+) không kháng R.

.


.

4

C ƢƠ G 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quát về Lao phổi
Mặc dù bệnh lao có một lịch sử lâu đời, nhƣ trong y văn của Ai câp, Ấn
ộ và Trung Quốc bệnh lao đƣợc ghi nhận vào khoảng cách đây 5000 năm,
3300 năm và 2300 năm. ác khối u cột sống đặc trƣng của bệnh lao cột sống
(bệnh Potts) đã đƣợc tìm thấy ở thời kì đồ đá (10000 năm trƣớc Công
nguyên), trên các xác ƣớp Ai Cập cũng nhƣ trên tranh khắc ngƣời gù lƣng ở
các mộ cổ Ai Cập. Nhƣng phải đến 24/03/1882 khi Robert Koch cơng bố kết
quả nghiên cứu của mình mới phát hiện ra vi khuẩn gây bệnh lao và đặt tên là
Mycobacterium tuberculosis [41]. Và tính từ thời điểm Robert Koch phát hiện
trực khuẩn lao đã hơn 100 năm, nhƣng đến nay, bệnh lao vẫn là một báo động
mang tính tồn cầu, với ƣớc tính 1/4 dân số thế giới bị nhiễm lao và bệnh lao
là bệnh nhiễm trùng gây tử vong cao nhất trên thế giới. Theo Tổ chức Y tế thế
giới (WHO) năm 2019, ƣớc tính trên thế giới có khoảng 10 triệu trƣờng hợp
mắc bệnh lao, với tần suất mới mắc khoảng 130/100 000 dân. Về mặt địa lý,
hầu hết các trƣờng hợp mắc bệnh lao năm 2018 đều ở
châu Phi (24%) và Tây Thái


ơng Nam

(44%),

ình ƣơng (18%), với tỷ lệ phần trăm nhỏ hơn

trong ông ịa Trung Hải (8%), Châu Mỹ (3%) và Châu Âu (3%) [92].
Tần suất hiện mắc bệnh lao ở Việt Nam tăng từ 102/100 000 dân năm
1997 lên 155/100 000 dân năm 2004 và 198/100 000 dân năm 2014. Trong
một khảo sát năm 1996 có 2,3% số trƣờng hợp lao phổi AFB(+) là kháng R.
Tỉ lệ các vùng áp dụng chƣơng trình chống lao quốc gia tăng từ 40% năm
1986 đến 100% cuối năm 2000. Tỉ lệ ghi nhận số trƣờng hợp lao phổi AFB
(+) tăng từ 11/100 000 dân năm 1968, đạt đỉnh là 73/100.000 dân năm 1996
và giảm nhẹ xuống 69/100 000 dân năm 2000. Việt Nam là một trong số 30
nƣớc có tỉ lệ bệnh lao cao nhất thế giới (high-burden countries) [92].

.


.

5

Tấn suất lao phổi tái phát ở Việt Nam đang có chiều hƣớng gia tăng
đáng kể năm 1999 là 6,1%, năm 2005 là 6,7% [3] và năm 2014 khoảng 6,9%
số trƣờng hợp hiện mắc [94].
Trong năm 2015, Việt Nam là một trong những nƣớc đã đạt đƣợc ba
mục tiêu phát triển thiên niên kỉ của Liên Hợp Quốc: Giảm tỉ lệ lao mới mắc
mỗi năm, giảm tỉ lệ lao hiện mắc 50% so với năm 1990 và giảm tỉ lệ tử vong

do lao 50% so với năm 1990. Tuy nhiên, Việt Nam cần phải nỗ lực nhiều hơn
để đạt đƣợc các chỉ tiêu của “ hiến lƣợc kết thúc bệnh lao” do WHO đề xuất
vào năm 2015: đến năm 2035 tỉ lệ mắc lao < 10/100 000 dân và tỉ lệ tử vong
do lao giảm 95% so với năm 2015 [94].
1.2. Lao kháng thuốc
1.2.1. ịnh nghĩa lao kháng thuốc


Kháng đơn thuốc: Chỉ kháng với duy nhất một thuốc chống lao hàng
một khác Rifampicin.



Kháng nhiều thuốc: Kháng với từ hai thuốc chống lao hàng một trở
lên mà không kháng với Rifampicin.



Lao kháng Rifampicin: Kháng với Rifampicin, có hoặc khơng kháng
thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc,
kháng nhiều thuốc, kháng R hoặc siêu kháng thuốc).



Kháng R (MDR-T ): Kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống
lao là Isoniazid và Rifampicin.



Tiền siêu kháng: Lao đa kháng có kháng thêm với hoặc bất cứ thuốc

nào thuộc nhóm Fluoroquinolone hoặc với ít nhất một trong ba
thuốc tiêm hàng hai (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin, chứ
không đồng thời cả 2 loại thêm).

.


.

6



Siêu kháng thuốc (XDR-T ): Lao đa kháng có kháng thêm với bất
cứ thuốc nào thuộc nhóm Fluoroquinolone và với ít nhất một trong
ba thuốc tiêm hàng hai (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin).

1.2.2. Tình hình lao kháng thuốc trên thế giới
Lao là một bệnh có khả năng lây lan cao trong cộng đồng, đặc biệt là
đối với bệnh nhân lao phổi có AF dƣơng tính trong đàm. Mỗi năm một bệnh
nhân này có thể lây lan cho 10 đến 15 ngƣời. Lao phổi AFB (+), nguồn lây
bệnh trực tiếp ngày càng có chiều hƣớng gia tăng khiến cho vấn đề kiểm soát
bệnh lao vƣợt ra khỏi tầm với của nhiều quốc gia. Mối nguy hại này sẽ tăng
lên gấp bội khi nguồn lây mang vi khuẩn lao kháng thuốc. Ở những bệnh
nhân đã có tiền sử điều trị lao trƣớc đó, khả năng có bất kỳ sự kháng thuốc
nào cao gấp 4 lần và kháng đa thuốc cao gấp 10 lần so với những bệnh nhân
chƣa điều trị lao bao giờ [83].
Lịch sử của lao kháng thuốc có thể coi nhƣ song hành cùng với sự phát
triển các thuốc kháng lao. Vào năm 1943, thuốc kháng lao đầu tiên trên thế
giới là Streptomycin (S) đƣợc bào chế từ phịng thí nghiệm của

SelmanWaksman tại đại học Rutgers. Mặc dù nhiều bệnh nhân đƣợc chữa
lành với S nhƣng tỉ lệ tái phát rất cao và các nhà khoa học đã phân lập đƣợc
dòng vi khuẩn lao kháng với S trên bệnh nhân lao tái phát [31].

ến năm

1948, hai loại thuốc kháng lao mới là thiacetazone và para-aminosalicylic
acid ra đời và khi sử dụng các thuốc này cùng với S thì tỉ lệ chữa khỏi lao
tăng lên và số bệnh nhân mắc lao kháng thuốc cũng giảm xuống [54].
Năm 1994, trƣớc tình hình lao kháng thuốc đang là một mối đe dọa lớn
đối với việc kiểm soát bệnh lao, WHO đã tiến hành đề án khảo sát tình trạng
lao kháng thuốc trên tồn thế giới với hai mục tiêu chính: ƣớc đốn mức độ
đề kháng thuốc lao và theo dõi chiều hƣớng tiến triển của đề kháng thuốc lao.

.


.

7

Năm 1999, chiến lƣợc điều trị có kiểm sốt trong một thời gian ngắn
mở rộng (DOTS mở rộng) cho lao kháng R đƣợc triển khai nhằm chặn đứng
sự lƣu hành và lan rộng của vi khuẩn lao kháng thuốc. Năm 2000, nhóm làm
việc về chiến lƣợc DOTS mở rộng đƣợc thành lập. Có 5 yếu tố đảm bảo thành
cơng của DOTS: (1) Có sự cam kết của chính quyền, lãnh đạo y tế; (2) Phát
hiện bệnh bằng soi đàm trực tiếp; (3) Sử dụng phác đồ điều trị ngắn ngày,
thống nhất trong toàn quốc; (4) Cung ứng thuốc thƣờng xuyên, đầy đủ và đều
đặn; (5) Có hệ thống sổ sách ghi chép, báo cáo, kiểm tra giám sát và lƣợng giá
chƣơng trình là nền tảng của các hoạt động phịng chống lao và cũng là biện

pháp phòng chống sự xuất hiện và lan rộng của đề kháng thuốc. Từ 19992002, WHO đã tiến hành khảo sát trên 55 779 trƣờng hợp, tỉ lệ lao kháng
thuốc nhƣ sau: đối với ngƣời mới chƣa từng điều trị lao: tỉ lệ kháng bất kỳ
thuốc lao hàng thứ nhất là 10,2%, kháng Streptomycin là 6,3%, kháng
Isoniazide là 5,9%, kháng Rifampicin là 1,4%, kháng Ethambutol là 0,8%,
kháng với nhiều thuốc lao là 1,9%, và tỉ lệ lao lao đa kháng trung bình là
1,1%.

ối với ngƣời đã từng điều trị lao trƣớc đó: tỉ lệ kháng bất kỳ một thứ

thuốc kháng lao là 18,4%, kháng với nhiều thuốc lao là 3,2%, và tỉ lệ lao đa
kháng là 7% [87].
Theo WHO cuối năm 2014, trên toàn thế giới, lao kháng thuốc đã xuất
hiện tại 153 quốc gia, và ƣớc tính 480 000 trƣờng hợp mới mắc lao kháng R
(Multidrug Resistant Tuberculosis, MDR-T ). Và 190 000 trƣờng hợp tử
vong do lao kháng R. Hơn một nửa số bệnh nhân này tập trung tại Ấn

ộ,

Trung Quốc và Nga. Trong năm 2014, lao kháng R chiếm 3,3% số trƣờng hợp
lao mới và chiếm 20% số trƣờng hợp lao đã đƣợc điều trị. ũng theo báo cáo
của tổ chức này, lao siêu kháng thuốc (Extensively Drug- Resistant
Tuberculosis, XDR-T ) đã xuất hiện tại 105 quốc gia. Trung bình khoảng
9,5% trƣờng hợp lao kháng R là lao siêu kháng thuốc [94].

.


.

8


1.2.3. Cơ chế kháng thuốc
Tính kháng thuốc của vi khuẩn lao là một sự khuếch đại nhân tạo của
một hiện tƣợng tự nhiên liên quan đến sự phát sinh các đột biến một cách
ngẫu nhiên ở các gen nằm trong vùng nhân của tế bào vi khuẩn. Không giống
với nhiều vi khuẩn khác, vi khuẩn lao khơng có sự chuyển gen kháng thuốc
giữa các vi khuẩn thông qua các gen nhảy hoặc plasmid,...
Trong quá trình nhân lên của vi khuẩn lao đã xuất hiện đột biến gen
ngẫu nhiên của vi khuẩn, những gen này mã hoá cho việc tổng hợp protein
(hoặc enzym) giúp cho hoạt động chuyển hố bình thƣờng của vi khuẩn. Các
protein hoặc enzym này là mục tiêu tấn cơng của các thuốc chống lao. Khi có
hiện tƣợng đột biến gen này xảy ra thì chúng khơng đƣợc tổng hợp nữa hoặc
bị biến thể, nên các thuốc chống lao khơng cịn tác dụng kìm hãm sự phát
triển của vi khuẩn. Trong mơi trƣờng khơng có kháng sinh, các vi khuẩn
kháng thuốc bị lấn át bởi các vi khuẩn nhạy cảm. Nhƣng khi điều trị đơn trị
hay không đúng phác đồ chỉ các vi khuẩn nhạy cảm bị tiêu diệt, tạo điều kiện
cho vi khuẩn kháng thuốc phát triển và trở thành chủ yếu, chiếm đa số gây ra
đột biến kháng thuốc mắc phải. ột biến kháng thuốc xuất hiện với tỷ lệ nhất
định ở từng loại thuốc. Lƣợng vi khuẩn càng nhiều, khả năng đột biến kháng
thuốc càng lớn. Hiện tƣợng đột biến kháng thuốc lao xảy ra ngẫu nhiên với
tần suất nhất định: Với RMP là 10-10 (tỷ lệ ƣớc tính kháng thuốc là 1 trong
1010 quần thể vi khuẩn); Với INH xấp xỉ 10-7 – 10-9. Trong hang lao có đƣờng
kính lớn hơn 2 cm quần thể vi khuẩn thƣờng lớn hơn 107, nhƣ vậy sẽ có khả
năng một hoặc một số cá thể đột biến đề kháng với một thuốc này hoặc một
thuốc khác.
ơ chế kháng với H: Từ những năm 1950, arclay và cộng sự nghiên
cứu và phát hiện ra rằng sự kháng thuốc xảy ra khi vi khuẩn mất men
Peroxidase và Catalase. Murphy và cộng sự thì thấy rằng các vi khuẩn lao

.



.

9

kháng thuốc có lớp vỏ tế bào thẩm thấy thuốc Isoniazid (H).

ến năm 1992,

ngƣời ta phát hiện ra gen katG-gen mã hóa men Peroxidase và Catalase.
Trong điều kiện bình thƣờng, hai men trên oxy hóa Isoniazid tạo thành IsoNAD (Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid), là một chất có tác dụng diệt khuẩn
mạnh. Khi thiếu 2 men trên làm cho vi khuẩn kháng với H [42].
ơ chế kháng với R: R là loại thuốc lao mạnh vì nó thấm rất nhanh qua
màng tế bào. R có tác dụng ức chế men RNA-polymerase bằng cách liên kết
với beta-hạ đơn vị. Trực khuẩn lao kháng với R qua cơ chế đột biến gen rpoB
là gen mã hóa đơn vị RNA-polymerase bia chính tác động của R [49],[75].
1.2.4. Tình hình lao kháng thuốc tại Việt Nam
Tỉ lệ lao kháng thuốc tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch nhƣ sau: năm
1996, tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao hàng thứ nhất là 32,5%, kháng
Streptomycin là 27%, kháng Isoniazide là 20,22%, kháng Rifampicin là 2,4%,
kháng Ethambutol là 0,8%, kháng với nhiều thuốc lao là 1,9%, và tỉ lệ lao lao
đa kháng trung bình là 2,3%.
Năm 2003 – 2005, đối với bệnh nhân lao mới: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc
lao hàng thứ nhất là 30%, kháng Streptomycin là 25%, kháng Isoniazide là
18%, kháng Rifampicin là 4%, kháng Ethambutol là 1%, và tỉ lệ lao đa kháng
trung bình là 3%.

ối với bệnh nhân đã từng điều trị lao: tỉ lệ kháng bất kỳ


thuốc lao hàng thứ nhất là 60%, kháng Streptomycin là 4%, kháng Isoniazide
là 44%, kháng Rifampicin là 15%, kháng Ethambutol là 3%, và tỉ lệ lao đa
kháng trung bình là 14% [6].
Số trƣờng hợp lao kháng R đƣợc nhận điều trị vào năm 2010 là 101
trƣờng hợp. Năm 2011 là 700 trƣờng hợp. Năm 2012 ƣớc đoán là 1.500
trƣờng hợp. Theo dữ liệu cuối năm 2014, Việt Nam có 2.756 trƣờng hợp mới
mắc lao kháng R, ƣớc tính 4% số trƣờng hợp lao mới tại Việt nam là kháng R,
số trƣờng hợp lao mới có kháng Rifampicin là 5.100 ngƣời.

.

ối với nhóm


.

10

ngƣời đã tƣờng điều trị, năm 2014 có 8.511 trƣờng hợp lao đa kháng và ƣớc
tính 23% lao tái trị là kháng R [94].
1.3. Lao phổi tái phát
1.3.1. ịnh nghĩa
Lao phổi tái phát (LPTP) đƣợc định nghĩa là ngƣời bệnh đã đƣợc điều
trị lao và đƣợc thầy thuốc xác định là khỏi bệnh, hay hoàn thành điều trị nay
mắc bệnh trở lại với kết quả AFB(+) hoặc có bằng chứng vi khuẩn [1].
Nguyên nhân gây tái phát bệnh lao có thể do các vi khuẩn lao cũ còn
tồn tại trong cơ thể, chúng đã không bị tiêu diệt bởi thuốc lao trong lần điều
trị trƣớc đó, nay hoạt động trở lại (nguyên nhân nội sinh) hoặc do bị nhiễm
các vi khuẩn lao mới từ mơi trƣờng bên ngồi (ngun nhân ngoại sinh).
Bệnh nhân lao phổi tái phát thƣờng gặp ở ngƣời cao tuổi nhiều hơn do

ở độ tuổi này cơ chế phòng vệ của cơ thể dần dần trở nên yếu đi, tình trạng đề
kháng chung của cơ thể kém hơn so với ngƣời trẻ. LPTP là bệnh hay gặp ở
nam hơn nữ với tỉ lệ từ 3-4 lần tùy vào nghiên cứu [4],[5],[15].
1.3.2. Lâm sàng
Sốt xuất hiện trong 50–70% trƣờng hợp lao phổi, thƣờng sốt không cao
(37,5-38˚ ), điểm đặc trƣng của sốt do lao là nhiệt độ giảm vào buổi sáng và
tăng vào chiều tối [88]. ác trƣờng hợp sốt cao ở bệnh nhân LPTP thƣờng do
bội nhiễm các vi khuẩn khác ngoài lao [5],[10].
Mệt mỏi chán ăn, sụt cân có thể diễn tiến từ từ, nhƣng nếu khơng đƣợc
điều trị sớm, có thể trở nên trầm trọng, trong vịng vài tháng bệnh nhân có thể
giảm 50% trọng lƣợng cơ thể hoặc hơn. Các triệu chứng này ở bệnh nhân
LPTP thƣờng không biểu hiện rõ rệt nhƣ ở các bệnh nhân lao phổi mới có thể
do các di chứng và biến chứng để lại ở phổi đã làm cho bệnh nhân LPTP
thƣờng xuyên trong tình trạng mệt mỏi, ăn kém, cơ thể gầy yếu sẵn nên khi bị

.


.

11

bệnh trở lại bệnh nhân khó cảm nhận đƣợc, mức độ gầy sút cân cũng không
rõ rệt [5],[15].
Ho khạc đàm là triệu chứng hay gặp nhất, chiếm từ 75% – 99% các
trƣờng hợp. Bệnh nhân thƣờng ho kèm theo với khạc đàm nhày, màu trắng
loãng ở giai đoạn viêm và vàng có thể có mủ xanh hoặc mủ đặc ở giai đoạn
hoại tử bã đậu thoát ra. Ở bệnh nhân LPTP nguy cơ bội nhiễm vi khuẩn ngoài
lao rất lớn do thƣờng kèm theo giãn phế quản, giãn phế nang hay hang lao cũ
gây ứ đọng các dịch tiết phế quản tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn khu

trú, phát triển và gây bệnh. So với lao phổi mới thì triệu chứng ho khạc đàm ở
bệnh nhân LPTP có xu hƣớng gặp cao hơn [5],[7],[15].
Ho ra máu ít gặp hơn (20-40%), đôi khi là triệu chứng lâm sàng duy
nhất giúp phát hiện lao phổi. Tuy nhiên ho ra máu đôi khi xuất hiện đột ngột,
trầm trọng và đe dọa tính mạng và đây là một trong những nguyên nhân gây
tử vong trong lao phổi. So với bệnh nhân lao phổi mới, triệu chứng ho ra máu
bệnh nhân LPTP có tỷ lệ gặp cao hơn [5],[7].
au ngực là một triệu chứng thƣờng gặp ở bệnh nhân LPTP (54,3% –
73,3%) hơn ở bệnh nhân lao phổi mới (22%– 44%). au ngực thƣờng khu trú
ở một vị trí cố định tƣơng ứng với vùng tổn thƣơng ở phổi, đau thay đổi theo
nhịp thở, đau tăng lên khi bệnh nhân hít vào [4],[5],[7],[10].
Khó thở có thể gặp khó thở nhẹ, khó thở tăng dần nếu tổn thƣơng rộng
hoặc có xơ phổi. Khó thở thƣờng gặp ở những bệnh nhân có tổn thƣơng phổi
rộng, tƣơng ứng với tổn thƣơng trên Xquang mức độ III, có thể là khó thở khi
gắng sức hay khó thở thƣờng xuyên. Triệu chứng khó thở gặp khoảng 30%60% các trƣờng hợp bệnh nhân LPTP. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng triệu
chứng khó thở ở bệnh nhân LPTP cao hơn so với lao phổi mới, lao phổi thất
bại hay lao bỏ trị. Nguyên nhân do lao tái phát hay gặp ở ngƣời cao tuổi, mà ở
nhóm tuổi này hoạt động chức năng của các cơ quan suy giảm, đặc biệt là

.


.

12

chức năng hơ hấp, chức năng thơng khí, trao đổi khí của phổi giảm, khả năng
thanh lọc của hệ nhung mao phế quản giảm nên không đáp ứng đƣợc nhu cầu
cơ thể khi bị bệnh. Bên cạnh đó họ thƣờng có diễn biến bệnh lâu, lồng ngực
biến dạng nhiều, có thể có tổn thƣơng xơ phổi, hay bị bệnh phổi tắc nghẽn

mạn tính kèm theo. Ngồi ra có thể gặp các triệu chứng thở thơ, thở khị khè
thƣờng ở ngƣời già do ứ đọng tiết đàm hoặc dịch [5],[15].
Thăm khám thực thể về hơ hấp thƣờng khơng giúp ích nhiều trong việc
chẩn đoán bệnh lao. Tuy nhiên khác với lao phổi mới với ít các triệu chứng
thực thể; trong LPTP, các triệu chứng thực thể thƣờng đa dạng hơn và xuất
hiện nhiều hơn do tình trạng bệnh lý mạn tính và tổn thƣơng phổi rộng. hơn
nữa do LPTP thƣờng xuất hiện ở ngƣời lớn tuổi nên thƣờng xuất hiện thêm
các bệnh lý phối hợp khác ở phổi. Các triệu chứng thƣờng gặp nhƣ ran nổ,
ẩm; ran rít, ra ngáy; hội chứng đông đặc hay hội chứng ba giảm [4],[5],[10]
,[15].
1.3.3. Cận lâm sàng
1.3.3.1. Xquang ngực
Hình ảnh tổn thƣơng cơ bản trên phim chụp X-quang của bệnh nhân
LPTP khá phức tạp, dễ bị nhầm lẫn với các tổn thƣơng viêm do vi khuẩn
ngoài lao gây ra trên nền tổn thƣơng lao cũ.

ác tổn thƣơng cơ bản cũng

giống nhƣ ở bệnh nhân lao phổi nói chung nhƣng khác với tổn thƣơng ở lao
phổi mới. Tổn thƣơng ở bệnh nhân LPTP thƣờng đa dạng, phối hợp, xen kẽ
nhiều loại tổn thƣơng trên cùng một bệnh nhân, tổn thƣơng một dạng đơn
thuần thâm nhiễm, nốt ít gặp. Thƣờng thì trên cơ sở những tổn thƣơng cũ xơ,
vôi (do điều trị lần đầu) xuất hiện thêm các tổn thƣơng mới nhƣ thâm nhiễm,
nốt, hang. Các tổn thƣơng mới có thể ở cùng vị trí với tổn thƣơng cũ, nhƣng
cũng có thể lan đến các vùng khác của phổi [4],[5],[7],[15].

.


.


13

Tổn thƣơng thƣờng gặp nhất của LPTP trên X-quang phổi là đám mờ
khơng đồng nhất (hay cịn gọi là thâm nhiễm); tổn thƣơng dạng nốt và thƣờng
đi kèm vùng giảm đậm độ cản quang do hiện tƣợng bã đậu hóa trung tâm để
tạo thành hang của tổn thƣơng lao nếu chƣa đƣợc điều trị. Tổn thƣơng thƣờng
xuất hiện ở hai bên, bên phải có xu hƣớng nhiều hơn bên trái, thƣờng ở thùy
trên hơn thùy dƣới, khuynh hƣớng ở những phân thùy phía sau nhiều hơn
phân thùy trƣớc, hoặc phân thùy đỉnh của thùy dƣới. Tổn thƣơng ở bệnh nhân
LPTP gặp nhiều nhất ở thuỳ trên (50%-90%) của phổi, gặp ở cả hai phổi
chiếm 30%-60%.
Tỉ lệ tổn thƣơng hang trên X-quang phổi chiếm khoảng 40% các trƣờng
hợp. Trên X-quang phổi hình hang có thể có vách dày (tổn thƣơng lao mới)
hoặc mỏng (tổn thƣơng lao đã lành). Hang lao điển hình thƣờng khơng có
mực nƣớc hơi, nếu có thì rất ít (khoảng 10% các trƣờng hợp). Hang lao là một
tổn thƣơng rất quan trọng trong bệnh lao, nó có thể ảnh hƣởng đến chức năng
hô hấp, đến triệu chứng lâm sàng gây ho ra máu.

ặc biệt hang lao là điều

kiện thuận lợi để vi khuẩn lao phát triển nhanh, tạo số lƣợng lớn gây đột biến
kháng thuốc. Hang lao đƣợc tạo thành là do có sự tham gia của quá trình đáp
ứng miễn dịch chậm qua trung gian tế bào của cơ thể góp phần tăng nhanh
q trình hủy hoại tổ chức viêm và hình thành hang. Tổn thƣơng hang trong
phổi của bệnh nhân LPTP thƣờng kết hợp với xơ hóa và có tỷ lệ gặp cao hơn
ở bệnh nhân lao phổi mới [4],[8],[15].
Tràn dịch màng phổi đi kèm thƣờng chỉ gặp trong 6-7% trƣờng hợp.
Tràn khí tràn dịch trong khoang màng phổi chứng tỏ có tình trạng dị phế
quản-màng phổi.

Ngồi ra trong LPTP cịn có hình ảnh di chứng của lao phổi trƣớc đó:
nốt vơi hóa, dải xơ, hang bờ mỏng, giãn phế quản, khí phế thũng, dày thành

.


.

14

màng phổi nếu có tràn dịch màng phổi kèm theo, có thể có hình ảnh co kéo
rốn phổi hoặc trung thất về bên tổn thƣơng.
1.3.3.2. Xét nghiệm soi đàm trực tiếp (acid fast bacillus, AFB)
Xét nghiệm đàm hiện nay vẫn cịn đóng vai trị quan trọng trong chẩn
đốn lao phổi và soi đàm là xét nghiệm đầu tiên đƣợc thực hiện.

ây là

phƣơng pháp chẩn đoán lao lâu đời nhất và đã tồn tại hơn 100 năm nay. Mục
đích của xét nghiệm là nhằm phát hiện trực khuẩn kháng acid-cồn (Acid-fast
bacilli) và nó là xét nghiệm phổ biến nhất ở tuyến cơ sở. Hiện có 2 phƣơng
pháp soi chính là soi kính hiển vi và soi huỳnh quang. Soi kính hiển vi thông
dụng nhất là phƣơng pháp Ziehl-Neelsen (ZN) [88], bởi vì chi phí rẻ và nhanh
chóng. Ngun tắc của phƣơng pháp nhuộm ZN là do trực khuẩn lao có lớp
vách sáp dày nên khó bắt màu với thuốc nhuộm thơng thƣờng và có tính
kháng cồn-acid. Phƣơng pháp nhuộm ZN có thuốc nhuộm chứa phenol và hơ
nóng khi nhuộm nên fushin ngấm qua lớp vách của vi khuẩn; khi tẩy màu
bằng dung dịch cồn-acid 3% thì AFB vẫn giữ đƣợc màu đỏ trong khi các tế
bào và vi khuẩn khác bị mất màu. Phƣơng pháp nhuộm tạo sự tƣơng phản
giữa AFB bắt màu đỏ fushin trên nền xanh methylene. Soi thấy đƣợc AFB khi

số lƣợng trực khuẩn lao lớn hơn 5000 tới 10000 trực khuẩn lao/ml đàm [88].
Nhƣợc điểm của nhuộm ZN là trực khuẩn lao bắt màu đỏ trên nền xanh có
mức độ tƣơng phản khơng cao, khơng dễ quan sát nên phƣơng pháp này cần
phải soi trên vật kính dầu; làm cho phƣơng pháp này thực hiện khó khăn và
kéo dài [44].

o đó, phƣơng pháp soi huỳnh quang hiện nay đang thay thế

dần cho ZN. Phƣơng pháp này cũng sử dụng đặc tính vách sáp dày của trực
khuẩn lao để bắt màu thuốc nhuộm, thuốc nhuộm đỏ fushin đƣợc thay thế
bằng Auramine. Soi huỳnh quang có độ nhạy cao hơn soi kính hiển vi thơng
thƣờng 10% và soi ở vật kính nên soi nhanh hơn [88].

.


.

15

Theo y văn, xét nghiệm 03 mẫu đàm sẽ làm tăng độ nhạy trong vệc xác
nhận bệnh lao phổi lên đến khoảng 70% so với tiêu chuẩn vàng là nuôi cấy
bệnh. Tuy nhiên, để thuận lợi cho ngƣời bệnh có thể chẩn đoán đƣợc trong
ngày đến khám bệnh, xét nghiệm 2 mẫu đàm tại chỗ cần đƣợc áp dụng thay
cho xét nghiệm 3 mẫu đàm nhƣ trƣớc đây. Mẫu đàm tại chỗ cần đƣợc hƣớng
dẫn cẩn thận để ngƣời bệnh lấy đúng cách, thời điểm lấy mẫu 1 và mẫu 2 phải
cách nhau ít nhất là 2 giờ [1].

ộ nhạy của mẫu đầu tiên là 53,8% và tăng


trung bình 11,1% nếu lấy mẫu thứ hai.

ộ nhạy của mẫu đƣợc lấy vào buổi

sáng đầu tiên lớn hơn 12% so với một mẫu lấy vào thời điểm khác [51].

ộ

nhạy của nhuộm ZN dao động từ 30-80% từ bệnh phẩm ở phổi đƣợc lấy từ
những bệnh nhân trƣởng thành và có sức đề kháng bình thƣờng [76]. ộ nhạy
của xét nghiệm sẽ thấp hơn những bệnh nhân có suy giảm miễn dịch, khơng
có tổn thƣơng hang hoặc bệnh phổi ngoài lao và ở trẻ em. Ngƣợc lại với độ
nhạy thấp, nhuộm ZN có độ đặc hiệu cao vào khoảng 90% [76], nhƣng giá trị
tiên đốn dƣơng tính (PPV) thay đổi (70% –90%) tùy thuộc vào tỷ lệ bệnh lao
so với lao không điển hình. Ngƣời bệnh thƣờng đƣợc yêu cầu khạc đàm với
thể tích tối thiểu là 3 ml, nhƣng thể tích tối ƣu là 5-10 ml. Kết quả AFB âm
tính chƣa loại trừ đƣợc bệnh lao [51].
Do xét nghiệm soi AF

đàm đƣợc thực hiện chỉ trong vài giờ, không

tốn kém và là kỹ thuật đơn giản; đồng thời với độ nhạy có thể lên đến 70% và
độ đặc hiện cao 90% nên ATS/CDC khuyến cáo nên thực hiện AFB ở tất cả
các bệnh nhân nghi ngờ bị lao phổi (khuyến cáo mạnh mẽ, bằng chứng trung
bình) [51].

.