.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
‫אּאּאּאּאּאּאּאּאּ‬

TRẦN THỊ THIÊN KIM

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG LYMPHO
BẰNG PHÁC ĐỒ KẾT HỢP RITUXIMAB,
FLUDARABINE VÀ CYCLOPHOSPHAMIDE
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC
MÃ SỐ: CK 62.72.25.01
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS.BS. NGUYỄN TẤN BỈNH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2020

.


.

i

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các
số liệu, kết quả được trình bày trong luận văn này là trung thực
và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ cơng trình nghiên cứu
nào khác.

TRẦN THỊ THIÊN KIM

.


.

ii

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ........................................................................... vi
DANH MỤC CÁC BẢNG ........................................................................................ viii
PHẦN MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1
Chƣơng 1 TỔNG QUAN Y VĂN ................................................................................. 3
1.1 LỊCH SỬ: .......................................................................................................................... 3
1.2 ĐỊNH NGHĨA: ................................................................................................................. 5
1.3 DỊCH TỄ HỌC: ................................................................................................................ 6
1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH:..................................................................................................... 6
1.4.1

Kiểu hình miễn dịch: ............................................................................................... 8

1.4.2

Thụ thể tế bào B (BCR): .......................................................................................... 9


1.4.3

Di truyền học tế bào: ............................................................................................... 9

1.4.4

Di truyền sinh học phân tử: ................................................................................... 11

1.5 CHẨN ĐOÁN: ............................................................................................................... 12
1.6 GIAI ĐOẠN BỆNH: ...................................................................................................... 13
1.6.1

Hệ thống phân loại Rai : ........................................................................................ 13

1.6.2

Hệ thống phân loại Binet : ..................................................................................... 14

1.7 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG KHÁC: .......................................................................... 15
1.7.1

Thời gian nhân đôi tế bào lympho: ........................................................................ 15

1.7.2

β2 –Microglobulin: ................................................................................................ 15

1.7.3


Đột biến Nhiễm sắc thể: ........................................................................................ 16

1.7.4

Tình trạng đột biến của vùng biến đổi chuỗi nặng Globulin miễn dịch: ............... 16

1.7.5

CD38: .................................................................................................................... 17

1.7.6

Protein Zap 70: ...................................................................................................... 17

.


.

iii
1.7.7

Bảng tính điểm CLL-IPI: ....................................................................................... 17

1.8 ĐIỀU TRỊ: ...................................................................................................................... 19
1.8.1

Chỉ định điều trị: .................................................................................................... 19

1.8.2


Tổng quát về lựa chọn điều trị đầu tay: ................................................................. 20

1.8.3

Đánh giá đáp ứng điều trị: ..................................................................................... 22

1.8.4

Tổng quan về Rituximab – Fludarabine – Cyclophosphamide: ............................ 26

1.8.5

Một số kết quả nghiên cứu về hiệu quả phác đồ RFC: .......................................... 29

Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................ 31
2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU............................................................................................. 31
2.2 DÂN SỐ NGHIÊN CỨU:............................................................................................... 31
2.2.1

Dân số mục tiêu: .................................................................................................... 31

2.2.2

Dân số mẫu: ........................................................................................................... 32

2.3 PHƢƠNG PHÁP CHỌN MẪU ...................................................................................... 32
2.3.1

Tiêu chuẩn chọn bệnh: ........................................................................................... 32


2.3.2

Tiêu chuẩn loại trừ:................................................................................................ 34

2.3.3

Cỡ mẫu nghiên cứu:............................................................................................... 34

2.4 PHƢƠNG PHÁP TIẾN HÀNH: ..................................................................................... 35
2.4.1

Thu thập số liệu ..................................................................................................... 35

2.4.2

Các bƣớc tiến hành: ............................................................................................... 36

2.4.3

Kiểm soát sai lệch thông tin: ................................................................................. 41

2.4.4

Xử lý số liệu: ......................................................................................................... 41

2.5 CÁC KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM: ................................................................................ 41
2.6 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU: ............................................................ 42

Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................................... 42

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU .................................................................. 42

.


.

iv
3.1.1

Đặc điểm dịch tễ .................................................................................................... 43

3.1.2

Đặc điểm lâm sàng ................................................................................................ 46

3.1.3

Đặc điểm cận lâm sàng .......................................................................................... 47

3.1.4

Phân nhóm tiên lƣợng ............................................................................................ 50

3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ..................................................................................................... 51
3.2.1

Đáp ứng điều trị sau 3 chu kỳ và sau 6 chu kỳ RFC ............................................. 51

3.2.2


Thời gian sống còn ................................................................................................ 53

3.2.3

Tỉ lệ tử vong và ngun nhân tử vong ................................................................... 61

3.2.4

Phân tích mơ hình hồi quy Cox ảnh hƣởng của các yếu tố nguy cơ tử vong ........ 62

3.3 ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ: ....................................................................................... 64
3.3.1

Các biến chứng thƣờng gặp: .................................................................................. 64

3.3.2

Biến chứng giảm bạch cầu hạt:.............................................................................. 64

3.3.3

Biến chứng nhiễm trùng ........................................................................................ 65

Chƣơng 4: BÀN LUẬN ............................................................................................... 67
4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU .................................................................. 67
4.1.1

Đặc điểm dịch tễ học ............................................................................................. 67


4.1.2

Đặc điểm lâm sàng: ............................................................................................... 70

4.1.3

Đặc điểm cận lâm sàng: ......................................................................................... 71

4.1.4

Phân nhóm tiên lƣợng :.......................................................................................... 75

4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ: .................................................................................................... 76
4.2.1

Hiệu quả điều trị sau 3 đợt và sau 6 đợt RFC: ....................................................... 76

4.2.2

Thời gian sống còn: ............................................................................................... 77

4.2.3

Tỉ lệ tử vong và nguyên nhân tử vong: .................................................................. 84

4.2.4

Phân tích mơ hình hồi quy Cox ảnh hƣởng của các yếu tố nguy cơ tử vong: ....... 85

4.3 ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ: ....................................................................................... 86


.


.

v
4.3.1

Các biến chứng thƣờng gặp: .................................................................................. 86

4.3.2

Biến chứng giảm bạch cầu hạt:.............................................................................. 87

4.3.3

Biến chứng nhiễm trùng ........................................................................................ 88

4.4 MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU: .................................................................. 89

KẾT LUẬN .................................................................................................................. 90
KIẾN NGHỊ ................................................................................................................. 92
TÀI LIỆU THAM KHẢO

.


.


vi

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT:
BCMDL

Bạch cầu mạn dòng lympho

:

BVTMHH :

Bệnh viện Truyền máu Huyết học

NST

:

Nhiễm sắc thể

SLBC

:

Số lƣợng bạch cầu

SLBCL

:


Số lƣợng bạch cầu lympho

SLTC

:

Số lƣợng tiểu cầu

TP.HCM

:

Thành phố Hồ Chí Minh

TIẾNG ANH
ADP

Adenosine Diphosphate

Adenosine Diphosphate

ATM

Ataxia telangiectasia mutated

Gen đột biến gây hội chứng thất

ATP

Adenosine Triphosphate


điều giãn mạch
Adenosine Triphosphate

B2M

Beta 2 microglobulin

Beta 2 microglobulin

BCL

B-cell lymphoma

U lympho tế bào B

BCR
BTK

B cell receptors
Bruton’s tyrosine kinase

Thụ thể tế bào B
Men tyrosine kinase Bruton

CLL

Chronic Lymphocytic Leukemia

Bạch cầu mạn dịng lympho


CR

Complete Remission

Đáp ứng hồn tồn

DNA

Deoxyribonucleic acid

Axit deoxyribonucleic

ECOG

Eastern Cooperation Oncology
Group
Erythropoietin

Nhóm hợp tác Ung thƣ châu Âu

EPO

.

Chất tạo hồng cầu erythropoietin


.


vii

FDA
FISH

Food and Drug Administration

Cục quản lý thực phẩm và dƣợc

Fluorescence in situ

phẩm Hoa Kỳ
Lai hóa huỳnh quang tại chỗ

hybridization
HR

Hazard Ratio

Tỉ số nguy cơ

IGH

Heavy chain immunoglobulin

Chuỗi nặng globulin miễn dịch

IGHV

Variable region of heavy chain


Vùng biến đổi chuỗi nặng của

IGL

immunoglobulin
Light chain immunoglobulin

globulin miễn dịch
Chuỗi nhẹ globulin miễn dịch

IPI

International Prognostic Index

Chỉ số tiên lƣợng quốc tế

MBL

Tăng tế bào B đơn dòng

MRD

Monoclonal B cell
lymphocytosis
Minimal residual disease

NR

Non Response


Không đáp ứng

OR

Overall response

Đáp ứng chung

ORR

Overall response ratio

Tỉ lệ đáp ứng chung

OS

Overal survival

Sống cịn tồn bộ

PD

Progressive Disease

Bệnh tiến triển

PFS

Progression-free survival


Sống không tiến triển bệnh

PR

Partial Remission

Đáp ứng một phần

RNA

Ribonucleic acid

Axit ribonucleic

RFC
SD

Rituximab, Fludarabine,
Cyclophosphamide
Stable Disease

Rituximab, Fludarabine,
Cyclophosphamide
Bệnh ổn định

SEER

Surveillance, Epidemiology,


Chƣơng trình thống kê sống còn,

SLL

and End Results Program
Small lymphocytic lymphoma

dịch tễ và kết cục
U lympho tế bào nhỏ

.

Bệnh tồn lƣu tối thiểu


.

viii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Hệ thống phân giai đoạn lâm sàng của Rai ...................................................... 13
Bảng 1.2 Bảng phân giai đoạn lâm sàng của Binet ......................................................... 14
Bảng 1.3 Bảng tiên lƣợng CLL-IPI .................................................................................... 18
Bảng 1.4 Lựa chọn phác đồ đầu tay cho nhóm BCMDL dựa trên phân loại có đột biến del
17p- /TP53 ......................................................................................................................... 21
Bảng 1.5 – Các xét nghiệm đánh giá đáp ứng điều trị bệnh BCMDL ............................... 23
Bảng 1.6 – Các xét nghiệm đánh giá đáp ứng điều trị bệnh BCMDL ............................... 24
Bảng 1.7 - Một số kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng khác .................................... 30
Bảng 2.1. Định nghĩa biến số ............................................................................................. 36
Bảng 3.1 Tổng trạng ngƣời bệnh đánh giá bằng chỉ số ECOG .......................................... 46

Bảng 3.2 Đặc điểm huyết học của các bệnh nhân lúc nhập viện ....................................... 46
Bảng 3.3 Mức độ thiếu máu, giảm tiểu cầu và tăng bạch cầu ............................................ 47
Bảng 3.4 Đặc điểm nhiễm siêu vi - miễn dịch ................................................................... 48
Bảng 3.5 Đặc điểm đột biến nhiễm sắc thể ........................................................................ 49
Bảng 3.6 Phân nhóm ngƣời bệnh theo bảng phân nhóm tiên lƣợng Rai ............................ 49
Bảng 3.7 Phân nhóm ngƣời bệnh theo bảng phân nhóm tiên lƣợng Binet......................... 50
Bảng 3.8 Đáp ứng điều trị của ngƣời bệnh sau 3 và 6 chu kỳ RFC ................................... 50
Bảng 3.9 Ảnh hƣởng của một số đặc điểm lên tỉ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn ....................... 51
Bảng 3.10 Mơ hình hồi quy Cox đa biến để tính tỉ số nguy cơ (Hazard Ratio) của các yếu
tố nguy cơ lên thời gian sống cịn tồn bộ (OS) ................................................................. 62

.


.

ix

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Các mốc thời gian liên quan đến các phƣơng thức điều trị BỆNH BCMDL ........ 4
Hình 1.2 Sinh bệnh học bệnh BCMDL ................................................................................ 7
Hình 1.3 Kiểu hình miễn dịch của tế bào trong một số rối loạn dịng lympho B ................ 8
Hình 1.4 Bảng tiên lƣợng bệnh BCMDL dựa trên di truyền học phân tử .......................... 18
Hình 1.5 Cơ chế tác động của Rituximab lên tế bào lympho B ......................................... 26
Hình 1.6 Cơ chế tác động của Fludarabine ........................................................................ 27
Hình 1.7 Cơ chế tác động của Cyclophosphamide............................................................. 28
Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thực hiện nghiên cứu ................................................................................ 36
Sơ đồ 3.1 Tổng số bệnh nhân đƣợc đƣa vào nghiên cứu và kết cục .................................. 42
Biểu đồ 3.2 Phân nhóm bệnh nhân theo giới tính .............................................................. 43
Biểu đồ 3.3 Phân bố ngƣời bệnh theo nhóm tuổi ............................................................... 43

Biểu đồ 3.4 Phân nhóm ngƣời bệnh theo địa bàn cƣ trú .................................................... 44
Biểu đồ 3.5 Phân nhóm ngƣời bệnh theo lý do nhập viện ................................................. 44
Biểu đồ 3.6 Triệu chứng lâm sàng của ngƣời bệnh khi chẩn đoán .................................... 45
Biểu đồ 3.7 Đƣờng Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống cịn tồn bộ ......................... 53
Biểu đồ 3.8 Đƣờng Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống không tiến triển bệnh .......... 54
Biểu đồ 3.9 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo nhóm tuổi .................................. 55
Biểu đồ 3.10 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo số lƣợng bạch cầu > 100 x109/L
............................................................................................................................................ 55
Biểu đồ 3.11 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo nồng độ Beta 2 Microglobulin
trong máu ............................................................................................................................ 56
Biểu đồ 3.12 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo CD38....................................... 56

.


.

x

Biểu đồ 3.13 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo Del11q- ................................... 57
Biểu đồ 3.14 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo Del13q- ................................... 57
Biểu đồ 3.15 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo Del17p- ................................... 58
Biểu đồ 3.16 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo đột biến nhiễm sắc thể phức tạp
............................................................................................................................................ 58
Biểu đồ 3.17 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo phân nhóm tiên lƣợng Rai ...... 59
Biểu đồ 3.18 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo phân nhóm tiên lƣợng Binet ... 59
Biểu đồ 3.19 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo nhóm đạt CR ........................... 60
Biểu đồ 3.20 Các nguyên nhân tử vong của dân số nghiên cứu ......................................... 61
Biểu đồ 3.21 Biến chứng thƣờng gặp trong quá trình điều trị .......................................... 63
Biểu đồ 3.22 Biến chứng giảm bạch cầu hạt theo chu kỳ điều trị và điểm ECOG .......... 64

Biểu đồ 3.23 Các vị trí nhiễm trùng thƣờng gặp trong quá trình điều trị .......................... 64

.


.

1

PHẦN MỞ ĐẦU
Bệnh Bạch cầu mạn dòng lympho (BCMDL) là một bệnh lý tân sinh ác tính tế
bào lympho B trƣởng thành đặc trƣng bởi sự tích lũy tiến triển của tế bào lympho B
đơn dòng. Bệnh thƣờng gặp ở châu Âu và Mỹ. Theo báo cáo thống kê ung thƣ hàng
năm mới nhất của Hoa Kỳ, bệnh BCMDL chiếm 25 -30% bệnh lý ung thƣ máu [57].
Bệnh thƣờng gặp ở ngƣời lớn tuổi với tỉ lệ sống còn 5 năm lên đến 85% [10]. Tuy
nhiên, diễn tiến lâm sàng của bệnh cũng rất đa dạng, có thể bệnh tiến triển chậm,
nhƣng cũng có những nhóm nguy cơ cao, bệnh tiến triển nhanh, ít đáp ứng với điều trị.
Ở Việt Nam, bệnh BCMDL là bệnh hiếm gặp, ngƣời bệnh đƣợc chẩn đốn tình cờ khi
làm cơng thức máu hoặc đƣợc chẩn đoán ở những giai đoạn bệnh đã tiến triển. Những
năm gần đây, cùng với việc áp dụng những tiêu chuẩn chẩn đốn mới và những cơng
cụ nhƣ kỹ thuật Flowcytometry xác định dấu ấn tế bào B, các kỹ thuật di truyền sinh
học phân tử, bệnh BCMDL đƣợc chẩn đoán sớm hơn, và can thiệp sớm hơn đối với
những nhóm nguy cơ cao.
Vấn đề điều trị cũng đang có những bƣớc tiến nhảy vọt. Các hƣớng dẫn điều trị
hiện tại đều dựa trên việc phân nhóm ngƣời bệnh theo tuổi và đột biến gen, đột biến
nhiễm sắc thể. Điều trị khởi đầu bệnh BCMDL chủ yếu dựa vào các nhóm thuốc: nhóm
Alkyls (Clorambucil, Cyclophosphamide, Bendamustine,..), nhóm đồng phân Purines
(Fludarabine, Pentostatin,..), nhóm kháng thể đơn dịng (Rituximab, Ofatumumab,
Obinutuzumab), nhóm ức chế Bruton’s tyrosine kinase (BTK) (Ibrutinib), nhóm ức chế
BCL2 (Venetoclax) [44],[70]. Các thuốc này có thể đƣợc sử dụng đơn trị liệu hoặc kết

hợp. Phác đồ kết hợp giữa Rituximab, Fludarabine và Cyclophosphamide (RFC) cho
thấy vẫn là lựa chọn hàng đầu cho đối tƣợng ngƣời bệnh dƣới 70 tuổi, có đột biến vùng
biến đổi chuỗi nặng Gamma globulin (IGHV) không có đột biến Del 17p-/ đột biến
TP53 với tỉ lệ đáp ứng chung (ORR) và tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) lần lƣợt là 95%
và 70% [63] và thời gian sống khơng tiến triển bệnh trung bình là 6,4 năm [68]. Đối
.


.

2

với các nhóm khác thì Ibrutinib đƣợc khuyến cáo cho nhóm khơng có đột biến IGHV
và Venetoclax kết hợp Obinutuzumab cho nhóm có đột biến del 17p-/ TP53 đƣợc ƣu
tiên chọn lựa hàng đầu [44],[70]. Ở Việt Nam, các thuốc Ibrutinib, Venetoclax,
Obinutuzumab chƣa có lƣu hành và nếu có thì cũng rất đắt tiền, vƣợt khỏi tầm tay của
ngƣời bệnh. Hơn nữa các bệnh viện ở Việt Nam cũng chƣa thực hiện kỹ thuật tìm đột
biến IGHV và TP53 nên việc phân nhóm điều trị cũng chƣa hồn chỉnh. Trong tình
hình đó, phác đồ RFC vẫn cịn là lựa chọn đầu tay để điều trị bệnh BCMDL.
Bệnh viện Truyền máu Huyết học (BVTMHH) thành phố Hồ Chí Minh là một
trung tâm chuyên khoa lớn về huyết học. Bệnh viện đã áp dụng phác đồ RFC hơn mƣời
năm, tuy nhiên cho tới nay vẫn chƣa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả phác đồ này. Vì
vậy chúng tơi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu sau:

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT:
Đánh giá hiệu quả điều trị Bệnh Bạch cầu mạn dòng lympho bằng phác đồ kết
hợp Rituximab, Fludarabine và Cyclophosphamide (RFC) tại bệnh viện Truyền máu
huyết học từ tháng 1/2010 đến tháng 06/2020.

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT:

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phân nhóm giai đoạn bệnh và

1.

phân nhóm tiên lƣợng
Xác định các tỉ lệ đáp ứng chung (ORR), tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR),

2.

thời gian sống toàn bộ (OS), thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) của
ngƣời bệnh điều trị RFC.
Đánh giá độc tính của phác đồ: các biến chứng giảm tế bào máu, nhiễm

3.

trùng, tái hoạt vi rút viêm gan B, các biến chứng khác do hóa trị.

.


.

3

Chƣơng 1
TỔNG QUAN Y VĂN
1.1

LỊCH SỬ:
Bệnh BCMDL đƣợc mô tả vào thể kỷ XIX, trong những năm 1840, Virchow


đƣa ra khái niệm “bệnh bạch cầu” (leukemia) và mô tả hai dạng bạch cầu mạn tính có
lẽ là bạch cầu mạn dòng lympho và bạch cầu mạn dòng tủy. Bệnh nhân dạng này là
những ngƣời có lách to, nhiều hạch và tăng những tế bào không hạt trong máu giống
nhƣ những hạt tìm thấy ở hạch [29].
Vào những năm 1890, Ehrlich phát minh ra kỹ thuật nhuộm hóa mơ phân biệt
đƣợc nhân, bào tƣơng và các thành phần khác của tế bào giúp các nhà bệnh học phân
biệt đƣợc bệnh bạch cầu dòng lympho hay dòng tủy [29].
Khoảng những năm 50 của thế kỷ XX, thuốc nhóm alkyl và sau đó là liệu pháp
glucocorticoids đƣợc chứng minh có hiệu quả cho bệnh BCMDL. Những thuốc này
hiện nay trở thành thuốc điều trị chính [29].
Năm 1967, Damashek giả thuyết rằng bệnh BCMDL là một bệnh lý tích lũy
những tế bào lympho chƣa hoàn chỉnh về miễn dịch. Những năm đầu 1970,
immunoglobulin (IgG) trên bề mặt tế bào bạch cầu trong hầu hết các trƣờng hợp bệnh
BCMDL cho thấy có nguồn gốc từ tế bào dòng lympho B. Và các nghiên cứu gen sau
đó cho thấy tế bào ung thƣ xuất phát từ một dòng duy nhất [29].
Năm 1975, Rai và cộng sự đã thiết lập hệ thống phân loại đã phác họa tác động
ngƣợc lại của thiếu máu và giảm tiểu cầu lên sự sống còn của bệnh nhân. Năm 1999,
các nhà khoa học đã phát hiện ra những bệnh nhân không có đột biến gen vùng biến
đổi của chuỗi nặng gammaglobulin miễn dịch (IGVH) sẽ có tiên lƣợng xấu hơn những
bệnh nhân có đột biến [29].

.


.

4

Cuối những năm 1980, các đồng phân của purines nhƣ fludarabine và cladribine

đƣợc chứng minh có hiệu quả trong điều trị bệnh BCMDL [29].
Một bƣớc đột phá lớn đến vào cuối năm 1990 với sự ra đời của rituximab.
Rituximab đơn chất không cho thấy sự cải thiện đáng kể ORR trong khi rituximab liều
cao đã cải thiện các đáp ứng trong BCMDL. Một mốc khác đã đạt đƣợc vào giữa cuối
năm 2000 khi kết quả với FCR đƣợc báo cáo (một nhánh đơn lẻ và thử nghiệm ngẫu
nhiên) và bắt đầu một kỷ nguyên mới trong liệu pháp hóa trị BCMDL [43].
Những tác nhân ngăn chặn các enzym đặc hiệu trong con đƣờng tín hiệu BCR.
Cơng trình nghiên cứu tiên phong của Pan và của Honigberg đã xác định BTK
(Bruton's tyrosine kinase) là một mục tiêu điều trị tiềm năng trong u lympho tế bào B
và nghiên cứu ban đầu này đã dẫn đến sự phát triển của Ibrutinib và các chất ức chế
BTK khác [43]
Cơ quan quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã thông qua việc sử
dụng Alemtuzumab để điều trị BCMDL kháng trị năm 2001 và là thuốc điều trị ban
đầu năm 2007. Năm 2008 cơ quan này thông qua việc dùng Bendamustine điều trị
BCMDL. Đến mùa thu 2009, FDA tán thành việc dùng Ofatumumab vào điều trị
những bệnh nhân kháng trị Fludarabine và Alemtuzumab [29].
Cho đến nay có nhiều phƣơng thức điều trị đang đƣợc nghiên cứu bao gồm ghép
tủy không diệt tủy và liệu pháp miễn dịch vì bệnh BCMDL vẫn đƣợc xem nhƣ một
bệnh lý không chữa đƣợc. [29]

.


.

5

.



.

6

1.3

DỊCH TỄ HỌC:
Đây là loại bệnh ung thƣ máu thƣờng gặp ở châu Âu và Mỹ, chiếm khoảng 25-

30% tổng số bệnh nhân ung thƣ máu ngƣời lớn [10], [57] nhƣng lại hiếm gặp ở vùng
châu Á, chiếm khoảng 6% tổng số bệnh nhân ung thƣ máu ở Nhật [66] và 4,6% ở
Trung Quốc [1].
Ở Hoa Kỳ, theo thống kê công bố năm 2019 suất độ của bệnh BCMDL là
4,9/100.000 dân và tử suất là 1,2/100.000 dân mỗi năm. Số ca mới mắc đƣợc ƣớc tính
chiếm 1,2% tổng số ca ung thƣ mới mắc [10]. Tần suất mới mắc của châu Âu là
3,79/100.000 dân [51]. Trong khi đó, tần suất mới mắc của Nhật Bản là 0,48/100.000
dân mỗi năm [66], ít hơn gấp 10 lần so với châu Âu và Mỹ.
Bệnh thƣờng gặp ở nam giới nhiều hơn nữ giới, với tỉ lệ 1,7 : 1 đến 1,9 : 1 [10],
[47], tuổi chẩn đốn trung bình là 70 tuổi (65-74) [10], tỉ lệ sống còn thay đổi từ 65%
những năm 1975 đến 85% năm 2016 [10].
1.4

CƠ CHẾ BỆNH SINH:
Cơ chế bệnh sinh của bệnh BCMDL rất phức tạp nhƣng dƣờng nhƣ tn theo

mơ hình tiến trình gồm hai bƣớc:
Đầu tiên, sự tăng sinh tế bào lympho đơn dòng tế bào B phát triển là kết quả
của những thay đổi di truyền, một số trong đó đƣợc cho là sản phẩm của một phản ứng
bất thƣờng đối với kích thích kháng nguyên và sự thay đổi của vi môi trƣờng tủy
xƣơng.

Sự tăng sinh tế bào lympho B đơn dòng (Monoclonal B Cell Lymphocytosis –
MBL) đề cập đến một quần thể đơn bào của tế bào lympho B < 5.000 tế bào / microL
(<5 x 109/L) trong máu ngoại vi ≥3 tháng, khơng có các đặc điểm khác của rối loạn
tăng sinh tế bào lympho B (ví dụ hạch to, gan lách to, giảm 3 dòng tế bào máu hoặc
triệu chứng tại các cơ quan khác ngoài tủy) [59]. Mặc dù đƣợc xem nhƣ giai đoạn đầu
của bệnh BCMDL nhƣng tần suất MBL ở ngƣời khỏe mạnh gấp 100 lần so với tần suất

.


.

7

bệnh BCMDL [59]. Ở ngƣời trên 60 tuổi có khoảng 10-15% có MBL kiểu hình miễn
dịch giống BCMDL nhƣng chỉ có 1% tiến triển thành bệnh BCMDL mỗi năm [46].
Sự kiện thứ hai, xảy ra ngẫu nhiên có thể do những biến đổi di truyền khác, dẫn
đến sự tích tụ của các tế bào khối u và tiến triển thành bệnh BCMDL. Các dấu hiệu và
triệu chứng có liên quan đến sự tích tụ của các tế bào lympho khơng có chức năng
trong tủy xƣơng, các hạch bạch huyết và các cơ quan khác (xem Hình 1.2) [46]

Hình 1.2 Sinh bệnh học bệnh BCMDL [46]
Các nghiên cứu phức tạp sử dụng Giải trình tự thế hệ tiếp theo cho thấy một
khối u CLL/SLL riêng lẻ là không đồng nhất về mặt di truyền, với một số quần thể tế
bào ác tính khác nhau, tƣơng tác nhau phát triển theo thời gian. Vì vậy cơ chế bệnh
sinh liên quan tới rất nhiều yếu tố.

.



.

8

.


.

9

Hình 1.3 Kiểu hình miễn dịch của tế bào trong một số rối loạn dịng lympho B [13].
Kiểu hình đặc trƣng là sự đồng biểu hiện CD5, CD19, CD23 và biểu hiện mức
độ thấp CD20.
1.4.2 Thụ thể tế bào B (BCR):
Trong quá trình phát triển tế bào B, sự kết nối các vùng biến đổi V, D và J tạo ra
một chuỗi nặng (IGH), và sự kết hợp vùng V và J đặc hiệu tạo ra chuỗi nhẹ (IGL). Sự
kết hợp này có thể tạo ra khoảng 1010 trình tự IGH-IGL khác nhau. Tuy nhiên bệnh
nhân BCMDL chỉ có một số tổ hợp thụ thể tế bào B (BCR) giới hạn. Khoảng 14%
trƣờng hợp biểu hiện chuỗi nặng VH1-69 và VH4-34.
Suốt q trình biệt hóa ở trung tâm mầm, các thể đột biến ở vùng BCR đƣợc tạo
ra tƣơng thích với các kháng nguyên. Một nửa trƣờng hợp BCMDL có đột biến vùng
chuỗi nặng, nửa cịn lại khơng có. Điều này đƣa đến một giả thuyết là tế bào B trong
BCMDL xuất phát từ hai con đƣờng biệt hóa : một từ tế bào B thuần nhất ban đầu và
một từ tế bào nhớ trung tâm mầm. Tế bào B khơng đột biến có thể tự hoạt hóa và tự
chết theo chƣơng trình. [33], [29]
1.4.3 Di truyền học tế bào:
 Mất nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 17 hay đột biến TP53:
Mất nhánh ngắn NST 17 (17p13.1) dẫn đến bị mất gen TP53, gen mã hóa cho
protein p53, protein có vai trị quan trọng trong việc chết theo chƣơng trình của tế bào.

Sử dụng các kỹ thuật FISH, mất đoạn NST 17p đã đƣợc tìm thấy ở 7 đến 10 phần trăm
bệnh nhân bệnh BCMDL chƣa điều trị và trong một tỷ lệ cao hơn nhiều ở những ngƣời
mắc bệnh tái phát hoặc khó chữa. Đột biến gen TP53 đã đƣợc xác định ở 10 đến 47
phần trăm bệnh nhân mắc BCMDL, tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và điều trị trƣớc đó.
Bệnh nhân bị đột biến del (17p) hoặc TP53 có nguy cơ cao khơng đáp ứng với điều trị
ban đầu hoặc tái phát ngay sau khi đạt đƣợc lui bệnh [14], [22], [46].
 Mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 11:

.


.

10

Sử dụng các kỹ thuật FISH, việc xóa 11q đã đƣợc mô tả ở 17 đến 20 phần trăm
bệnh nhân. Bệnh nhân bị del (11q) có nguy cơ cao khơng đáp ứng với điều trị ban đầu
hoặc tái phát ngay sau khi đạt đƣợc lui bệnh. Nhiễm sắc thể 11q chứa gen đột biến
ataxia telangiectasia (ATM) (ánh xạ tới đoạn nhiễm sắc thể 11q22.3). Khi có sự phá
hủy DNA, ATM kinase phosphoryl hóa protein ức chế khối u P53. Khi khơng có ATM
kinase, P53 khơng bị phosphoryl hóa và khơng thể ngăn tế bào chuyển sang giai đoạn
tiếp theo của chu kỳ tế bào [22], [31].
 Mất nhánh dài NST số 13:
Đây là loại đột biến NST thƣờng gặp nhất trong bệnh lý BCMDL, chiếm hơn
50%. Mất nhánh dài NST 13 thƣờng là đoạn 13q14 [46].
Gen bị mất mã hóa cho microRNA đƣợc đặt tên là miR15 và miR16. Các gen
này ức chế sự biểu hiện gen bằng cách làm thối hóa các RNA thơng tin và khóa sự
phiên mã, hậu quả tạo nên biểu hiện quá mức BCL2. Đây là gen sinh ung bằng cách ức
chế chƣơng trình chết theo tế bào, làm kéo dài cuộc sống của những tế bào ác tính [33],
[5]

Khi xuất hiện dƣới dạng bất thƣờng duy nhất, bất thƣờng 13q đơn allele hoặc
song allele xuất hiện có liên quan đến tiên lƣợng tốt [14].
 Thể tam bội nhiễm sắc thể số 12 (Trisomy 12):
Đƣợc tìm thấy ở 15% các trƣờng hợp bệnh thƣờng liên quan đến hình thái
khơng điển hình và sự tiến triển của bệnh.
Nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân có trisomy 12 biểu hiện ở mức độ cao các
dấu ấn bề mặt CD25, CD38 và/hoặc CD79b mặc dù gen quy định các kháng nguyên
này không nằm trên NST12.
Đột biến trisomy12 thƣờng khơng hiện diện lúc chẩn đốn mà xuất hiện trong
giai đoạn tiến triển của bệnh hoặc chuyển dạng Richter. Nhƣ vậy trisomy 12 không

.


.

11

phải là yếu tố sinh ung mà là yếu tố cần thiết cho quá trình tiến triển của bệnh [14],
[33].
1.4.4 Di truyền sinh học phân tử:
 Gen sinh ung BCL2 (proto-oncogene BCL2) :
Gen này trƣớc đây đƣợc cho là chỉ có ở u lympho dạng nang hoặc một số ít
trong u lympho tế bào B lớn lan tỏa.Trong các rối loạn này, có sự chuyển vị nhiễm sắc
thể t (14; 18) trong đó gen BCL2 ở 18q21 đƣợc đặt vào vị trí kề với locus chuỗi nặng
Ig ở 14q32. Tuy nhiên, biểu hiện BCL2 tăng ở khoảng 95 phần trăm bệnh nhân mắc
BCMDL và đến mức tƣơng tự nhƣ các tế bào ung thƣ hạch mang t (14; 18). BCL2
đƣợc thể hiện trong các tế bào BCMDL có CD5 + nhƣng không thể hiện trong các tế
bào B CD5 + bình thƣờng. BCL2 là duy nhất trong số các proto-oncogenes nhƣ là một
chất ức chế chết tế bào đƣợc lập trình (apoptosis), dẫn đến sự sống sót kéo dài của các

tế bào liên quan [46], [26].
 Đột biến NOTCH 1 :
Protein NOTCH là các thụ thể xuyên màng có liên quan đến việc điều chỉnh sự
phát triển tế bào tạo máu. Đột biến NOTCH1 có thể đƣợc tìm thấy trong một tập hợp
con của bệnh nhân bị rối loạn tế bào lympho, chẳng hạn nhƣ bệnh BCMDL. Phân tích
trong các đoàn hệ lớn hơn đã xác định đột biến NOTCH1 ở 4 đến 13% bệnh nhân
BCMDL. Đột biến NOTCH1 có liên quan đến các gen vùng biến đổi chuỗi nặng
immunoglobulin không đột biến [46].
 Micro RNA :
MicroRNA - MicroRNA (miRNA) là một nhóm các RNA khơng mã hóa nhỏ
điều chỉnh sự biểu hiện của các gen ở cấp độ sau phiên mã và có liên quan đến ung thƣ,
chết theo chƣơng trình và chuyển hóa tế bào. Họ có thể có liên quan đặc biệt đến
BCMDL.

.


.

12

Đột biến trong bảng điểm miRNA là thƣờng xuyên, một số trong số chúng là
mầm bệnh và có thể dẫn đến BCMDL và phổ của các khối u ác tính liên quan.
Ngƣời ta không biết làm thế nào microRNA và các hệ thống quy định khác
tƣơng tác để tạo ra BCMDL và / hoặc xác định tính xâm lấn của nó. Một đề xuất là có
sự tƣơng tác phức tạp giữa miR-15a / miR-16-1, miR-34b / miR-34c, BCL2, ZAP70 và
TP53 [46].
1.5

CHẨN ĐỐN:

BCMDL là bệnh dễ chẩn đốn thƣờng đƣợc tình cờ phát hiện khi làm công thức

máu khi khám bệnh hằng ngày.
Bệnh BCMDL có thể đƣợc chẩn đốn bằng cách sử dụng bản hƣớng dẫn cập
nhật iwCLL 2018 của của Viện Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ, khi cả hai tiêu chí sau đều
đƣợc đáp ứng [23] :
 Số lƣợng tế bào lympho B tuyệt đối trong máu ngoại vi ≥ 5.000/microL
(5 x 109/L), duy trì trong ít nhất ba tháng, với một quần thể tế bào
lympho nhỏ xuất hiện hình thái trƣởng thành.
 Sự xác định tính chất của các tế bào lympho B lƣu hành phải đƣợc xác
nhận bằng phƣơng pháp tế bào học dòng chảy (Flowcytometry) đối với
máu ngoại vi thể hiện sự hạn chế chuỗi nhẹ immunoglobulin (kappa hoặc
lambda). Phần lớn dân số nên thể hiện mơ hình dấu ấn sau: mức độ cực
thấp của SmIg và chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda (nhƣng không phải cả
hai); biểu hiện của kháng nguyên liên quan đến tế bào B (CD19, CD20
và CD23); và biểu hiện của kháng nguyên tế bào T liên quan CD5.
Việc phân loại bệnh nhân có tế bào lympho B vơ tính với số lƣợng tế bào
lympho tuyệt đối <5.000 / microL [5 x 109/L] tùy thuộc vào số lƣợng và loại biểu hiện
bệnh sau đây: hạch to, gan lách to, giảm 3 dòng tế bào máu, hoặc triệu chứng liên quan
đến bệnh.

.


.

13

 Bệnh nhân khơng có các biểu hiện này đƣợc chẩn đốn tăng tế bào
lympho B đơn dịng.

 Bệnh nhân có giảm một hoặc nhiều dịng tế bào do thâm nhiễm tủy
xƣơng với các tế bào BCMDL điển hình đƣợc chẩn đoán mắc BCMDL
bất kể số lƣợng tế bào lympho tuyệt đối trong máu ngoại vi hoặc sự hiện
diện của hạch to hay khơng.
 Bệnh nhân có hạch, lách to hoặc có cơ quan khác ngồi tủy và khơng có
giảm tế bào máu do thâm nhiễm tủy xƣơng đƣợc chẩn đoán mắc u
lympho tế bào nhỏ (SLL).
1.6

GIAI ĐOẠN BỆNH:
Bệnh BCMDL là một bệnh cực kỳ không đồng nhất về diễn tiến. Mặc dù
đã có một niềm tin chung rằng bệnh BCMDL là một căn bệnh tiến triển chậm
liên quan đến một quá trình lâm sàng kéo dài (từ 10 đến 20 năm), nhƣng quan
sát này đúng với ít hơn 30% trong tất cả các trƣờng hợp.
Hiện tại có hai hệ thống phân loại chính đƣợc sử dụng rộng rãi trên thế
giới: hệ thống phân giai đoạn của Rai đƣợc sử dụng rộng rãi ở Bắc Mỹ và hệ
thống của Binet đƣợc ƣa chuộng ở châu Âu. Cả hai hệ thống đơn giản, rẻ tiền,
và có thể dễ dàng và nhất quán áp dụng bởi các bác sĩ trên toàn thế giới. Cả hai
chỉ dựa vào một khám lâm sàng và xét nghiệm tiêu chuẩn và khơng u cầu
chẩn đốn hình ảnh [23], [45].
1.6.1 Hệ thống phân loại Rai :
Rai và đồng sự giới thiệu hệ thống phân loại này lần đầu vào năm 1975 và sau

đó chỉnh sửa lại vào năm 1987.
Bản gốc 1975 Rai đƣa ra 5 giai đoạn đánh số từ 0-IV trong khi ở bản sửa chữa
1987 ông gộp chung lại giai đoạn 0 và I thành nhóm nguy cơ thấp, giai đoạn III và IV
thành nhóm nguy cơ cao và giai đoạn II thành nhóm nguy cơ trung bình.

.



.

14

Bảng 1.1. Hệ thống phân giai đoạn lâm sàng của Rai [29], [46]
Rai 1987

Rai 1975

Biểu hiện lâm sàng

Thời gian sống
trung bình (năm)

Nguy cơ
thấp

0

Tăng lympho ở máu và tủy xƣơng

12

I

Tăng lympho và hạch to

11


II

Tăng lympho + gan to và/hoặc lách to

8

III

Tăng lympho và thiếu máu (Hb<11g/dl)

5

IV

Tăng lympho và giảm tiểu cầu
(TC<100.000/ul)

7

Nguy cơ
trung bình
Nguy cơ
cao

1.6.2 Hệ thống phân loại Binet :
Năm 1981, Binnet và đồng sự đã đƣa ra một bảng phân loại 3 giai đoạn
dựa trên số lƣợng vùng hạch to (hạch có kích thƣớc >1cm) khám đƣợc trên lâm sàng và
triệu chứng thiếu máu cũng nhƣ giảm tiểu cầu.
Ở bảng phân loại của ông vùng hạch đƣợc hiểu là hạch ở cổ, nách và bẹn. Gan
to hoặc lách to đƣợc xem nhƣ tƣơng ứng một vùng hạch. Hạch nhiều vị trí ở cổ đƣợc

xem tƣơng ứng là một vùng. Hạch hai bên nách hay bẹn đƣợc xem là tƣơng ứng một
vùng hạch.
Bảng 1.2. Bảng phân giai đoạn lâm sàng của Binet [29], [46]
Giai đoạn

Biểu hiện lâm sàng

Thời gian sống còn
trung bình (năm)

A

Tăng lympho trong máu và tủy
xƣơng + ít hơn 3 vùng hạch to

12

.