BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI

Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton anpha, beta khơng no chứa vịng benzopiron

Nguyễn Ngọc Thanh

Chun ngành: Hóa học hữu cơ
Mã số: 62.44.27.01

Người hướng dẫn: 1. GS. TSKH. Nguyễn Minh Thảo
2. PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Phong

2011


i

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu này là của riêng tôi. Các số liệu nêu
trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất cứ cơng trình nào mà
khơng có tơi tham gia.

Hà Nội, ngày 01 tháng 08 năm 2011
Tác giả

Nguyễn Ngọc Thanh


ii

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện đề tài và hồn thành luận án, tơi nhận được sự quan
tâm giúp đỡ của Phòng Sau đại học, Ban Chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ mơn Hóa
hữu cơ- Trường Đại học Sư phạm Hà Nội. Ban chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ mơn
Hóa hữu cơ-Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội, cùng các thầy cơ giáo, đồng nghiệp,
học viên cao học và sinh viên Trường ĐHSP Hà Nội, Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà
Nội. Đồng thời, tôi cũng nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của tập thể cán bộ phịng
cấu trúc NMR Viện Hóa học-Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Tôi xin trân
trọng gửi lời cảm ơn tới những sự quan tâm giúp đỡ quý báu đó.
Bằng tấm lịng trân trọng và biết ơn sâu sắc nhất, tôi xin gửi lời cảm ơn đến:
1. GS.TSKH.Nguyễn Minh Thảo-Khoa Hóa học-Trường ĐHKHTN-ĐHQGHN.
2. PGS.TS.Nguyễn Thị Thanh Phong-Khoa Hóa học-Trường ĐHSP Hà Nội.
Thầy cô đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn tơi trong suốt q trình thực hiện đề
tài luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của Ủy ban Nhân dân tỉnh
Vĩnh Phúc. Đảng ủy, Ban Giám Hiệu, Khoa Tự nhiên-Trường Cao Đẳng Vĩnh Phúc
trong suốt thời gian tôi học tập, nghiên cứu tại Trường ĐHSP Hà Nội và Trường
ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội.
Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ về tinh thần và vật chất của gia đình,
bạn bè, người tơi u thương trong suốt q trình nghiên cứu và hồn thành luận án.
Tơi xin trân trọng cảm ơn!

NGHIÊN CỨU SINH

Nguyễn Ngọc Thanh


iii


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT


Dao động hóa trị



Dao động biến dạng khơng phẳng



Độ chuyển dịch hóa học

J

Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ 1H-NMR)

s

Singlet

d

Doublet

dd

Doublet of doublets


td

Triplet of doublets

t

Triplet

m

Multiplet

br

Broad (píc tù)

t0nc

Nhiệt độ nóng chảy

IR

Infrared (Phổ hồng ngoại)

NMR

Nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân)

MS


Mass spectroscopy (Phổ khối lượng)

HSQC

Heteronuclear single quantum correlation

HMBC

Heteronuclear multiple- bond correlation

THF

Tetrahydrofuran

DBU

1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

DMSO

Dimethyl sulfoxide

DMF

N,N-Dimethylformamide

DMF-DMA

N,N-Dimethylformamide- Dimethylacetal


LiTMP
dba
TIPS
PHB
Cp2Zr(H)Cl

Lithium 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine
dibenzylideneacetone
triisopropylsilyl enol ether
p-hydroxybenzyl
Zirconium chlorobis(5-2,4-cyclopentadien-1-yl)hydro


iv

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất axetylcoumarin từ resoxinol và hiđroquinon
.............................................................................................................................. 33
Hình 2.2. Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất cromon từ resoxinol và hiđroquinon ......... 38
Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của hợp chất XIII4 ........................................................ 71
Hình 3.2.Một đoạn phổ 1H-NMR của hợp chất VIII6 .............................................. 73
Hình 3.3. Phổ 13C-NMR của xeton , - khơng no VIII6 ......................................... 77
Hình 3.4. Một đoạn phổ HMBC của xeton ,- khơng no VIII6 ............................. 78
Hình 3.5. Phổ khối lượng của hợp chất XIII11 ........................................................ 85
Hình 3.6. Sự phân mảnh chung của các hợp chất XIII1-14 ...................................... 86
Hình 3.7. Sự tạo ion [M-H]+ của hợp chất IX6....................................................... 86
Hình 3.8. Sự phân mảnh của hợp chất XIII5........................................................... 87
Hình 3.9. Sự phân mảnh của các xeton , - không no chứa nhóm 3,4-đioximetylen
.............................................................................................................................. 87
Hình 3.10. Sự phân mảnh của các xeton , - khơng no chứa vịng furan ở hợp phần

anđehit .................................................................................................................. 88
Hình 3.11. Phổ hồng ngoại của hợp chất VIII10 ..................................................... 96
Hình 3.12. Phổ 1H-NMR của hợp chất VIII10 ......................................................... 97
Hình 3.13. Phổ 13C-NMR của hợp chất VIII10 ........................................................ 97
Hình 3.14. Một đoạn phổ HMBC của hợp chất VIII10 ............................................ 98
Hình 3.15. Một đoạn phổ 1H-NMR của hợp chất IX13 .......................................... 102
Hình 3.16. Phổ 13C-NMR của hợp chất IX13......................................................... 102
Hình 3.17. Phổ khối lượng của hợp chất XIII15 .................................................... 103
Hình 3.18. Phổ hồng ngoại của hợp chất P22 ....................................................... 107
Hình 3.19. Một đoạn phổ 1H-NMR của hợp chất P13 ........................................... 109
Hình 3.20. Phổ 13C-NMR của hợp chất P13 .......................................................... 111
Hình 3.21. Một đoạn phổ HMBC của hợp chất P13 .............................................. 111
Hình 3.22. Phổ LC-MS của hợp chất P2............................................................... 113


v

Hình 3.23. Phổ IR của hợp chất A7 ...................................................................... 115
Hình 3.24. Một đoạn phổ 1H-NMR của hợp chất A5 ............................................. 116
Hình 3.25. Phổ 13C-NMR của hợp chất A5 ........................................................... 118
Hình 3.26. Một đoạn phổ HMBC của hợp chất A5 ............................................... 119
Hình 3.27. Phổ LC-MS của hợp chất A5............................................................... 121
Hình 3.28. Phổ hồng ngoại của hợp chất B10 ....................................................... 123
Hình 3.29. Một đoạn phổ 1H-NMR của B4 ........................................................... 124
Hình 3.30. Phổ 13C-NMR của B4.......................................................................... 127
Hình 3.31. Một đoạn phổ HMBC của B4 .............................................................. 128
Hình 3.32. Phổ LC-MS của hợp chất B19 ............................................................. 129


vi


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại của các xeton , - không no từ
một số dẫn xuất 3-axetyl-4-metylcoumarin ............................................................ 40
Bảng 2.2. Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại của các xeton , - không no từ
6 (hoặc 8)-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin ........................................................ 41
Bảng 2.3. Kết quả tổng hợp và phổ IR của các xeton , - không no từ (4'metyl--pirono[5',6'-f](3-axetyl-4-metylcoumarin)................................................ 43
Bảng 2.4. Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại của các xeton , - không no từ
(4'-metyl-α-pirono)[5',6'-g](3-axetyl-4-metylcoumarin)......................................... 44
Bảng 2.5. Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại các xeton , - không no từ một
số dẫn xuất 3-axetyl-2-metylcromon ...................................................................... 45
Bảng 2.6. Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại của các xeton , - không no từ
(4'-metyl--pirono)[5',6'-f](3-axetyl-2-metylcromon) ............................................ 46
Bảng 2.7. Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại của các xeton , - không no từ
(4'-metyl-α-pirono)[5',6'-g](3-axetyl-2-metylcromon)............................................ 47
Bảng 2.8. Kết quả tổng hợp các xeton ,- không no từ

(4'-metyl-α-

pirono)[5',6'-h](3-axetyl-2-metylcromon) .............................................................. 48
Bảng 2.9. Dữ liệu về tổng hợp, phổ IR(cm-1) và phổ khối lượng của một số sản
kiểu bis(aryliđen)................................................................................................... 51
Bảng 2.10. Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại (cm-1)của các 1,3,5-triaryl-2pirazolin ................................................................................................................ 54
Bảng 2.11. Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại (cm-1) của các 2-amino-4,6điarylpirimiđin ...................................................................................................... 56
Bảng 2.12. Kết quả tổng hợp và phổ hồng ngoại (cm-1) của các 2,3-đihiđro-1H1,5-benzođiazepin.................................................................................................. 58
Bảng 3.1. Tín hiệu phổ 1H-NMR của các xeton , - không no tổng hợp từ một
số dẫn xuất 3-axetyl-4-metylcoumarin trong d6-DMSO ......................................... 73
Bảng 3.2. Tín hiệu phổ 1H-NMR của các xeton , - không no tổng hợp từ

6


(hoặc 8)-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin trong d6-DMSO ................................. 75


vii

Bảng 3.3. Tín hiệu phổ 1H-NMR của các xeton , - không no tổng hợp từ (4'metyl--pirono[5',6'-f](3-axetyl-4-metylcoumarin) trong d6-DMSO ...................... 75
Bảng 3.4. Tín hiệu phổ 1H-NMR của các xeton , - không no tổng hợp từ (4'metyl--pirono[5',6'-g](3-axetyl-4-metyl-coumarin) trong d6-DMSO .................... 76
Bảng 3.5. Tín hiệu phổ 13C-NMR của các xeton , - không no tổng hợp từ (4’metyl--pirono)[5’,6’-g](3-axetyl-4-metylcoumarin) trong d6-DMSO ................... 78
Bảng 3.6. Tín hiệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của các xeton , - không no tổng
hợp từ một số dẫn xuất 3-axetyl-2-metylcromon trong d6-DMSO........................... 79
Bảng 3.7. Tín hiệu phổ 1H-NMR của các xeton , - không no tổng hợp từ (4'metyl--pirono)[5',6'-f](3-axetyl-2-metylcromon) trong d6-DMSO........................ 81
Bảng 3.8. Tín hiệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của các xeton , - không no tổng
hợp từ (4'-metyl --pirono)[5',6'-g](3-axetyl -2-metyl cromon ) trong d6-DMSO.. 82
Bảng 3.9. Tín hiệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của các xeton , - không no tổng
hợp từ (4'-metyl--pirono)[5',6'-h](3-axetyl-2-metylcromon) trong d6-DMSO....... 83
Bảng 3.10. Số liệu về phổ khối lượng của một số xeton , - không no tổng hợp
từ một số dẫn xuất 3-axetyl-4-metylcoumarin ........................................................ 88
Bảng 3.11. Số liệu về phổ khối lượng của một số xeton , - không no tổng hợp
từ (4'-metyl--pirono)[5',6'-f](3-axetyl-4-metylcoumarin)..................................... 90
Bảng 3.12. Số liệu về phổ khối lượng của một số xeton , - không no tổng hợp
từ (4'-metyl--pirono)[5',6'-g](3-axetyl-4-metylcoumarin) .................................... 91
Bảng 3.13. Số liệu về phổ khối lượng của một số xeton , - không no tổng hợp
từ một số dẫn xuất 3-axetyl-2-metylcromon ........................................................... 92
Bảng 3.14. Số liệu về phổ khối lượng của một số xeton , - không no tổng hợp
từ (4'-metyl--pirono)[5',6'-(f,g,h)](3-axetyl-2-metylcromon) ............................... 93
Bảng 3.15. Dữ liệu về phổ NMR của của một số hợp chất kiểu 2,3đihiđrobenzofuran ................................................................................................. 98
Bảng 3.16. Dữ liệu về phổ NMR của một số sản phẩm kiểu bis(aryliđen) ..... 103



viii

Bảng 3.17. Độ chuyển dịch hóa học của các proton trong phổ 1H-NMR của một
số 1,3,5-triaryl-2-pirazolin ................................................................................. 109
Bảng 3.18. Độ chuyển dịch hóa học của cacbon trong phổ 13C-NMR của một số
1,3,5-triaryl-2-pirazolin trong d6-DMSO ............................................................. 112
Bảng 3.19. Số khối và cường độ tương đối của các ion mảnh trên phổ MS của
một số dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin ............................................................. 114
Bảng 3.20. Độ chuyển dịch hóa học của các proton trên phổ 1H- NMR của một
số 2-amino-4,6-điaryl pirimiđin trong d6-DMSO ................................................. 117
Bảng 3.21. Độ chuyển dịch hóa học của cacbon trong phổ 13C-NMR của một số
2-amino-4,6-điarylpirimiđin trong d6-DMSO ...................................................... 119
Bảng 3.22. Số khối và cường độ tương đối của các ion mảnh trên phổ MS của
các 2-aminopirimiđin .......................................................................................... 121
Bảng 3.23. Tín hiệu phổ 1H-NMR của một số benzođiazepin trong d6-DMSO
............................................................................................................................ 126
Bảng 3.24. Độ chuyển dịch hóa học của cacbon trong phổ 13C-NMR của một số
benzođiazepin trong d6-DMSO ............................................................................ 128
Bảng 3.25. Số khối và cường độ tương đối của các ion mảnh trên phổ MS của
một số 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin............................................................ 130
Bảng 3.26. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các xeton , -khơng no........ 131
Bảng 3.27. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các 2-pirazolin, 2aminopirimiđin và benzođiazepin ........................................................................ 132


ix

MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn

Danh mục các ký hiệu, chữ cái viết tắt
Danh mục các hình
Danh mục các bảng
MỞ ĐẦU……………………………………………………………………………1
Chương 1
TỔNG QUAN .................................................................................................3
1.1. VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG COUMARIN.....................................3
1.1.1. Giới thiệu sơ lược về coumarin ..............................................................3
1.1.2. Các phương pháp tổng hợp vòng coumarin.............................................3
1.2. VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VỊNG CROMON.........................................8
1.2.1. Giới thiệu sơ lược về vịng cromon .........................................................8
1.2.2. Các phương pháp tổng hợp vòng cromon................................................8
1.3. VỀ CÁC XETON α,β-KHƠNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HĨA
.............................................................................................................................. 11
1.3.1. Các phương pháp tổng hợp xeton , -không no ................................... 11
1.3.2. Các phản ứng chuyển hóa của xeton , -khơng no ............................... 15
1.3.3. Tính chất phổ của xeton ,-khơng no, 1,3,5-triaryl-2-pirazolin, 2amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin........................... 24
1.3.4. Hoạt tính sinh học của xeton , -không no và các sản phẩm chuyển hóa
.............................................................................................................................. 27
Chương 2
THỰC NGHIỆM.......................................................................................... 30
2.1. XÁC ĐỊNH CÁC TÍNH CHẤT VẬT LÍ ..................................................... 30
2.2. THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC......................................................... 30
2.3. TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU AXETYLBENZOPIRON......................... 31


x

2.3.1. Tổng hợp các chất đầu axetylcoumarin .................................................... 31
2.3.1.1. Tổng hợp 2,4-đihiđroxiaxetophenon .................................................. 31

2.3.1.2. Tổng hợp 2-hiđroxi-4-metoxiaxetophenon ......................................... 31
2.3.1.3. Tổng hợp 7-hiđroxi-4-metylcoumarin ................................................ 32
2.3.1.4. Tổng hợp 7-axetoxi-4-metylcoumarin ................................................ 32
2.3.1.5. Tổng hợp hiđroquinon điaxetat.......................................................... 32
2.3.1.6. Tổng hợp 2-hiđroxi-5-metoxiaxetophenon ......................................... 34
2.3.1.7. Tổng hợp 3-axetyl-7-metoxi-4-metylcoumarin (I).............................. 34
2.3.1.8. Tổng hợp 3-axetyl-6-metoxi-4-metylcoumarin (II) ............................ 34
2.3.1.9. Tổng hợp 3-axetyl-6-hiđroxi-4-metylcoumarin (III) .......................... 34
2.3.1.10. Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcoumarin (IV) ......................... 35
2.3.1.11. Tổng hợp 6-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin (V)........................... 35
2.3.1.12. Tổng hợp 8-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin (VI) ......................... 35
2.3.1.13. Tổng hợp (4'-metyl--pirono)[5',6'-f](3-axetyl-4-metylcoumarin)
(VII) ...................................................................................................................... 36
2.3.1.14. Tổng hợp (4'-metyl-α- pirono)[5',6'-g](3-axetyl-4-metylcoumarin)
(VIII) ..................................................................................................................... 36
2.3.2. Tổng hợp các chất đầu axetylcromon ....................................................... 36
2.3.2.1. Tổng hợp 3-axetyl-7-metoxi-4-metylcromon (IX) ............................... 36
2.3.2.2. Tổng hợp 3-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcromon (X)................................ 37
2.3.2.3. Tổng hợp 3-axetyl-6-metoxi-4-metylcromon (XI) ............................... 37
2.3.2.4. Tổng hợp (4'-metyl--pirono)[5',6'-f](3-axetyl-2-metylcromon) (XII)
.............................................................................................................................. 37
2.3.2.5. Tổng hợp (4'-metyl-α-pirono)[5',6'-g](3-axetyl-2-metylcromon) (XIII)
.............................................................................................................................. 37
2.3.2.6. Tổng hợp (4'-metyl-α-pirono)[5',6'-h](3-axetyl-2-metylcromon) (XIV)
.............................................................................................................................. 38
2.4.

TỔNG

HỢP


XETON

, -

KHÔNG

NO

TỪ

CÁC

AXETYLBENZOPIRON.................................................................................... 38


xi

2.4.1. Tổng hợp các xeton , - không no từ axetylcoumarin............................ 39
2.4.1.1. Tổng hợp xeton , - không no từ 3-axetyl-7-metoxi-4-metylcoumarin
(I0)......................................................................................................................... 39
2.4.1.2. Tổng hợp xeton , - không no từ 3-axetyl-6-metoxi-4-metylcoumarin
(II)......................................................................................................................... 39
2.4.1.3. Tổng hợp xeton , - không no từ 3-axetyl-6-hiđroxi-4-metylcoumarin
(III)........................................................................................................................ 39
2.4.1.4. Tổng hợp xeton , - không no từ 6-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin
(V) ......................................................................................................................... 41
2.4.1.5. Tổng hợp xeton , - không no từ 8-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin
(VI)........................................................................................................................ 41
2.4.1.6. Tổng hợp xeton , - không no từ (4'-metyl--pirono[5',6'-f](3-axetyl4-metylcoumarin) (VII).......................................................................................... 43

2.4.1.7. Tổng hợp xeton , - không no từ (4'-metyl-α- pirono)[5',6'-g](3-axetyl4-metylcoumarin) (VIII) ........................................................................................ 44
2.4.2. Tổng hợp các xeton , - không no từ axetylcromon................................ 44
2.4.2.1. Tổng hợp xeton , - không no từ 3-axetyl-7-metoxi-4-metylcromon
(IX)........................................................................................................................ 44
2.4.2.2. Tổng hợp xeton , - không no từ 3-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcromon
(X) ......................................................................................................................... 45
2.4.2.3. Tổng hợp xeton , - không no từ 3-axetyl-6-metoxi-4-metylcromon
(XI)........................................................................................................................ 46
2.4.2.4. Tổng hợp xeton , - không no từ (4'-metyl--pirono)[5',6'-f](3-axetyl2-metylcromon) (XII)............................................................................................. 46
2.4.2.5. Tổng hợp xeton , - không no từ (4'-metyl-α-pirono)[5',6'-g](3-axetyl2-metylcromon) (XIII) ........................................................................................... 47
2.4.2.6. Tổng hợp xeton , - không no từ (4'-metyl-α-pirono)[5',6'-h](3-axetyl2-metylcromon) (XIV)............................................................................................ 48


xii

2.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ SẢN PHẨM KIỂU 2,3-ĐIHIĐROBENZOFURAN
VÀ BIS(ARYLIĐEN) TỪ CÁC CHẤT ĐẦU AXETYLBENZOPIRON ......... 49
2.5.1. Tổng hợp sản phẩm kiểu 2,3-đihiđrobenzofuran .............................. 49
2.5.2. Tổng hợp sản phẩm kiểu bis(aryliđen) .............................................. 50
2.6. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ ................... 53
2.6.1. Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin ...................................... 53
2.6.1.1.

Tổng

hợp

1,3,5-triaryl-2-pirazolin

dãy


8-axetyl-7-hiđroxi-4-

metylcoumarin....................................................................................................... 53
2.6.1.2.

Tổng

hợp

1,3,5-triaryl-2-pirazolin

dãy

6-axetyl-7-hiđroxi-4-

metylcoumarin....................................................................................................... 54
2.6.2. Tổng hợp các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin ............................... 55
2.6.2.1. Tổng hợp 2-amino-4,6-điarylpirimiđin dãy 8-axetyl-7-hiđroxi-4metylcoumarin....................................................................................................... 55
2.6.2.2. Tổng hợp 2-amino-4,6-điarylpirimiđin dãy 6-axetyl-7-hiđroxi-4metylcoumarin....................................................................................................... 56
2.6.3. Tổng hợp các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin ............................ 57
2.6.3.1. Tổng hợp 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin dãy 8-axetyl-7-hiđroxi-4metylcoumarin....................................................................................................... 57
2.6.3.2. Tổng hợp 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin dãy 6-axetyl-7-hiđroxi-4metylcoumarin....................................................................................................... 58
Chương 3
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ......................................................................... 60
3.1. TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT ĐẦU
AXETYLBENZOPIRON.......................................................................………....60
3.1.1. Tổng hợp và xác định cấu tạo các chất đầu axetylcoumarin ................... 60
3.1.1.1. Tổng hợp 3-axetyl-7-metoxi-4-metylcoumarin (I).............................. 60
3.1.1.2. Tổng hợp 3-axetyl-6-metoxi-4-metylcoumarin (II) ............................ 61

3.1.1.3. Tổng hợp 3-axetyl-6-hiđroxi-4-metylcoumarin (III) .......................... 62
3.1.1.4. Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcoumarin (IV) ........................... 62


xiii

3.1.1.5. Tổng hợp 6-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin (V)............................. 63
3.1.1.6. Tổng hợp 8-axetyl-7-hiđroxi-4-metylcoumarin (VI) ........................... 64
3.1.1.7. Tổng hợp (4'-metyl--pirono[5',6'-f](3-axetyl-4-metylcoumarin) (VII)
.............................................................................................................................. 65
3.1.1.8. Tổng hợp (4'-metyl-α- pirono)[5',6'-g](3-axetyl-4-metylcoumarin)
(VIII) ..................................................................................................................... 66
3.1.2. Tổng hợp và xác định cấu tạo các chất đầu axetylcromon ...................... 66
3.1.2.1. Tổng hợp 3-axetyl-7-metoxi-2-metylcromon (IX) ............................... 66
3.1.2.2. Tổng hợp 3-axetyl-7-hiđroxi-2-metylcromon (X)................................ 67
3.1.2.3. Tổng hợp 3-axetyl-6-metoxi-2-metylcromon (XI) ............................... 67
3.1.2.4. Tổng hợp (4'-metyl--pirono[5',6'-f](3-axetyl-2-metylcromon) (XII) 68
3.1.2.5. Tổng hợp (4'-metyl-α-pirono)[5',6'-g](3-axetyl-2-metylcromon) (XIII)
.............................................................................................................................. 68
3.1.2.6. Tổng hợp (4'-metyl-α-pirono)[5',6'-h](3-axetyl-2-metylcromon) (XIV)
.............................................................................................................................. 68
3.2. TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TẠO VÀ TÍNH CHẤT PHỔ CỦA CÁC
XETON , - KHÔNG NO.................................................................................. 69
3.2.1. Kết quả tổng hợp các xeton ,- không no............................................ 69
3.2.2. Phổ hồng ngoại của các xeton , - không no ....................................... 70
3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các xeton , - không no................... 72
3.2.4. Phổ khối lượng của các xeton ,- không no ....................................... 84
3.3. TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TẠO MỘT SỐ SẢN PHẨM KIỂU 2,3ĐIHIĐROBENZOFURAN

VÀ


BIS(ARYLIĐEN)

CHỨA

VÒNG

BENZOPIRON .................................................................................................... 95
3.3.1. Tổng hợp và xác định cấu tạo các sản phẩm kiểu 2,3-đihiđrobenzofuran
.............................................................................................................................. 95
3.3.2. Tổng hợp và xác định cấu tạo các sản phẩm kiểu bis(aryliđen) ............ 99
3.4. TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TẠO VÀ TÍNH CHẤT PHỔ MỘT SỐ
HỢP CHẤT DỊ VỊNG CHỨA NITƠ .............................................................. 106


xiv

3.4.1. Tổng hợp, xác định cấu tạo và tính chất phổ một số dẫn xuất 1,3,5triaryl-2-pirazolin.............................................................................................. 106
3.4.1.1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin .................. 106
3.4.1.2. Phổ hồng ngoại của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin .............. 107
3.4.1.3. Phổ NMR của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin ....................... 108
3.4.1.4. Phổ khối lượng của các 1,3,5-triaryl-2-pirazolin ............................. 113
3.4.2. Tổng hợp, xác định cấu tạo và tính chất phổ của các dẫn xuất 2-amino4,6-điarylpirimiđin ............................................................................................ 114
3.4.2.1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin........... 114
3.4.2.2. Phổ hồng ngoại của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin ....... 115
3.4.2.3. Phổ NMR của 2-amino-4,6-điarylpirimiđin ..................................... 116
3.4.2.4. Phổ khối lượng của các 2-amino-4,6-điarylpirimiđin ...................... 120
3.4.3. Tổng hợp, xác định cấu tạo và tính chất phổ các dẫn xuất 2,3-đihiđro1H-1,5-benzođizepin.......................................................................................... 121
3.4.3.1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin... 122
3.4.3.2. Phổ hồng ngoại của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin

............................................................................................................................ 123
3.4.3.3. Phổ NMR của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin........ 123
3.4.3.4. Phổ khối lượng của các 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin ............. 129
3.5. HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ CHỐNG NẤM CỦA CÁC XETON

, -KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HĨA............................... 130
3.5.1. Hoạt tính sinh học của các xeton ,-khơng no .................................. 131
3.5.2. Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin, 2-amimopirimiđin và benzođiazepin
............................................................................................................................ 132
KẾT LUẬN................................................................................................. 134
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ................................. 135
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................... 137
PHỤ LỤC


1

MỞ ĐẦU
Coumarin và cromon, gọi chung là benzopiron cùng các dẫn xuất của chúng đã
được phát hiện và tổng hợp từ khá sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các
hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự
nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác. Coumarin có nhiều trong
cây đậu Tonka, cây Cải hương, Cỏ ngọt, Cam thảo, quả Dâu tây, quả Mơ, quả Anh
đào, trong thân cây Quế và củ Nghệ vàng,... dưới dạng các dẫn xuất như:
umbelliferone (7-hiđroxicoumarin), aesculetin (6,7-đihiđroxi-4-metylcoumarin),
herniarin (7-metoxicoumarin) [7, 25, 31, 84]... Sự có mặt của coumarin trong thực
vật có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Coumarin kết hợp với đường glucozơ tạo
ra các coumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu,
chống virus HIV [7, 11, 25]... Chúng cũng được sử dụng nhiều làm thuốc chữa răng
miệng (wafanin), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt (umbelliferone)

[25]... Nhiều dẫn xuất cromon là các chất màu thực vật, tạo ra màu sắc của các loại
hoa quả [110]. Khenlin có trong họ cây hoa Tán, có tác dụng giãn mạch, trợ tim,
đặc biệt cromon cịn có mặt trong các vitamin như Tokoferol (vitamin E) hay dưới
dạng glucozit như Quexetin [77, 110]. Họ dẫn xuất quan trọng nhất của cromon là
flavonoit có trong nhiều loại cây, có các tác dụng quan trọng như chống oxi hố,
chống chất độc của cây, ức chế kích thích sinh trưởng, tạo màu sắc và bảo vệ cây...
Trong y học chúng có tác dụng kháng khuẩn, chống khối u, nâng cao tính bền của
thành mạch máu, tiêu biểu là Rutin có trong cây hoa Hịe thuộc vitamin P [110].
Xeton , -khơng no là những hợp chất có những hoạt tính sinh học đáng chú ý
như kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại và trừ sâu [7,
78]... Mặt khác trong phân tử còn chứa nhiều trung tâm phản ứng với hệ liên hợp
của nối đôi vinyl và nhóm cacbonyl-xeton nên nó có khả năng tham gia nhiều phản
ứng chuyển thành nhiều loại hợp chất hữu cơ khác như pizazolin, isoxazolin,
pirimiđin, flavon, benzođiazepin [2, 6, 26, 43, 54, 115, 126, 129, 131]....
Sự xây dựng các hợp chất đa dị vòng mới dựa trên sự kết hợp các dị vịng riêng
biệt có hoạt tính sinh học như coumarin, cromon, pirazolin, pirimiđin,
benzođiazepin, inđol, furan...cùng các nhóm thế đặc trưng có thể dẫn tới khả năng


2

tăng và đa dạng hóa hoạt tính sinh học hoặc tạo nhiều hợp chất có tính chất mới, thú
vị và đáng lưu ý hơn.
Đã có nhiều cơng trình nghiên cứu về tổng hợp, chuyển hóa và ứng dụng của
các hợp chất chứa khung coumarin, cromon trong nhiều lĩnh vực khác nhau của đời
sống được công bố. Tuy nhiên, vấn đề xeton , - khơng no chứa khung coumarin,
cromon cịn rất ít được đề cập đến trong các tài liệu tham khảo, đặc biệt là các sản
phẩm chuyển hóa của chúng. Đề tài Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton , khơng no chứa vịng benzopiron góp phần làm phong phú thêm các phương pháp
tổng hợp, cấu trúc, tính chất phổ và hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa khung
coumarin, cromon. Thông qua đề tài, chúng tôi cung cấp những số liệu về tính chất

vật lí, các dữ liệu phổ và về hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa khung
coumarin, cromon thể hiện ở khả năng kháng khuẩn, chống nấm của chúng.
Vì vậy đề tài luận án của chúng tơi nhằm mục đích tổng hợp và chuyển hóa
một số xeton , - khơng no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng coumarin và vòng
cromon, xác định cấu tạo và hoạt tính sinh học của các hợp chất mới tổng hợp được.
Ngoài các phần Mở đầu, Kết luận, Tài liệu tham khảo và Phụ lục, luận án được
chia làm 3 chương:
Chương 1: Tổng quan.
Chương 2: Thực nghiệm.
Chương 3: Kết quả và bàn luận.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG COUMARIN
1.1.1. Giới thiệu sơ lược về coumarin
Tên gọi: IUPAC: 2H-Cromen-2-on; tên khác 2-Benzopiron,
5

2H-1-Benzopiran-2-on, α-Benzopiron...

4

6

Tính chất vật lý: Chất rắn, tnc0C= 68-710C, t0s= 298- 302°C,

3


7

O 2 O

8

1

tan tốt trong etanol, đietyl ete, clorofom....

Coumarin được tìm thấy trong nhiều lồi thực vật, đáng chú ý ở nồng độ cao
trong đậu Tonka (Dipteryx odorata), cỏ Vanilla (Anthoxanthum odoratum), cỏ Xa
điệp (Galium odoratum), cỏ Ngọt (Hierochloe odorata), cây Thuốc lá, trong củ
Nghệ vàng... Coumarin có mùi hương ngọt ngào và đã được sử dụng trong nước
hoa từ năm 1882.
Coumarin khơng có tính kháng đơng máu, tuy nhiên nó được sử dụng trong
ngành cơng nghiệp dược phẩm là một tiền chất để tổng hợp một số dược phẩm như
thuốc kháng đông máu đicumarol (thuốc kháng đông máu tự nhiên của một số lồi
nấm) hay warfarin thơng qua tổng hợp 4-hiđroxicoumarin [25].
1.1.2. Các phương pháp tổng hợp vòng coumarin
1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin
Coumarin lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1868 bởi chính Perkin [85,
104]. Tổng hợp Perkin dựa vào phản ứng của dẫn xuất anđehit salixylic và anhiđrit
axetic hoặc axyl halogenua với xúc tác natri axetat hoặc Et3N [5, 36, 136]:
OH
CHO
(CH3CO)2O

OH


CH3COONa

H

CHO
H

CH 3COO

O

O

O

-H2O

O

O

O

1.1.2.2. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Knoevenagel
Những năm đầu của thế kỷ XX, phản ứng ngưng tụ Knoevenagel là phương
pháp quan trọng để tổng hợp vịng coumarin có nhóm thế ở vị trí số 3 [31, 39, 133].
Phản ứng này dựa trên sự tương tác của các hợp chất hiđroxiaryl anđehit và hợp
chất có nhóm metylen hoạt động trong  -đicacbonyl [5]:



4

O

CHO

OC2H5
+

C2H5OH , toC

OC2H5

OH

COOC2H5

piperi®in axetat

O

O H=80%

O

Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ, các dẫn xuất
anđehit salixylic và etyl cacboxylat với xúc tác là piperiđin cho hiệu suất khá cao
55-96% và thời gian phản ứng ngắn 1-10 phút [31, 133]:
CHO

R1

OH

R3

R3

piperi®in

R1

COOEt

O

R2

O

R2
R3
OH

piperi®in

R3

COOEt


CHO

O

O

Ngồi việc sử dụng xúc tác là các bazơ yếu như piperiđin…trong phản ứng
Knoevenagel, ngày nay người ta còn sử dụng chất lỏng ion (Ionic liquid) vừa là
chất xúc tác vừa là dung môi. Ưu điểm của chất lỏng ion là nó khơng gây độc hại
đến mơi trường và có thể tái sử dụng nhiều lần [93, 104].
Ví dụ điển hình trong việc sử dụng xúc tác và dung mơi là chất lỏng ion đó là
dùng TMGT (1,1,3,3-N,N,N’,N’-tetrametylguaniđin trifloaxetat) trong phản ứng
tổng hợp axit coumarin-3-cacboxylic [104] theo sơ đồ sau:
R1
CHO

R1

R1

CHO
OH

R1

hc
OH

hc


X

TMGT, MW
O

O
72-79%

O
O

69-75%

O

O
CO2H

O

CO2H

hc

X
X= H, OMe; R1=CO2Me, CO2Et

O

X


O
74-83%

O

73-81%
O

O

1.1.2.3. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Wittig [124]
Phản ứng Wittig dựa trên sự tương tác của anđehit salixylic với
(cacboetoximetylen)triphenylphotphoran, phản ứng thường sử dụng dung môi
điphenyl ete và dùng xúc tác là bazơ mạnh như CH3ONa… Hiệu suất phản ứng đạt
87-92% [44, 84]:


5

COOEt
HC

PPh3

CH

CH O

O


Ph3P = CHCOOEt
OH

OH

O
-Ph3P=O

OEt

O

O

H

Cơng trình [84] đã sử dụng 2,4-điprenyloxibenzanđehit và các phosphoran để
tổng hợp toàn phần gravelliferon, balsamiferon và 6,8-điprenylumbelliferon là
những chất chứa vịng coumarin trong tự nhiên có dược tính cao. Giai đoạn đầu của
phản ứng diễn ra giống với phản ứng kiểu Wittig, ở giai đoạn sau xẩy ra chuyển vị
kép kiểu Claisen-Cope:
O

O

O

Ph3P=CHCOOEt
t0C


O

O

HO

O

O

OH

O

CH

CHO
O

O

CH

COOEt

HO

O


COOEt

O
HO
O

Gravelliferon, 8%

O

Balsamiferon, 5%

6,8-§iprenylumbelliferon,15%

1.1.2.4. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Reformatsky
Phản ứng Reformatsky dựa trên sự tương tác của một α-halogen este với kim
loại kẽm, hợp chất cơ kẽm sinh ra phản ứng tiếp theo với dẫn xuất của anđehit
salixylic nhận được β-hiđroxi este, sau đó β-hiđroxi este này vịng hóa nội phân tử
và tách nước nhận được dẫn xuất coumarin. Phản ứng thường được thực hiện trong
dung môi đietyl ete, THF hoặc toluen khan [28, 57]. Sơ đồ mô tả phản ứng như sau:
O

OH
H

OH

Br

O 1. Zn, toluen, Et2O

OMe

2. H2O

O
OH

OMe

H 3O

O

O

1.1.2.5. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Pechmann
Trong số những phương pháp tổng hợp vòng coumarin kể trên, phản ứng
Pechmann là phương pháp phổ biến nhất bởi nguyên liệu dùng cho phản ứng này
đơn giản và phản ứng lại cho hiệu suất tốt [51]. Phương pháp Pechmann tổng hợp
dẫn xuất coumarin đi từ các phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm β-

O


6

cacbonyl với xúc tác cho phản ứng là axit H2SO4 đặc hoặc axit Lewis AlCl3, BiCl3...
để nhận được các dẫn xuất coumarin thế ở vị trí số 4. Phản ứng có thể được mơ tả
bởi sơ đồ sau [39, 51, 137]:
AlCl3

O

AlCl3
O

OH
O

AlCl3, PhNO2

O

EtO

CH3
H -AlCl3

100-130oC

-H

O

O

O

O

-OH


O

80-85%

O

Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu
tạo của phenol và loại xúc tác. Với phenol đơn giản, điều kiện phản ứng khắc nghiệt
nhưng phản ứng vẫn cho hiệu suất tốt [39, 87]. Đối với phenol có khả năng phản
ứng cao như resoxinol, phản ứng tiến hành ở điều kiện khá êm dịu mà vẫn đạt hiệu
suất cao:
OH

CH3
H2SO4®

CH 3COCH 2COOC2H5

C2H5OH

20OC, 24h

OH

HO

O
(85%)


O

Đối với dẫn xuất coumarin khác, phương pháp này đòi hỏi việc sử dụng các
axit formylaxetic hoặc este. Đây là những hợp chất khơng bền và khơng có sẵn trên
thị trường, nhưng axit này có thể được sinh ra ngay trong phản ứng nếu sử dụng axit
malic và axit sunfuric ở trên 100°C. Ngay sau khi được sinh ra, các axit
formylaxetic thực hiện việc ngưng tụ Pechmann. Trong ví dụ điển hình,
umbelliferone được tổng hợp bằng cách như thế, mặc dù hiệu suất của phản ứng
thấp:
HO

COOH
H2SO4, 120oC

HO

-CO,-H2O

O

OH

OH

O

(H=43%)
O

OH


o

H2SO4, 120 C

HO

O

O

Umbeliferon

Việc nghiên cứu phản ứng tổng hợp coumarin trong dung môi khác như
nitrobenzen, xúc tác như POCl3, CH3COONa, AlCl3 … [33, 103] cũng cho kết quả
rất tốt:


7

CH3
COCH3

CH3COONa
1400C

HO

OH


O

O

CH3
COCH3
POCl3

CH3COCH2COOC 2H5

C6H5NO2

OH

O

O

COCH3

OH

CH3 OH
AlCl3, 1600C

COCH3

C6H5NO2
O


O

B.Rajitha và các cộng sự [92] đã sử dụng phức CuPy2Cl2 làm xúc tác trong
phản ứng ngưng tụ Pechmann trong cả hai điều kiện là dùng lò vi sóng và ở đun
nóng đều cho hiệu suất cao 55-96%:
OH

CH3
O

O

R

CuPy2Cl2, 450w

OEt

tOC

R
O

O

Vai trò xúc tác của CuPy2Cl2 ở đây là do 2 vòng piriđin khi tạo phức với Cu
làm cho nguyên tử N trên vòng thiếu hụt điện tử nên đóng vai trị là axit Lewis xúc
tác cho phản ứng [37, 42, 56, 87].
Ngồi những xúc tác thơng dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng tụ
Pechmann như trên, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác rắn như

H3PMo12O40, H3PW12O40, H4SiW12O40 trong các phản ứng tổng hợp 4-metyl-7hiđroxicoumarin (80–95%), 4-metyl-5,7-đimetoxicoumarin (60–92%) và 4-metyl7,8-benzocoumarin (90%). Tuy nhiên, đối với 4-metyl-5,6-benzocoumarin thì xúc
tác loại này lại cho hiệu suất thấp [112].
1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp coumarin khác
Để tổng hợp 4-arylcoumarin với hiệu suất cao (89-93%), cơng trình [122] đã
sử dụng dẫn chất metyl phenylpropiolat có nhóm -OH ở vị trí ortho được bảo vệ bởi
metoximetyl ete phản ứng với arylborođihiđroxi dùng xúc tác CuOAc:
OMOM

O
CuOAc

(RO)n

ArB(OH)2
CO2Me

(RO)n
MeOH

Ar

O


8

Dưới tác dụng của trifloaxetic axit thì 2-hiđroxiaryl axetoaxetamit đóng vòng
nội phân tử nhận được các dẫn chất 4-hiđroxicoumarin với hiệu suất đạt 84-95%
[53]:
OCONEt2


NaH, THF or toluen

R

R
R

OH
R

NEt2 toluen, 1h

chun vÞ Baker Venkataraman

O

O

O

O

CF3CO2H

R
R
OH

O


1.2. VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG CROMON
1.2.1. Giới thiệu sơ lược về vòng cromon
O
5

Tên gọi: IUPAC 4H-Cromen-4-on, tên khác: -Benzopiron;

4
3

6

4H-1-Benzopiran-4-on; 4H-Benzo[b]piran-4-on…

7
8

Tính chất vật lý: Chất rắn, t0nc=52-530C, tan tốt trong etanol,

O

2

1

đietyl ete,

clorofom....
Cromon và dẫn xuất của chúng được biết đến trong tự nhiên là các hợp chất dị

vòng chứa oxi có hoạt tính sinh học quan trọng. Được biết, một số hợp chất tự nhiên
và tổng hợp chứa khung cromon có hoạt tính sinh học như ức chế sự phát triển của
khối u [75], chống oxy hóa [110] và khả năng kháng khuẩn, chống nấm [45].
Những ứng dụng đó đã kích thích các nhà khoa học liên tục tìm kiếm để tổng hợp
các hợp chất mới chứa khung cromon và bước đầu đã thấy sự xuất hiện của một số
loại thuốc trên thị trường có chứa khung cromon [118].
1.2.2. Các phương pháp tổng hợp vòng cromon
1.2.2.1. Từ các phenol
Phản ứng của các phenol với  -xetoeste trong sự có mặt của điphenyl ete và
axit là xúc tác nhận được các hợp chất kiểu 2-metylcromon [66]:
O
R1
R2

O
OH

CO2Et
H3C

H2SO4

R

R

PhOPh

R2


O

CH3

R1

Cơng trình [64] xuất phát từ 2-iotphenol và ankin dưới tác dụng của xúc tác
PdCl2, áp lực của CO và sự có mặt của NEt3 như một bazơ trong dung môi H2O đã


9

nhận được dẫn chất cromon thế ở vị trí 2 (phản ứng Sonogashira). Hiệu suất đạt
74-98%:
O
R

R

I
R'

PdCl2,PPh3,NEt3
CO, H2O,250, 24h

OH

O

R'


1.2.2.2. Từ axit salixylic và este của axit salixylic [52, 79]
Dẫn xuất 2-metylcromon [79] có thể được tổng hợp từ este của axit salixylic
với hiệu suất đạt 84% như sau:
CHCOOMe
O

O

O

C

AcOH
H 2SO4

COOMe

OMe

CHCOOMe
KOBu-BuOH

OH

COOMe

O

O

H=84%

CH3

1.2.2.3. Từ benzoyl clorua
Phản ứng của flobenzoyl clorua với các dẫn xuất 1,3-đicacbonyl trong môi
trường bazơ cho dẫn chất cromon thế ở vị trí 2,3 [67]:
R1

O

F

R1
O

Cl

F

F

R

R Baz¬
H3C

F

O


F

O

F

CH3

R1=H, F
R=COCH3, COEt, CONHPh

F

1.2.2.4. Từ các dẫn xuất 2-hiđroxiaxetophenon
Xử lý 2-hiđroxiaxetophenon với các tác nhân khác nhau và trong những điều
kiện khác nhau ta nhận được dẫn chất cromon thế ở vị trí 2,3 [24, 35, 41, 60, 67, 77,
99, 121]:
i) Ac2O-NaOAc
R1

R1
R2

COCH3

R2

i-v
R3


OH
R4

O
R

R3

O
R

4

CH3

ii) AcCl -DBU-pyridine
iii) a. LiCH2CO2C(CH3)3
b. HCl
iv) a.AcCl-NaOCH3
b. Br2-CCl4
c.P(OCH3)3
v) a. DMFDMA
b. Ac2O

Cromon có thể được điều chế từ o-hiđroxiaxylbenzen và các anđehit thơm. Ở
giai đoạn đầu phản ứng xảy ra trong điều kiện của sự ngưng tụ anđol được xúc tác
bởi bazơ để tạo thành flavanon, rồi flavanon lại được đehiđro hoá thành flavon (tức



10

là 2-phenylcromon). Tác nhân đehiđro hố có thể sử dụng triphenylmetyl peclorat
như là một chất lấy ion hiđrua hoặc sử dụng lưu huỳnh như là tác nhân oxi hoá [5]:
O

O

OH

O

COCH3
C6H 5CHO

OH

(C6H5)3CClO4

HCl/EtOH

C6H5

KOH/EtOH

OH

tO

O


NaHCO3

(Ac)2O/AcOH

O

C6H5

C6H5
ClO4

O

C6H5

Axyl hóa các 2-hiđroxiaxetophenon bằng clorua axit trong mơi trường kiềm
yếu như K2CO3, piriđin… nhận được các este trung gian, este này được xử lý trong
môi trường kiềm mạnh sẽ chuyển hóa thành 2-aryl-2-hiđroxiflavanon và sau đó mở
vịng tạo  -đixeton. Trong mơi trường axit, -đixeton này sẽ đóng vịng tạo
hemixetal sau đó loại nước tạo 2-arylcromon (phản ứng chuyển vị BakerVenkatarman) [30, 110]:
OH
R1

R2

Cl

baz¬


O

HO

R1

O

O

O

R1

R2

H

O

R2
O

O
R1

R2

-H2O
O


OH

R1

R2

O

OH

O

O

1.2.2.5. Từ các dẫn xuất furan
Dưới tác dụng của ánh sáng 5-(2-axetoxiphenyl)-3H-furan-2-on trong dung
môi benzen hoặc etanol sẽ đồng phân hóa và nhận được dẫn chất cromon [73]:
O
R
O
O
OCOCH3

hv
C 6H6

R=CH3
O
O


CH3
R

hv

R=CH2COOEt

EtOH

O

CH3

1.2.2.6. Từ 3-axetylcromon
Sự tương tác 3-axetylcromon với điazometan sẽ nhận được 3-axetyl-2metylcromon [67], nhưng phản ứng của 3-axetyl-2-metylcromon với axit malonic
trong điều kiện có 2-metylimiđazol thì lại nhận được 3-(2-metylcromon-3-yl)acrylic
[80]: