BÀI 11. ĐỘNG HỌC VÀ VAI TRÒ CỦA hCG

A. MỤC TIÊU BÀI HỌC
1. Trình bày cấu trúc và cơ chế tác dụng của hCG;
2. Trình bày vai trị của βhCG trong sự phát triển giai đoạn sớm của thai kỳ;
3. Trình bày động học của βhCG trong thai kỳ bình thường;
4. Trình bày động học của βhCG trong một số thai kỳ bất thường.
I. CẤU TRÚC VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA hCG.
Human Chorionic Gonadotropin (hCG) là một hormon hướng tuyến sinh dục
(gonadotrope), có nguồn gốc chủ yếu từ các hội bào nuôi của rau thai (chorionic).
Một lượng rất nhỏ hCG được sản xuất từ tuyến yên, gan, đại tràng (1).
1. Cấu tạo và cấu trúc phân tử của hCG
hCG là một glycoprotein chứa 237 amino acids với trọng lượng phân tử 36700
Da. Đây là một hormon có chứa nhiều liên kết carbonhydrate nhất trong các hormon
ở loài người. hCG được cấu tạo từ 2 tiểu đơn vị α và β. 2 tiểu đơn vị này được tổng
hợp từ 2 nhóm gene khác nhau, nằm trên 2 nhiễm sắc thể (NST) khác nhau với biểu
hiện gene độc lập.
Tiểu đơn vị α của hCG gồm 92 acid amin được mã hóa bởi một gene duy nhất
nằm trên NST số 6, là tiểu đơn vị chung cho nhiều hormon glycoprotein khác của
tuyến yên như FSH, LH và TSH.
Tiểu đơn vị β của hCG gồm 145 acid amin được mã hóa bởi nhiều gene khác
nhau trên NST số 19 có cấu tạo gần giống tiểu đơn vị β của LH. Người ta tin rằng
LH và hCG có chung một thụ thể (LH – Chorionic Gonadotropin receptor LHCGR)
nên có thể có cùng chung một tác dụng.


Hình 1: Cấu trúc phân tử của LH và hCG
Nguồn: Surveen Ghumman (2015), Principles and Practice of Controlled Ovarian
Stimulation in ART
Tuy nhiên, tiểu đơn vị βhCG vẫn có những đặc thù, đó là phần kéo dài C tận
(C-terminal tail) giúp cho thời gian bán hủy của hCG kéo dài hơn so với LH và có

thể là nguyên nhân dẫn đến các tác dụng khác LH trên LHCGR.
Thời gian bán hủy T/2 của hCG khoảng 36 giờ trong khi T/2 của LH chỉ khoảng
20 phút, điều này cho phép hCG duy trì được hoạt tính sinh học của nó trong một
thời gian dài.
Hai tiểu đơn vị α và β liên kết chặt chẽ với nhau bằng cầu nối polypeptid và
hCG chỉ thể hiện hoạt tính sinh học khi ở trạng thái kết hợp đầy đủ. Sau khi được
tổng hợp riêng rẽ các tiểu đơn vị này sẽ được chuyển về bộ máy Golgi để lắp ghép
thành hCG hoàn chỉnh. Tùy theo mức độ biểu hiện khác biệt của gene α và các gene


β mà chúng ta có thể có các thành phần dôi ra không được sử dụng sẽ lưu hành trong
máu dưới dạng tự do, bất hoạt. Các cầu nối polypeptid có thể bị đứt gẫy khiến cho
phân tử hCG bị phân ly, thoái giáng tạo thành nhiều dạng hCG khác nhau lưu hành
trong huyết tương, và có thể xuất hiện trong nước tiểu. Tùy vào từng mục đích mà
người ta chọn khảo sát dạng nào của hCG trong huyết thanh hay nước tiểu.

Hình 2: Cấu trúc và trọng lượng phân tử của các dạng hCG do rau thai tiết ra
và hiện diện trong các mẫu huyết thanh và nước tiểu.
Nguồn: Cole L. Clin Chem 1977
Non-nicked hCG: hCG tồn phần khơng đứt gẫy; nicked hCG: hCG toàn phần đứt
gẫy; free α-hCG: α-hCG tự do; free β-hCG: β-hCG tự do; non-nick free β-hCG: β-


hCG tự do không đứt gẫy; nicked free β-hCG: β-hCG tự do, đứt gẫy, βcore fragment:
mảnh vỡ lõi βhCG.

Pearl:
-

hCG là một glycoprotein gốm 2 tiểu đơn vị α và β kết hợp với nhau bằng cầu


nối polypeptid, chỉ có hoạt tính ở dạng kết hợp.
-

Cấu tạo của hCG rất giống LH, và có chung recetor LHCGR, tuy nhiên tiểu

đơn vị βhCG vẫn có đặc thù, và tạo nên đặc tính sinh học cho hCG.
-

T/2 của hCG là 36 giờ trong khi T/2 của LH là 20 phút. Điều này cho phép

hCG duy trì hoạt tính sinh học của nó trong thời gian dài
-

Phân tử hCG có thể tổn tại ở nhiều dạng khác nhau trong huyết tương và nước

tiểu, tùy vào mục đích mà người ta lựa chọn khảo sát dạng nào.
2. Cơ chế tác dụng của hCG
-

Thụ thể của hCG
Tương tự với thụ thể của các gonadotropin khác, thụ thể của hCG là thụ thể

màng kiểu G protein-coupled receptors (GPCR).
GPCR là kiểu thụ thể với phần đầu N-tận nằm ngồi tế bào, phần thân có dạng
rắn bị xun màng nhiều lần và phần C tận nằm trong màng tế bào. GPCR, như tên
gọi của nó, tác động bằng cách bắt cặp với G protein, một protein nằm lân cận khu
vực C-tận của GPCR.



Khi ligand đến gắn vào cấu trúc N tận, nó gây ra các biến đổi tại vùng xuyên
màng, dẫn đến kích hoạt cấu trúc C-tận. Cấu trúc C-tận bị kích hoạt chiêu mộ G
protein, G protein bị kích hoạt sẽ gây ra một loạt phản ứng bên trong bào tương.
Như đã nói ở trên, LH và hCG chia nhau cũng một thụ thể gọi là LHCGR. Về
mặt cấu tạo LHCGR có phần N-tận bên ngồi tế bào lớn (340aa) cho phép thụ thể
này gắn vào một ligand lớn như glycoprotein. Phần N-tận gắn với hormon tương
ứng với exon 10 của LHCGR. Bình thường exon 10 tạo ra cấu trúc bậc 4 của đầu Ntận cho phép cả LH và hCG gắn vào. Tuy nhiên, khi giải trình tự gen của LHCGR
cho thấy tổn tại nhiều biến thể khác nhau của receptor này, các đột biến trên exon
10 làm thay đổi cấu trúc bậc 4 của N-tận làm cho đầu này không nhận diện được cả
2 ligand là LH và hCG nữa mà chỉ gắn với hoặc LH hoặc hCG.

Hình 3: Đột biến mất exon 10 chỉ nhận ligand là hCG, đột biến gẫy exon 10
chỉ tiếp nhận ligan là LH
Nguồn: Grzesik P. Front. Endocrinol, 22 September 2015


Hệ quả là khi gắn với các ligand
khác nhau, sẽ tạo ra các đáp ứng
khác nhau.
Hình 4.-Khi ligand là LH, tế bào
đáp ứng chủ yếu qua con đường
PIP3/AKT hay Protein Kinase
C/ERK
-

Khi ligand là hCG, tế bào đáp

ứng chủ yếu qua AMPc và Protein
Kinase A
( Nguồn: Janet Choi, Johan

Smizt. Mol Cell Endocrin March
2014).

Do tiểu đơn vị βhCG được mã hóa bởi 6 gene khác nhau nên nó có các biến thể
khác nhau. Các biến thể của hCG cũng gây ra các đáp ứng khác nhau khi gắn vào
thụ thể GPCR.
Pearl:
- Thụ thể của hCG là thụ thể màng kiểu GPCR.
- hCG và LH chia nhau thụ thể LHCGR với vùng N-tận tương hợp cho gắn kết
với cả LH và hCG, tuy nhiên đột biến exon làm thay đổi cấu trúc bậc 4 của Ntận làm cho GPCR chỉ đáp ứng với 1 loại ligand hoặc LH hoặc hCG từ đó dẫn
đến các đáp ứng khác nhau.
- Các biến thể khác nhau của hCG cũng gây các đáp ứng khác nhau.


II. VAI TRÒ CỦA βhCG TRONG GIAI ĐOẠN SỚM CỦA THAI KỲ
Ngày thứ 10 sau thụ tinh, hội bào nuôi đã phá vỡ các mạch máu xoắn ốc của
nội mạc, tiếp xúc trực tiếp với máu mẹ, từ đó sản xuất những phân tử hCG đầu tiên
đi vào tuần hoàn của mẹ. Sự hiện diện của hCG là bằng chứng hiện diện của nguyên
bào nuôi, là bằng chứng của hoạt động làm tổ của trứng đã thụ tinh và là bằng chứng
sinh hóa của thai kỳ. Khi thai được 5 tuần tuổi, hCG được sản xuất bởi cả nguyên
bào nuôi và hội bào nuôi đến khi nồng độ hCG đạt đỉnh trong máu mẹ thì chỉ có hội
bào ni sản xuất hCG.
-

hCG phản ánh hoạt động của lá nuôi chứ không phải là phôi thai. Sự diễn biến

của hCG là chỉ điểm quan trọng khi lá ni có hoạt năng bất thường hoặc cá bệnh lý
lá nuôi.
-


hCG hoạt động trên các tế bào trực tiếp tiếp xúc với nguyên bào nuôi gây ra

những thay đổi trong cấu trúc thành mạch các mạch máu xoắn ốc, đảm bảo màng
rụng hóa… là các biến đổi quan trọng trong phát triển phôi thai ngồi ra cịn thúc
đẩy sự phát triển của chất nền nội mạc tử cung, tăng tạo mạch để hỗ trợ phơi làm tổ
trong giai đoạn đầu.
-

hCG có hoạt tính hướng sinh dục và có cấu tạo giống LH nên trong thai kỳ,

hCG có thể thay thế LH để đảm nhận nhiệm vụ của LH. Nếu trong một chu kỳ khơng
có thai sự ly giải hoàng thể sẽ bắt đầu xảy ra vào ngày 11 sau khi phóng nỗn. Trong
chu kỳ có thai, sự có mặt của hCG khi LH giảm sút sẽ giúp hồng thể được duy trì
và phát triển thành hồng thể thai nghén, duy trì trong tam cá nguyệt thứ nhất, tiếp
tục sản xuất các steroid sinh dục, đặc biệt là progesteron để duy trì thai kỳ.
-

Ngồi ra chức năng khác của hCG được biết đến là kích thích tuần hồn thai

nhi sản xuất ra testosteron. Tại thời điểm thai nhi biệt hóa giới tính, hCG như một
đỉnh LH thúc đẩy tế bào Leydig tổng hợp testosteron để biệt hóa giới tính nam. Ngồi


ra, người ta cũng tìm thấy thụ thể LH trên cơ trơn tử cung, hCG cũng kích thích
hồng thể sản xuất ra relaxin giúp giảm co thắt cơ trơn tử cung.
Pearl:
- hCG là bằng chứng của hiện thượng làm tổ, là dấu hiệu của có thai sinh hóa.
- hCG phản ánh hoạt động của lá nuôi, là chất chỉ điểm quan trọng khi có sự bất
thường hoạt năng lá ni
- hCG có tác động thúc đẩy sự xâm nhập của nguyên bào nuôi và tái cấu trúc

mạch máu màng rụng
- Chức năng quan trọng của hCG là đóng vai trị như LH cứu hồng thể khỏi sự
chết theo chương trình và phát triển duy trì hồng thể thai nghén tiết steroid để
duy trì thai kỳ.
III.

ĐỘNG HỌC CỦA hCG TRONG THAI KỲ BÌNH THƯỜNG
Ở thai kỳ bình thường có thể phát hiện βhCG sau đỉnh LH 9 – 10 ngày, tức

ngày thứ 8 sau phịng nỗn và chỉ 1 ngày sau khi phôi làm tổ bằng các kỹ thuật sinh
hoạc phân tử.
Trước tuần thứ 6, nồng độ βhCG sẽ tăng gấp đôi mỗi 2 ngày và đạt đỉnh ở tuần
8 – 10, có thể vào khoảng 100.00mUI/ml. Sau đó nồng độ βhCG sẽ giảm dần và đạt
cực tiểu tại thời điểm 16-20 tuần còn khoảng 5.000 – 10.000mUI/ml rồi giữ ổn định
ở mức này đến cuối thai kỳ, sau thời kỳ hậu sản khơng cịn phát hiện βhCG trong
huyết thanh Sự biến đổi của βhCG trong huyết tương của mẹ cũng tương ứng với sự
biến đổi βhCG trong nước tiểu. Chú ý rằng sự thay đổi nồng độ βhCG trong nước
tiểu không phụ thuộc vào thời điểm trong ngày mà phụ thuộc vào lưu lượng nước
tiểu.


Hình 5: Sự thay đổi của nồng độ βhCG trong thai kì
Theo dõi diễn biến nồng độ βhCG có thể dự đốn được tình trạng thai và các
bệnh lý của thai kỳ. Nồng độ βhCG qua cao phản ánh bệnh lý ngun bào ni, tình
trạng đa thai, ngược lại βhCG quá thấp hoặc gia tăng không phù hợp với dự đoán
gợi ý một thai kỳ thất bại sớm kể cả chửa ngồi tử cung.
-

Thơng thường khi βhCG đạt mức 1500mUI/ml có thể thấy được túi thai trong


buồng tử cung qua đầu dò âm đạo
-

Khi βhCG trên 4000 mUI/ml trên siêu âm có thể thấy được hình ảnh phơi thai

với hoạt động tim phơi.
-

Khi βhCG đạt mức 5000-6000 mUI/ml có thể nhìn thấy hình ảnh túi thai qua

siêu âm đầu dị bụng.
Một giá trị của βhCG đơn lẻ không thể xác định và tiên lượng được tình trạng
thai mà phải dựa vào động học của βhCG hoặc thời gian tăng gấp đôi của βhCG
trong huyết thanh mẹ.


Trong 3 tháng đầu thai kỳ bình thường, βhCG tăng theo hàm số mũ. Ở thời
điểm trứng thụ tinh đến làm tổ, βhCG tăng gấp đôi từ 1 – 2 ngày, tại thời điểm 8
tuần βhCG tăng gấp đôi mỗi 3- 5 ngày. Trong vài tuần đầu khi thai phát triển bình
thường trong tử cung, 66% trường hợp βhCG tăng gấp đôi trong mỗi 2 ngày và
không bao giờ tăng dưới 53% mỗi 2 ngày.
Tuy nhiên nếu chỉ dựa vào động học hCG thì khả năng tầm sốt các thai kỳ bất
thường bị hạn chế, nhất là đối với chửa ngoài tử cung. Hiện nay các tiến bộ trong
nhận thức về chẩn đốn hình ảnh đã cho phép đưa vào một khái niệm mới hơn trong
phân tích diễn giải kết quả βhCG huyết thanh – “ NGƯỠNG PHÂN ĐỊNH”.
Ngưỡng phân định là giá trị βhCG mà tại đó nếu khơng quan sát được hình ảnh
thai trong tử cung trên siêu âm thì có thể chắc rằng khơng hiện diện đơn thai sống
khỏe mạnh trong tử cung.
Ngưỡng βhCG thường dùng là 1500-2000 mUI/ml để có thể thấy túi đơn thai
trong tử cung và 3000mUI/ml đối với song thai.

Pearl:
- hCG có thể được tìm thấy trước khi chậm kinh, đạt đỉnh sau 8-10 tuần và giảm
dần.
- Trong 3 tháng đầu thai kỳ bình thường, βhCG tăng theo hàm số mũ, 66%
trường hợp βhCG tăng gấp đôi trong mỗi 2 ngày và không bao giờ tăng dưới
53% mỗi 2 ngày.
- Ngưỡng phân định của βhCG thường là 1500-2000 mUI/ml để có thể thấy túi
đơn thai trong tử cung và 3000mUI/ml đối với song thai. Nếu ở ngưỡng này
nếu khơng quan sát được hình ảnh thai trong tử cung trên siêu âm thì có thể
chắc rằng không hiện diện đơn thai sống khỏe mạnh trong tử cung.


IV.

ĐỘNG HỌC βhCG TRONG MỘT SỐ THAI KỲ BẤT THƯỜNG

Hình 6: Thay đổi của βhCG trong một số thai kì bất thường.
Hydatidiform mole: Chửa trứng; Etopic Pregnancy: chửa ngoài tử cung; Fetal
death: thai chết
1. Sảy thai, thai chết lưu:
βhCG được các hội bào nuôi và nguyên bào nuôi tiết ra, thể hiện hoạt năng của
lá nuôi, khi sảy thai hoặc thai chết, lá nuôi không thể sản xuất βhCG, cùng với sự
đào thải của βhCG trong máu khiến nồng độ βhCG huyết thanh giảm dần.
Sau khi sảy thai tự nhiên βhCG huyết thanh sẽ giảm ít nhất 21 – 35% mỗi 2 ngày.
Cần lưu ý rằng βhCG càng thấp (<1500mUI/ml) thì tốc độ đào thải khỏi máu mẹ sẽ
chậm hơn.


2. Chửa ngoài tử cung
Chửa ngoài tử cung được định nghĩa là khi trứng đã thụ tinh làm tổ bên ngồi

buồng tử cung, 95% làm tổ ở vịi tử cung.
Với vị trí làm tổ khơng thuận lợi, sự phát triển và hoạt động chế tiết của gai rau
không được đảm bảo, dẫn đến sự biến thiên của βhCG huyết thành khác với một thai
kỳ bình thường. Nếu so sánh nồng độ hCG huyết thanh ở cùng một tuổi thai giữa
người bị chửa ngoài tử cung và với một người mang thai bình thường thì khoảng
85% trường hợp chửa ngồi tử cung có βhCG huyết thanh thấp hơn ở thai kỳ bình
thường. Tuy nhiên nếu chỉ dựa vào một kết quả định lượng hCG khơng thể giúp chẩn
đốn xác định chửa ngồi tử cung vì khơng thể xác định chính xác ngày rụng trứng
và ngày thụ tinh. Ngay cả khi biết được ngày rụng trứng thì 2,5% trường hipwj thai
bình thường trong tử cung cũng có βhCG huyết thanh thấp, hơn nữa βhCG huyết
thanh thấp cũng gặp trong trường hợp sảy thai với các mức độ khác nhau.
hCG không đứt gẫy và βhCG tự do huyết thanh được định lượng trong mộ
nhóm lớn các thai phụ mang thai giai đoạn sớm có các triệu chứng của chửa ngồi
tử cung cho thấy nồng độ hCG không đứt gẫy và βhCG tự do huyết thanh ở nhóm
chửa ngồi tử cung và sảy thai thấp hơn hẳn so với nhóm có thai sống bình thường
tuy nhiên mức hCG mỗi cá thể khác nhau và khơng thể thiết lập được ngưỡng cắt.
Vì vậy người ta dựa vào khái niệm về sự tiến triển của nồng độ βhCG huyết
thanh là khái niệm cốt lõi trong chẩn đốn sớm chửa ngồi tử cung.
Trong 3 tháng đầu thai kỳ bình thường, βhCG tăng theo hàm số mũ. Ở thời
điểm trứng thụ tinh đến làm tổ, βhCG tăng gấp đôi từ 1 – 2 ngày, tại thời điểm 8
tuần βhCG tăng gấp đôi mỗi 3- 5 ngày. Trong vài tuần đầu khi thai phát triển bình
thường trong tử cung, 66% trường hợp βhCG tăng gấp đôi trong mỗi 2 ngày và
không bao giờ tăng dưới 53% mỗi 2 ngày.


Vì vậy nếu βhCG huyết thành khơng tăng được đến 53% mỗi 2 ngày thì nên
nghĩ đến khả năng có thai trong tử cung với một diễn biến bất thường hoặc chửa
ngoài tử cung.
Sau khi sảy thai tự nhiên βhCG huyết thanh sẽ giảm ít nhất 21 – 35% mỗi 2
ngày vì vậy nếu βhCG huyết thanh giảm chậm khơng được đến 20% mỗi hai ngày

thì khả năng là chửa ngoài tử cung.
Tuy nhiên nếu chỉ dựa vào động học hCG thì khả năng tầm sốt thai ngồi tử
cung vẫn bị hạn chế vì động học hCG của chửa ngồi tử cung rất biến động. Khoảng
50% trường hợp chửa ngoài tử cung có βhCG huyết thanh tăng và 50% cịn lại có
βhCG huyết thanh giảm. Ngồi ra 71 % trường hợp βhCG huyết thanh tăng chậm
hơn so với thai sống trong tử cung và giảm chậm hơn mức giảm ở thai đã sảy.
Vì vậy người ta dùng đến ngưỡng phân định của nồng độ hCG và hình ảnh học
trên siêu âm là khái niệm cốt lõi thứ 2 để chẩn đốn sớm chửa ngồi tử cung.
Ngưỡng phân định của βhCG thường là 1500-2000 mUI/ml để có thể thấy túi
đơn thai trong tử cung và 3000mUI/ml đối với song thai. Khi khơng thấy hình ảnh
của túi thai trong buồng tử cung và nồng độ βhCG trên ngưỡng phân định thì phải
nghĩ đến khả năng chửa ngoài tử cung với một giá trị dự báo dương tính rất cao.
Pearl:
- Sau khi sảy thai tự nhiên βhCG huyết thanh sẽ giảm ít nhất 21 – 35% mỗi 2
ngày. βhCG thấp (<1500mUI/ml) thì tốc độ đào thải khỏi máu chậm hơn.
- βhCG huyết thành khơng tăng được đến 53% mỗi 2 ngày thì nên nghĩ đến khả
năng có thai trong tử cung với một diễn biến bất thường hoặc chửa ngoài tử
cung.
- βhCG huyết thanh giảm chậm không được đến 20% mỗi hai ngày thì khả năng
là chửa ngồi tử cung


- Ngưỡng phân định của βhCG thường là 1500-2000 mUI/ml để có thể thấy túi
đơn thai trong tử cung và 3000mUI/ml đối với song thai. Khi khơng thấy hình
ảnh của túi thai trong buồng tử cung và nồng độ βhCG trên ngưỡng phân định
thì phải nghĩ đến khả năng chửa ngồi tử cung
Tài liệu tham khảo
1.

Bộ mơn Sản phụ khoa, trường Đại học Y Dược Hải Phòng, Tài liệu giảng dạy


Sản phụ khoa tập I.
2.

Đỗ Thị Ngọc Mỹ, Tô Mai Xuân Hồng, Bài giảng Team-based Learning hCG

động học và các vấn đề liên quan, tạp chí Sản phụ khoa 1.
3.

Montagnana M, Trenti T, Aloe R, Cervellin G, Lippi G. Human chorionic

gonadotropin in pregnancy diagnostics. Clin. Chim. Acta. 2011
4.

Laurence A. Cole, Stephen A. Butler, Human Chorionic Gonadotropin, 2nd

edition, 2015
5.

Beckmann, Obstetrics and Gynaecology 7th edition, 2014