BÀI 10. ĐÁP ỨNG HOÁ HỌC VÀ MIỄN DỊCH GIỮA PHƠI VÀ
NIÊM MẠC TỬ CUNG TRONG Q TRÌNH LÀM TỔ

A. MỤC TIÊU
1. Trình bày được khái niệm cửa sổ làm tổ và vai trò của progesterone trong
việc mở cửa sổ làm tổ
2. Trình bày cơ chế đáp ứng hố học và miễn dịch lên q trình làm tổ của
phơi
3. Giải thích ứng dụng của progesterone trong điều trị sảy thai liên tiếp.
4. Trình bày sự hình thành cửa sổ làm tổ dưới tác động của progesterone
5. Giải thích cơ chế đáp ứng hố học và miễn dịch lên quan trình làm tổ của
phơi
I.

VAI TRỊ CỐT LÕI CỦA PROGESTERONE TRONG SỰ THAY ĐỒI

NỘI MẠC TỬ CUNG TRONG QUAD TRÌNH LÀM TỔ VÀ THAI KỲ GIAI
ĐOẠN SỚM
1. Mô học của nội mạc tử cung giai đoạn tiền làm tổ
Tại nội mạc tử cung ở thời điểm của cửa sổ làm tổ, có sự hiện diện của các tế
bào chân hình kim (pinopode). Các pinopode này được cho là các dấu hiệu tương tự
như thụ thể trên nội mạc tử cung. Thời gian xuất hiện và tồn tại của các pinopode rất
ngắn, chỉ khoảng 5 ngày. Pinopode có vai trị quan trọng trong đối thoại giữa phôi
và nội mạc tử cung trước làm tổ, có tác dụng “bắt giữ” phơi tại vị trí làm tổ, ngăn
chặn hiện tượng phôi nang bị “cuốn trôi” bởi lông mao của nội mạc tử cung.


Hình 1: Pinopodes (tế
bào chân hình kim)

Ảnh qt bởi kính hiển vi điện tử bề mặt nội mạc tử cung

của con người cho thấy ranh giới giữa các tế bào là khá rõ ràng. (A) Sự vắng mặt
của pinopodes. Vi lơng mao và lơng mao nhìn thấy như được kéo dài từ bề mặt của
các tế bào riêng lẻ. (B) Có thể nhìn thấy ba pinopode với bề mặt nhẵn và mịn.
2. Vai trò của progesteron
Progesterone là hormone thiết yếu của q trình làm tổ của phơi đã thốt màng.
Tại nội mạc tử cung, sự hài hòa cao độ trong tác động hiệp đồng giữa estrogen
và progesterone là điều kiện thiết yếu để tạo ra những thay đổi cần thiết trước làm
tổ. Trước tiên, nội mạc tử cung phải được chuẩn bị đúng mức bởi estrogen. Kế đến,
progesterone phải xuất hiện đúng lúc, vào thời điểm nội mạc đã sẵn sàng để
chuyển sang phân tiết.
Sự có mặt và tác động đúng lúc của progesterone trên nội mạc tử cung đã được
chuẩn bị đúng mức trước đó bởi estrogen, các gene của tế bào nội mạc tử cung sẽ
được điều hòa lên (up-regulated) hay xuống (down-regulated). Mối tương quan giữa
estrogen và progesterone quyết định chiều hướng điều hòa các gene là lên hay xuống,
từ đó quyết định khả năng tiếp nhận phôi của nội mạc tử cung.
Cửa sổ làm tổ được mở bởi progesterone.


Sau khi được chuẩn bị thích hợp với progesterone, nội mạc tử cung đạt đến
trạng thái sẵn sàng để tiếp nhận phôi đến làm tổ. Cửa sổ làm tổ được mở ra.

Gắn kết
phơi nang

Kết dính
phơi nang

Xâm nhập
của phơi
nang


Làm tổ
hồn tất

Hình 2: Quá trình làm tổ
Cửa sổ làm tổ (ngày 20-23 vịng kinh 28 ngày)

Hình 3: Cửa sổ làm tổ là giai đoạn duy nhất mà phơi có thể làm tổ
BL: Blastocyst, LIF: Leukaemia inhibitory factor, LE: Luminal epithelium of the
endometrium, P: Pinopode, CT: Cytotrophoblast, ST: Syncytiotrophoblasts


Hình 133: mơ tả sự gắn kết dần dần của phôi nang vào nội mạc tử cung trong giai
đoạn khởi điểm của cửa sổ làm tổ, được mô tả bằng dấu sinh học giả định cho khả
năng tiếp nhận nội mạc tử cung: integrins (màu đỏ), pinopodes (màu tím) và LIF
(màu cam). Sự tích hợp Trophectodermal (màu xanh lá cây) trên bề mặt màng đỉnh
của phôi nang là cần thiết cho sự kết dính (hình 2). Sự kết dính này gây ra phản ứng
trong các nguyên bào nuôi để phân biệt thành lớp tế bào bên trong (màu hồng đậm)
là đơn bào nuôi và lớp hợp bào nuôi ở bên ngồi (màu hồng nhạt). Hợp bào ni có
kích thước lớn, đa hình, có nhiều hơn một nhân và bước đầu xâm chiếm decidua
(hình 3). Bây giờ thì các nguyên bào nuôi sản xuất ra βhCG (không được mô tả
trong sơ đồ này) có tác dụng kích thích hồng thể để sản xuất progesterone. Trong
hình 4, q trình làm tổ hồn tất, cửa sổ làm tổ đóng lại.
Nội mạc tử cung tiếp nhận phôi làm tổ khi và chỉ khi cửa sổ làm tổ đã mở.
Cửa sổ làm tổ được mở ra ở ngày thứ 18 và đóng lại ở ngày thứ 23 của chu kỳ.
Cửa sổ làm tổ là khoảng thời gian duy nhất mà nội mạc có thể tiếp nhận phôi làm tổ.
Sự lệch pha giữa thời điểm mở cửa sổ và thời điểm phơi thốt màng sẽ dẫn đến việc
phơi tiếp cận với nội mạc tử cung ngồi cửa sổ làm tổ, và hệ quả là phôi sẽ khơng
được tiếp nhận.
Cửa sổ làm tổ có thể bị di dời do các tác động nội sinh như hoàng thể hóa sớm

gây tăng sớm progesterone nội sinh, hay tác động ngoại sinh do dùng hormone nguồn
gốc ngoại lai… Cửa sổ làm tổ bị di dời sẽ làm thay đổi vị trí tương đối của nó so với
thời điểm phơi thốt màng.


II.

NHỮNG ĐẶC TRƯNG CỦA ĐỐI THOẠI HÓA HỌC VÀ MIỄN DỊCH

GIỮA PHÔI GIAI ĐOẠN PHÂN CHIA VÀ NỘI MẠC TỬ CUNG TRONG
Q TRÌNH LÀM TỔ.
1. Phơi thốt màng
Ngày thứ 6 sau thụ tinh, phơi thốt khỏi ZP, vào trong buồng tử cung và tiếp cận
với nội mạc tử cung.
Vào ngày thứ 6 sau thụ tinh, trao đổi khí và dinh dưỡng giữa phôi nang và mẹ
thông qua ZP đã không cịn thích hợp. Phơi phải thốt khỏi ZP để tìm đến nguồn
cung cấp oxygen phù hợp hơn với nhu cầu ngày càng cao của nó, đồng thời có thể
tiếp cận trực tiếp với nguồn dưỡng chất từ mẹ.
Màng ZP bị mỏng dần ở một vị trí, để rồi cuối cùng bị phá vỡ. Phơi nang sẽ
thốt qua lỗ hổng này để đi vào buồng tử cung và chuẩn bị cho tiến trình làm tổ.
Hiện tượng này được gọi là hiện tượng thốt màng (hatching).
2. Đối thoại hóa học giữa phơi thốt màng và nội mạc tử cung
Đối thoại hóa học kích hoạt các biến đổi trên bề mặt nội mạc và của giao diện
phơi-nội mạc
Phơi đã thốt màng thực hiện trao đổi tín hiệu hóa học với nội mạc tử cung. GF
(Growth Factor) và các cytokins từ phôi thúc đẩy những biến đổi ở nội mạc tử cung.
Tại giao diện giữa vi nhung mao của nguyên bào nuôi và tế bào chân hình kim
của nội mạc tử cung, các tín hiệu tế bào (signal) gồm LIF (Leukemia Inhibitory
Factor) và EGF (Epidermal Growth Factor) thúc đẩy tương tác giữa 2 loại tế bào
này.



3. Đối thoại miễn dịch tế bào
Phôi là một mảnh bán dị ghép nên luôn phải đối mặt với hiện tượng thải ghép.
Phơi vốn có gene khơng giống với vốn gene của người mẹ. Nó chỉ tiếp nhận
một nửa vốn di truyền của mẹ, với các kháng nguyên bạch cầu HLA trên bề mặt tế
bào, còn nửa gen còn lại nhận từ các tế bào nguồn gốc cha. Vì thế, phôi là một mảnh
bán dị ghép (hemi-allograft).
Hệ quả là, về mặt miễn dịch, phôi là một mảnh ghép không tương đồng với hệ
miễn dịch mẹ. Do bất tương đồng về mặt miễn dịch, phôi phải đối mặt với hiện tượng
thải ghép. Nói một cách khác, để phơi làm tổ thành cơng, điều kiện cần và đủ đó là
phải khởi phát được một tiến trình ức chế miễn dịch, nhằm ngăn cản việc cơ thể
người mẹ loại bỏ mảnh bán dị ghép. Hệ thống miễn dịch của mẹ (gồm đáp ứng miễn
dịch dịch thể và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào) phải phù hợp với “mảnh
bán dị ghép” phôi thai này.
Khả năng đáp ứng miễn dịch tế bào của phụ nữ mang thai bị giảm nhẹ, thông
qua sự giảm hoạt động của các tế bào diệt tự nhiên (Natural Killer - NK, non-B-nonT-lymphocyte) và giảm khả năng hóa ứng của các đại thực bào. Đáp ứng miễn dịch
qua tế bào lympho T được định hướng khá nhiều về phía ức chế miễn dịch.
Miễn dịch dịch thể hoạt động bình thường trong khi mang thai. Các globulin
miễn dịch có số lượng bình thường ngoại trừ IgG bị giảm ở ba tháng cuối thai kỳ do
di chuyển một phần sang tuần hoàn thai nhi.


Hình 4; Sơ đồ biểu diễn sự hiểu biết hiện tại về vai trò và sự tương tác của các
tế bào miễn dịch trong q trình cấy phơi sớm ở người, ngoại suy từ dữ liệu nghiên
cứu ở người và chuột
Mcpt5: mast cell protease 5; sCD38: solube CD38
Sau khi được phóng vào âm đạo, tinh dịch có chứa alloantigens và các yếu tố điều
hòa miễn dịch hòa tan và liên quan đến tinh trùng gây ra một phản ứng tiền viêm ở
ngồi tử cung. Sự giải phóng cục bộ của cytokine và chemokine gây ra sự tuyển dụng

tích cực các tế bào Treg, bạch cầu trung tính, DC, đại thực bào và tế bào mast vào
nội mạc tử cung. Ở đây, các quần thể tế bào miễn dịch khác nhau thực hiện một loạt
các chức năng chống viêm, ức chế miễn dịch và tái tạo mô để hỗ trợ phôi làm tổ. Ở
chuột, sự cạn kiệt của DC, đại thực bào hoặc tế bào Treg có tác dụng cản trở sự làm
tổ của phôi. Các nghiên cứu lâm sàng khác ở người cũng cho kết quả tương tự.
Những thay đổi về khả năng miễn dịch của mẹ khi mang thai có thể liên quan
đến các protein của thai kỳ, hormone steroid, trong đó quan trọng là progesterone,
có nồng độ cao trong thai kỳ. Để cân bằng tác dụng của Progesterone, có hoạt động
của protein ức chế Progesterone (PIBF - Progesterone Induced Blocking Factor).


Hệ thống miễn dịch tế bào đóng vai trị quan trọng trong tiếp nhận hay thải trừ
mảnh bán dị ghép
Khi phơi tiếp cận với nội mạc tử cung, nó sẽ sớm bị nhận diện. Hệ thống miễn
dịch tế bào (Cell Mediated Immunity) (CMI) được kích hoạt.
Như vậy, song hành xảy ra hai chiều hướng đáp ứng miễn dịch, một theo chiều
hướng thải trừ thông qua T helper 1 (Th1) và một cịn lại theo chiều hướng tiếp nhận
thơng qua T helper 2 (Th2, chế tiết các IL-4 và IL-10).
Progesterone làm cơ chế miễn dịch tế bào đi theo hướng ưu thế Th2, tạo điều
kiện thuận lợi cho việc tiếp nhận mảnh bán dị ghép. Nguyên bào nuôi và tế bào rụng
tiết ra các cytokine IL-10, TGF-β và IL-4. Các cytokine này ức chế phản ứng loại
Th1 và thúc đẩy phản ứng loại Th2.
-Đáp ứng miễn dịch thiên về Th2 được duy trì cho đến cuối thai kỳ:
Dưới đáp ứng miễn dịch theo chiều hướng Th2, phôi thai sẽ làm tổ thành công,
sự xâm nhập và phát triển của nguyên bào nuôi được đảm bảo. Ưu thế đáp ứng miễn
dịch bất thường theo chiều hướng Th1 sẽ dẫn đến thất bại trong xâm nhập của nguyên
bào nuôi, dẫn đến các kết cục xấu của thai kỳ.
Đến cuối thai kỳ, sự chuyển đổi từ thiên hướng Th2 sang Th1 dẽ dẫn đến hàng
loạt các thay đổi về miễn dịch và nội tiết học, dẫn đến chuyển dạ.



Hình 5: Sự cân bằng trong đáp ứng miễn dịch của người mẹ khi mang thai.
Thomas MS Reid, June 1998, Striking a balance in maternal immune response to
infection
Dưới đáp ứng miễn dịch theo chiều hướng Th2, phôi thai sẽ làm tổ thành công, sự
xâm nhập và phát triển của nguyên bào nuôi được đảm bảo. Ưu thế đáp ứng miễn
dịch bất thường theo chiều hướng Th1 sẽ dẫn đến thất bại trong xâm nhập của
nguyên bào nuôi, dẫn đến các kết cục xấu của thai kỳ.

Hình 6: Tác động của progesteron lên đối thoại miễn dịch giữa phôi và NMTC
Anthony Chau, John C. Markley, Jeremy Juang, Lawrence C. Tsen. Cytokines in the
perinatalperiod part II


Progesteron làm cơ chế miễn dịch tế bào đi theo hướng ưu thế Th2, tạo điều
kiện thuận lợi cho việc tiếp nhận mảnh bán dị ghép. Nguyên bào nuôi và tế bào rụng
tiết ra các cytokine IL-10, TGF-β và IL-4. Các cytokine này ức chế phản ứng loại
Th1 và thúc đẩy phản ứng loại Th2.
III.

SỰ THÂM NHẬP CỬA NGUYÊN BÀO NUÔI VÀO NỘI MẠC TỬ

CUNG : TỪ NGÀY THỨ 6 ĐẾN NGÀY THỨ 10 VÀ VAI TRÒ CỦA ĐÁP
ỨNG MIẾN DỊCH Ở MẸ ĐỐI VỚI SỰ LÀM TỔ..
Phản hồi âm trên LH của đỉnh cao progesterone gây ly giải hoàng thể chu kỳ.
Vào ngày thứ 7 sau phóng nỗn, dưới tác dụng của LH, hoạt động chế tiết
progesterone của hoàng thể chu kỳ đạt đến đỉnh cao nhất, hoàn thành sứ mạng mở
cửa sổ làm tổ để đón nhận phơi thai. Tuy nhiên, nồng độ cao progesterone sẽ gây
phản hồi âm trên hạ đồi-yên, làm giảm nhịp điệu các xung GnRH hạ đồi, cũng như
ức chế tuyến yên làm tuyến này giảm hay ngưng phóng thích LH. LH tuyến n bị

sút giảm, hoàng thể sẽ bị ly giải (luteolysis).
Sự ly giải hoàng thể dẫn đến hệ quả là sự sụt giảm sản xuất các steroid sinh
dục, trong đó có progesterone, hormone có nguồn gốc chủ yếu từ hồng thể. Mất
nguồn cung cấp chủ yếu các steroid, nội mạc tử cung sẽ sụp đổ. Lúc này, cần có một
cơ chế khác để giúp hồng thể khỏi bị ly giải, nếu khơng thì sẽ khơng thể có sự thụ
thai.
-Chỉ đến ngày thứ 9 sau thụ tinh, các hội bào nuôi mới tiếp cận được các mạch
máu xoắn ốc của nội mạc tử cung :
Ngày thứ 7, sau khi tiếp cận thành công với nội mạc tử cung, các hợp bào nuôi
(syncytiotrophoblast) phát triển từ khối nguyên bào nuôi (trophoblast) sẽ bắt đầu tiến
trình tách rẽ các tế bào nội mạc tử cung, làm cho phơi chìm dần vào nội mạc tử cung.
Tiến trình tách rẽ tế bào nội mạc được thực hiện qua các men gây ly giải cầu nối


giữa các tế bào nội mạc. Đồng thời, các tế bào có nguồn gốc lá ni cũng phóng
thích yếu tố tăng trưởng tế bào nội mạch VEGF (Vascular Endothelial Growth
Factor), là tác nhân quan trọng cho tái cấu trúc và phân bố mạch máu nội mạc phù
hợp với sự hiện diện của phôi.
Ngày thứ 8, các hợp bào nuôi vẫn tiếp tục phát triển mạch, bắt đầu tạo ra các
hốc bên trong lịng của khối hợp bào ni. Tuy nhiên, cho đến tận thời điểm này,
phơi vẫn chưa có các trao đổi trực tiếp với máu mẹ, do chưa tiếp cận với mạch máu
nội mạc tử cung.
Ngày thứ 9, phôi đã chìm hẳn vào nội mạc tử cung. Hợp bào nuôi phát triển tạo
nên các hốc rỗng, tiền thân của hồ máu sau này. Hợp bào nuôi cũng đã tiếp cận với
mạch máu nội mạc, nhưng vẫn chưa phá vỡ chúng ở thời điểm này.
Khối nguyên bào nuôi, hợp bào nuôi (lá nuôi hợp bào - syncytiotrophoblast)
của phôi thai tạo thành bức ngăn cách trực tiếp giữa mẹ và thai nhi, chúng khơng
biểu hiện kháng ngun hịa hợp mơ (phức hợp HLA-A, HLA-B, HLA-C) với hệ
miễn dịch của mẹ. Vì nguyên bào nuôi không biểu hiện HLA, các tế bào này không
bị xác định là ngoại lai bởi các tế bào lympho Tc của mẹ và do đó nó khơng cung

cấp tín hiệu cần thiết cho việc gây ra phản ứng miễn dịch với bào thai.
Mặt khác, các đơn bào nuôi (lá nuôi tế bào - cytotrophoblast) biểu hiện một
cách mạnh mẽ các kháng ngun hịa hợp mơ loại HLA-G, là loại HLA bất biến giữa
các cá thể cùng loài. Kháng nguyên này được cho là có chức năng chống vi rút và
chức năng ức chế miễn dịch, và có vai trò chống lại sự hoạt động của các NK mẹ.
Các tế bào NK, đại thực bào, tác động trên các tế bào khơng bộc lộ HLA, lẽ ra nó có
thể tiêu diệt các ngun bào ni. Tuy nhiên, các NK bị nhận dạng bởi các marqueur
(đánh dấu) của HLA-G có tác dụng ức chế hoạt động của chúng. Vì vậy, bất kể nhóm
HLA của người cha, thai nhi dường như miễn dịch với hệ thống miễn dịch của người
mẹ. Ngồi ra, các ngun bào ni có khả năng tiết enzym indoleamine 2,3 –


dioxygénase (IDO) có tác dụng ly giải tryptophane – một chất cần thiết cho hoạt
động của lympho T.
Đáp ứng miễn dịch của mẹ là cần thiết ở giai đoạn đầu của thai kỳ
-Phản ứng viêm tại chỗ là cần thiết để làm tổ
Trong những giờ đầu tiên sau khi thụ tinh, tử cung là nơi xảy ra phản ứng viêm
với vai trò quan trọng của dòng đại thực bào và tế bào lympho T có khả năng tiết ra
nhiều cytokine (IL-1, IL-6, TNF), các yếu tố tăng trưởng (Yếu tố kích thích bạch
cầu / đại thực bào GM-CSF, yếu tố kích thích CSF-1) và các enzyme
(metallicoprotease (MMP) -2, -9) cần thiết cho sự bám dính của phơi và xâm lấn của
ngun bào ni. Dịng này được tạo ra bởi các tín hiệu hấp dẫn của chất lỏng tinh
dịch và các tế bào chết theo chương trình apoptose có nguồn gốc nam (đặc biệt là
tinh trùng). Cơn bão cytokine gây viêm này sau đó tan biến để nhường chỗ cho dịng
tế bào NK hiện diện trong mô tử cung. Sự xuất hiện của NK rất cần thiết cho sự phát
triển của màng rụng (sự biến đổi của lớp nội mạc tử cung của mẹ cho phép các
nguyên bào nuôi của thai nhi xâm nhập) và tạo thuận cho sự làm tổ của phôi.
-Tác dụng của đáp ứng miễn dịch với sự làm tổ: vai trò trung tâm của NK tử cung:
Số lượng tế bào NK tử cung trong màng rụng là tối đa vào lúc bắt đầu mang
thai, sau đó giảm dần từ tuần thứ 20 và biến mất vào cuối thai kỳ. Các tế bào này có

kiểu miễn dịch đặc biệt vì chúng biểu hiện mạnh mẽ dấu ấn CD56 chứ không phải
CD16, không giống như các tế bào NK lưu hành trong huyết tương. Các tế bào NK
tử cung, thể hiện các thụ thể KIR (Killer Immunoglobulin like Receptor) hoặc ILT
(Immunoglobulin Like Transcript) có khả năng điều hịa hoạt hóa, một số có tác
dụng kích hoạt, một số có tác dụng chất ức chế. Tuy nhiên, mức độ biểu hiện của
các thụ thể ức chế như CD94 / NKG2A, KIR2D hoặc KIR2DL4 tăng lên rất nhiều
trên bề mặt tế bào NK tử cung so với NK trong huyết tương. Vai trò của các tế bào


NK tử cung trong giai đoạn thụ tinh đã được chứng minh rõ ràng bằng thực nghiệm
bằng cách phân tích các mơ hình chuột. Chuột mang thai bị thiếu tế bào NK hoặc
IFN-gamma cho thấy có sự bất thường trong thụ tinh và nhau thai đặc trưng của
khuyết tật mạch máu. Các tế bào NK tử cung cũng tiết ra VEGF (Yếu tố tăng sinh
nội mô mạch máu - Vascular Endothelial Grow Factor), angiopoietin và PLGF (Yếu
tố tăng trưởng nhau thai - Placental ), thúc đẩy phát triển mạch máu trong phản ứng
màng rụng. Ngoài ra, các tế bào NK tử cung có khả năng sản xuất một lượng lớn
LIF (Leukemia Inhibitoy Factor), là một cytokine cần thiết cho quá trình thụ tinh và
phát triển của thai nhi.
Tài liệu tham khảo
Sinh viên cần đọc trước các tài liệu tham khảo sau trước khi đến lớp
Tiếng Việt
1. Bài giảng Module hệ SDSS, ĐH YD Hải Phòng.
2. Sinh lý học, NXB y học
Tiếng Anh
1.

Moreau P, Adrian-Cabestre F, Menier C,Guiard V, Gourand L, Dausset J et

al. IL-10selectively induces HLA-G expression in humantrophoblasts and
monocytes. International immunology 1999;11(5):803-11

2.

Honig A, Rieger L, Kapp M, Sutterlin M, Dietl J, Kammerer U. Indoleamine

2, 3-dioxygenase (IDO) expression in invasive extravillous trophoblast supports role
of the enzyme for materno-fetal tolerance. J Reprod Immunol 2004;61(2):79-86.
3.

Roth I, Corry DB, Locksley RM, Abrams JS, Litton MJ, Fisher SJ. Human

placental cytotrophoblasts produce the immunosuppressive cytokine interleukin 10.
J Exp Med 1996;184(2):539-48.