BÀI 8: DẬY THÌ – MÃN DỤC
Đỗ Quang Anh
Bùi Văn Hiếu
MỤC TIÊU
1. Giải thích đặc điểm hoạt động của trục dưới đồi- tuyến yên- buồng trứng trong
thời kỳ dậy thì.
2. Giải thích đặc điểm hoạt động của trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng trong
thời kỳ mãn dục.
3. Giải thích đặc điểm hoạt động của trục dưới đồi - tuyến n - tinh hồn trong
thời kỳ dậy thì.
4. Giải thích đặc điểm hoạt động của trục dưới đồi - tuyến yên - tinh hoàn trong
thời kỳ mãn dục.
Tuổi dậy thì là giai đoạn có sự thay đổi mạnh mẽ về hình thái học và tâm sinh lý
học, giai đoạn chuyển tiếp để một đứa trẻ thành người trưởng thành và có thể bắt
đầu đảm nhiệm chức năng sinh sản. Hiểu được các sự thay đổi về nội tiết và hình

1


thái đóng vai trị quyết định cho việc chẩn đốn các bất thường (dậy thì sớm, dậy
thì muộn, suy sinh dục) cũng như hiểu rõ tiến trình sinh sản.
I. CƠ CHẾ THẦN KINH – NỘI TIẾT KHỞI PHÁT DẬY THÌ
1. Sự hình thành trung tâm chỉ huy giải phóng GnRH ở giai đoạn phơi thai
Neuron chế tiết GnRH hình thành từ một quần thể đa hình các tế bào gốc ở
đĩa khứu giác của phôi (olfactory placode) rồi di chuyển tới đích cuối cùng của chúng
là vùng dưới đồi trong thời kỳ phôi.
Đã phát hiện khoảng 2000 neuron GnRH cư trú ở vùng dưới đồi và khoảng
8000 neuron GnRH nằm ở các vùng khác của não bộ. Sự phát triển của các neuron
này và các neuron khứu giác đóng vai trị tối quan trọng cho việc hình thành chức
năng bình thường của trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục. Nghiên cứu ở
chuột chuyển gen chỉ ra một số yếu tố tham gia vào quá trình phát triển, di trú và

hoạt động chức năng của neuron GnRH (proteins của lưới nội bào, phân tử kết dính,
chất dẫn truyền thần kinh, yếu tố tăng trưởng, thụ thể và các yếu tố phiên mã). Các
neuron GnRH hình thành ở đĩa khứu và di trú từ mũi tới não trước rồi tới vùng dưới
đồi trong giai đoạn phát triển sớm của phôi.

2


Hình 1: Quá trình hình thành, di trú, hoạt động chức năng của các neuron GnRH.
Quá trình này chịu tác động từ nhiều yếu tố do các gene (liệt kê trong các khung)
chi phối.
2. Quá trình tạo các xung giải phóng GnRH giai đoạn sau sinh
Sau khi sinh, hoạt động của trung tâm điều phối chế tiết xung GnRH được thúc
đẩy mạnh mẽ do mất tác dụng của steroid từ bánh rau, các tế bào gonadotrophs của
tuyến yên đáp ứng bằng việc tăng sản xuất LH và FSH. Các protein là Kisspeptin và
NKB được thấy xuất hiện ở nhân cung (arcuate nucleus) trong giai đoạn này. Bất
hoạt do đột biến của KISS1R (receptor của Kisspeptin ở các neuron chế tiết GnRH

3


của vùng dưới đồi) sẽ gây suy sinh dục tầng trên ở trẻ mới sinh và không khởi phát
được dậy thì.
Ở trẻ nam, tế bào Leydig được kích thích đã sản xuất và giải phóng lượng
testosterone vào tuần hồn ở mức tương tự như người nam trưởng thành. Đỉnh
testosterone đạt được ở khoảng tháng thứ 2-3 sau sinh và bắt đầu giảm xuống từ
tháng thứ 6 nên thực tế thấy nồng độ LH và testosterone ở các trẻ nam đẻ non cao
hơn trẻ nam đẻ đủ tháng. Phát triển dương vật tương quan thuận với nồng độ
testosterone trong nước tiều, trong khi đó phát triển tinh hồn liên quan thuận chiều
với nồng độ FSH trong nước tiểu. Cho dù có kiểu nồng độ nội tiết “giống giai đoạn

trưởng thành” với đặc trưng là tăng chế tiết các Gonadotropin từ tuyến yên và tăng
testosterone ở những tháng đầu đời, nhưng không có sự phát triển của lơng (do thiếu
thụ thể của androgen trên da) và sự sản sinh tinh trùng chưa được kích hoạt (do các
bào Sertoli ở tinh hồn chưa trưởng thành).
Sự hoạt động của trục dưới đồi – tuyến yên - buồng trứng ở trẻ nữ làm sự tăng
số lượng nang nỗn thứ cấp thống qua. Đáp ứng nội tiết đầy đủ của cơ quan sinh
dục (buồng trứng) đạt được sau khi trải qua giai đoạn trẻ em nhưng trung tâm điều
khiển chế tiết xung GnRH vẫn bị kìm hãm để đảm bảo trạng thái “im lặng” của cơ
quan sinh dục sinh sản cho đến tuổi tiền dậy thì và được tái khởi động khi trung tâm
này hoạt động. Hoạt động của các neuron chế tiết GnRH, các tế bào gonadotroph
tuyến yên và các tế bào của tuyến sinh dục cũng bị kìm hãm và “chờ đợi” thời điểm
khởi phát dậy thì.
Giai đoạn sau sinh và trẻ em, các nội tiết tố hướng sinh dục (Gonadotropin) ở
mức thấp và tương đối ổn định, các đặc tính sinh dục chưa phát triển. Các Steroid,
4


đặc biệt là vai trò của Androgen do tuyến thượng thận tiết ra, được gan và mơ mỡ
chuyển hố thành Estron (hoạt tính yếu) có tác dụng chuẩn bị cho dậy thì

Hình 2: Biểu đồ sự chế tiết hormone hướng sinh dục (LH, FSH) ở các giai đoạn khác
nhau trên các bệnh nhân bất sản tuyến sinh dục (do bất thường NST).Dạng chế tiết
hormone hướng sinh dục thời kì sơ sinh, trẻ em ở những người này phản ánh đúng
dạng chế tiết ở trẻ bình thường (đạt đỉnh sau sinh, tụt giảm và tăng trở lại khi chuẩn
bị bước vào giai đoạn chuyển tiếp) nhưng giai đoạn chuyển tiếp từ trẻ em sang dậy
5


thì bị kéo dài vơ thời hạn do khơng có hoạt động của tuyến sinh dục (thể hiện bằng
nồng độ FSH và LH tăng cao liên tục ở giai đoạn chuyển tiếp)

3. “Phanh” thần kinh – nội tiết kìm hãm sự xuất hiện dậy thì
Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò điều hòa chế tiết GnRH thuộc về
Kisspeptin. Sự ngăn chặn các vận chuyển protein này tới mạng lưới neuron chế tiết
GnRh đã kìm hãm giải phóng các xung GnRH ở giai đoạn tiền dậy thì. Nghiên cứu
trên khỉ cho thấy vào thời điểm xuất hiện các đợt xung GnRH, có sự tăng biểu hiện
của gene Kiss1 và tăng nồng độ Kissepeptin ở vùng lồi giữa. Đột biến mất chức năng
của Kiss1R gây suy sinh dục. Thêm vào đó, cung cấp kisspeptin ngắt quãng (mỗi
giờ) có thể gây dậy thì sớm và duy trì nhịp điệu chế tiết GnRH như ở người trưởng
thành. Ngược lại, sử dụng chất đối vận với KISS1R receptor (trực tiếp ở vùng lồi
giữa) có thể ức chế sự giải phóng GnRH. Ở người, độ biến mất chức năng của con
đường truyền tin NKB gây hậu quả suy sinh dục đột biến mất chức năng của
Receptor KISS1R (GPR54). Các chất hóa thần kinh, các chất dẫn truyền thần kinh
(Glutamate, GABA) có tác dụng kích thích hoặc ức chế giải phóng GnRH thơng qua
ức chế hoặc kích thích giải phóng và hoạt động chức năng của Kisspeptin

6


Hình 3: Cơ chế kiểm sốt thời điểm khởi phát dậy thì.
Sự chế tiết GnRH, FSH, LH theo mơ hình “tăng – giảm – tăng”ứng với hoạt động
của “phanh thần kinh – nội tiết” theo mơ hình “ giải phóng – kìm hãm – giải phóng”
lần lượt diễn ra ở các giai đoạn sau sinh – trẻ em – dậy thì. Các mũi tên biểu thị
feedback âm của testosterone (màu xanh) và estrogen (màu cam) lên tầng trên trục.
Ghi chú ARC: arcuate nucleus (nhân cung). OC: optic chiasm (giao thoa thị giác),
ME: median eminence (lồi giữa); MMB: T: Testosterone, E: esstrosen; KP:
Kisspepsin;
Trong giai đoạn khởi phát dậy thì ở nam và nữ, tần số cũng như biên độ xung
LH tăng và là sự khuếch đại của dạng giải phóng theo nhịp ngày đêm (vào lúc ngủ)
ở giai đoạn trẻ em trước đó. Thay đổi hoạt động thần kinh nội tiết này có thể xảy ra
trước những biểu hiện thay đổi cơ thể học. Đặc biệt ở nam, các xung LH dường như

giảm ở giai đoạn sau khi dậy thì, có thể do hồi tác âm của nồng độ cao testosterone.
7


Quá trình tạo các xung GnRH đầu tiên để khởi phát dậy thì được hồn thành nhanh
chóng nên sự chậm trễ biểu hiện dậy thì có thể do sự truyền tác dụng dưới đối đến
tuyến yên và đặc biệt từ tuyến yên xuống các tuyến sinh dục. Dạng chế tiết GnRH
theo hình thái “ tăng- giảm-tăng” có thể được xem như là một chiếc “phanh” sinh
học thần kinh giúp giữ hoạt động của hormone GnRH trong trạng thải “kiểm tra”
trong phần lớn thời gian của quá trình dậy thì. Sau đó q trình dậy thì có thể được
hồn thành do sự bất hoạt các yếu tố kìm hãm hoặc tăng hoạt của các yếu tố kích
thích trung tâm điều phối giải phóng xung GnRH.
4. Dậy thì – thời kỳ chuyển tiếp.
4.1. Tổng hợp các steroid.
Các con đường sinh tổng hợp các steroid nguồn gốc sinh dục hay nguồn gốc từ
thượng thận được xem là hiệp đồng với nhau. Sinh tổng hợp steroid từ cholesterol
địi hỏi sự hoạt hóa của các enzymes chuyên biệt, các thụ thể, các yếu tố phối hợp
và các proteins ở vỏ thượng thận cũng như ở cơ quan sinh dục. Sự tổng hợp steroid
được điều hòa bởi các các hormone sinh trưởng chuyên biệt, ACTH (thượng thận),
LH, và FSH (tuyến yên).
Ở thượng thận, ACTH kích thích phiên mã và dịch mã các gene mã hóa các
enzyme tổng hợp steroid.
LH điều hòa tổng hợp steroid ở tế bào vỏ (buồng trứng) và tế bào Leydig (tinh
hồn) thơng qua tác dụng của nó lên các thụ thể LHCGR.
FSH tác động thông qua kết hợp với các thụ thể FSHR có tác dụng hoạt hóa
enzyme aromatase, kích thích tổng hợp estrogen ở buồng trứng và ở tế bào Sertoli
(tinh hoàn).
8



Sau khi được bài tiết, các steroid sinh dục trong tuần hoàn sẽ gắn với các
globulin gắn (SHBG) và với albumin. Phần hormone tự do là dạng có tác dụng sinh
học, được khuếch tán thụ động vào trong tế bào đích, gắn với các thụ thể ở nhân tế
bào. Các thụ thể phối tử steroid là các yếu tố phiên mã, khi có sự gắn của steroid với
các thụ thể này sẽ kích thích q trình phiên mã và sản xuất protein từ các tế bào
đích, gây các tác dụng sinh học. Các steroid sinh dục cũng bị chuyển hóa thành các
dạng bất hoạt bởi nhiều loại enzyme.
Các steroid có nhiều tác dụng sinh học lên cơ quan đích giúp thay đổi hình thái
cơ thể, đảm bảo các chức năng của cơ quan sinh dục, cũng như tạo các điều hịa
ngược lên các cơ quan tầng trên để duy trì sự hoàn chỉnh và hoạt động ổn định của
trục nội tiết dưới đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục.

Hình 4: Các con đường tổng hợp steroid từ thượng thận và tuyến sinh dục
(buồng trứng, tinh hoàn). Đường liền đậm chỉ các con đường chủ đạo trong quá
trình tổng hợp steroid ở thượng thận. Các đường đứt quãng là các con đường chủ
đạo tổng hợp steroid từ tuyến sinh dục (buồng trứng, tinh hồn). POR: gene mã hóa
9


cho một loại enzyme là yếu tố phối hợp với P450 oxidoreductase.
DHEA,Dehydroepiandrosterone; DHEAS, dehydroepiandrosterone sulfate; DHT,
dihydrotestosterone;

DOC,

deoxycorticosterone;

HSD,

hydroxysteroid


dehydrogenase.
4.2.

Hoạt động của trục nội tiết vùng dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng

Hình 5: Minh họa dạng giải phóng xung GnRH qua các giai đoạn ở nam (trên) và
nữ (dưới). Các phần ghép biểu thị tần số của xung GnRH ở các giai đoạn tương
ứng.
Ở người nữ:
- Hiện tượng nội tiết đầu tiên xảy ra tại vùng dưới đồi ở thời điểm ngay trước
dậy thì là sự xuất hiện các xung GnRH.
+ Các xung GnRH lúc đầu thưa thớt, đủ để làm tuyến yên sản xuất FSH, nhưng
không đủ để gây nên một đáp ứng bằng LH đủ mạnh.
10


+ Sau đó hoạt động chế tiết GnRH của dưới đồi tăng dần về tần số và biên độ
và đạt đến mức có thể gây được đỉnh LH khi có phản hồi dương từ estradiol.
- Ngay từ trong giai đoạn sớm của thời kỳ dậy thì, hoạt động chế tiết FSH của
tuyến yên đã khá ổn định.
+ FSH gây nên sự phát triển của các nang noãn đã được chiêu mộ. Buồng trứng
bắt đầu hoạt động chế tiết estrogen.
+ Estrogen từ buồng trứng sẽ tác động đến các cơ quan đích có nguồn gốc
Muller và tuyến vú. Sự phát triển các cơ quan này giúp hình thành các đặc điểm sinh
dục thứ phát. Tuyến vú, tử cung phát triển và dần đạt đến kích thước của các cơ quan
này ở người trưởng thành. Estrogen cũng gây cốt hóa xương dài.
- Tính khơng ổn định của hoạt động trục dưới đồi-n-buồng trứng được thể
hiện qua sự không hiệu quả của phản hồi dương của estrogen.
+ Trong một thời gian khá dài, các xung GnRH chỉ có thể gây nên đáp ứng FSH

của tuyến yên.
+ Phản hồi dương của Estradiol chỉ tạo được các xung GnRH có tần số thưa và
có biên độ thấp nên chúng chưa thể kích hoạt tuyến yên tạo đỉnh LH hoặc đỉnh LH
được tạo ra nhưng không đủ cao hoặc không hiệu quả.
+ Hệ quả là hầu hết các chu kỳ buồng trứng đầu tiên ở thời kỳ dậy thì là các
chu kỳ khơng phóng nỗn.
- Các chu kỳ khơng phóng nỗn dẫn đến sự vắng mặt của hồng thể, hoặc có
phóng nỗn nhưng hồng thể được tạo ra có hoạt động yếu kém, dẫn đến thiếu hụt
Progesterone
11


+ Thiếu hụt progesterone làm nội mạc không thể bị phân tiết.
+ Nồng độ không đủ cao của progesterone dẫn đến sự bất toàn trong cơ chế ly
giải hoàng thể.
+ Vắng mặt hồng thể hay hồng thể khơng bị ly giải dẫn đến sụp đổ từng phần
hay không sụp đổ của nội mạc tử cung gây nên rối loạn kinh nguyệt (chậm kinh,
hành kinh kéo dài).
Ở nam giới:
Ở hầu hết các bé trai, sự tăng chế tiết LH và FSH tương tự như ở bé gái ở thời
điểm khởi phát dậy thì.
- Sự chế tiết FSH trong suốt quá trình dậy thì tương tự như ở người nữ.
- Khởi đầu dậy thì được đánh dấu bằng sự tăng tần số xung nhịp giải phóng LH
ban đêm và tăng ở mức độ ít hơn về biên độ (nồng độ) chế tiết.
- Bài tiết Testosterone diễn ra vào ban đêm ở giai đoạn đầu dậy thì, sau đó là
chế tiết cả vào ban ngày. Thể tích tinh hồn tăng khi dậy thì tiến triển. Testosterone
sản xuất từ tinh hồn có vai trị quan trọng cho quá trình sinh tinh. Tinh trùng trưởng
thành chỉ được tổng hợp ở giai đoạn cuối của thời kì dậy thì.
- Testosterone cũng gây các thay đổi ở thanh quản, gây giọng trầm ở nam (ở
thời điểm mà testosterone được chế tiết cả vào thời gian ban ngày)

4.3.

Các yếu tố kiểm sốt và khởi phát dậy thì
Trong giai đoạn tiền dậy thì, trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng được

hoạt hóa, có sự tăng chế tiết các gonadotropin từ tuyến yên, kích thích buồng trứng
sản xuất và bài tiết estrogen và tinh hoàn sản xuất Testosterone. Xung nhịp giải
12


phóng GnRH từ vùng dưới đồi chính là tác nhân khởi phát dậy thì. Có nhiều giả
thiết về yếu tố kích thích tạo các xung nhịp GnRH đầu tiên.
- Cơ chế thần kinh –nội tiết chịu trách nhiệm khới phát tuổi dậy thì: Tuổi
dậy thì với kỳ kinh đầu tiên phụ thuộc vào sự chín mùi, sự hồn chỉnh của trục “dưới
đồi - tuyên yên - buồng trứng”. Cơ chế thần kinh – nội tiết có vai trị quan trọng để
kiểm soát sự khởi phát vùng dưới đồi tiết ra các hormon giải phóng sinh dục GnRH. Vùng dưới đồi là nơi nhận thơng tin từ vỏ não. Vì vậy các tác động lên vỏ não
đều có ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến sự xuất hiện dấu hiệu dậy thì.
+ Vai trị của Kisspeptin và thụ thể GPR54: Kisspeptin còn được biết đến với
tên gọi metastin, là một protein được mã hóa từ gene KISS1 (1q32; 154 amino acid),
nó là ligand của thụ thể GPR54 – một loại GPCR (Gq/11-coupled receptor).
Kisspeptin neuron được thấy ở nhân cung (arcuate nucleus: ARC) của vùng dưới
đồi. Các neuron này sản xuất Kisspeptin, kết hợp với thụ thể GPR54 sẽ kích thích
các neuron của vùng dưới đồi sản xuất GnRH. Các đột biến gen tổng hợp GPR 54
gây mất chức năng của các receptor này sẽ dẫn đến không khởi phát được dậy thì.
+ Các chất kích thích sản xuất GnRH: glutamate, norepinephrine, và
neuropeptide Y tạo ra từ đầu vào của synap kết nối với các neuron sản xuất GnRH.
Glutamate kết hợp với các thụ thể của nó trên neuron của vùng dưới đồi, kích thích
sản xuất GnRH.
+ Sự giảm nồng độ của chất ức chế bài tiết GnRH có tên gọi γ- aminobutyric
acid (GABA) cũng xảy ra ở thời điểm này. GABA được sản xuất bởi các neuron đặc

biệt ở vùng dưới đồi và là chất ức chế dẫn truyền thần kinh chính của vùng dưới đồi.
Các receptors GABA là các kênh ion – phối tử (ligand-gated ion channels). Kích
13


thích các receptor này dẫn đến phân cực quá mức của điện thế màng tế bào, làm
giảm xung nhịp giải phóng các neuropeptides nội tại.
+ Các yếu tố tăng trưởng (Growth Factors): các yếu tố này có các thụ thể trên
các neuron sản xuất GnRH, khi kết hợp với thụ thể sẽ kích thích sản xuất GnRH giúp
khởi phát dậy thì.
- Yếu tố dinh dưỡng:
+ Hormone leptin, có vai trị là “tín hiệu” tác động lên vùng dưới đồi xuất phát
từ tình trạng dinh dưỡng. Leptin có vai trị như “yếu tố thuận lợi” hơn là “yếu tố
quyết định” khởi phát dậy thì. Thiếu hụt leptin chỉ liên quan đến trì hỗn chứ khơng
làm mất sự xuất hiện dậy thì.
+ Insulin: các thụ thể của insulin nằm ở các kisspepsin neuron. Thiếu hụt
insulin, mất chức năng receptor kisspepsin của insulin có thể gây trì hỗn sự xuất
hiện dậy thì. Vắng mặt hồn tồn các receptor này có thể dẫn đến suy sinh dục do
không sản xuất được GnRH.
+ Các yếu tố chuyển hóa khác cũng được nhắc đến như: ghrelin, glucose và các
acid béo tự do. Các yếu tố cảm biến năng lượng nội bào như mTOR, AMP-activated
protein kinase (AMPK), và and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) cũng đang
được nghiên cứu. Tuy nhiên các neuron và cơ chế liên quan đến việc bằng cách nào
các yếu tố này tham gia vào điều hịa khởi phát dậy thì vẫn chưa được làm sáng tỏ.
- Androgen tuyến thượng thận: bắt đầu tăng thường ở khoảng từ 8 - 10 tuổi
(thời kỳ thượng thận). Nồng độ hormon Dehydropiandrosterone do thượng thận tổng
hợp (DHEA) đạt tới đỉnh ở khoảng 25 tuổi sau đó giảm chậm dần. Androgen cũng
được chuyển hoá ở ngoại vi thành Estron (một dạng của Estrogen). Androgen và
14



estrogen nguồn gốc thượng thận đóng vai trị chủ yếu trong sự thay đổi từ từ về hình
thái học, sinh lý học và các đặc tính sinh dục phụ của bé gái (phát triển mô mỡ, phát
triển núm vú và vú, tiếp đến là hệ thống lông mu, lông nách, âm hộ nghiêng xuống
dưới). Như vậy vai trò androgen thượng thận chỉ là chuẩn bị về mặt hình thái cho sự
xuất hiện và chuyển tiếp một cách hoàn chỉnh từ của thời kì dậy thì sang giai đoạn
trưởng thành.
- Một giả thiết khác đề cập đến một đồng hồ sinh học khởi phát dậy thì nằm ở hệ
thần kinh trung ương.
- Những dấu hiệu lâm sàng và một số tình trạng bệnh lý của tuổi dậy thì sẽ được
nhắc đến trong một bài riêng trong chương trình Phụ khoa.

Hình 6: Cơ chế khởi phát dậy thì với vai trị của yếu tố dinh dưỡng, sinh vật lý
và Kisspeptin (nguồn: Leptin và các yếu tố khác kích
thích neuron Kisspeptin sản xuất Kisspetin. Kisspeptin kết hợp với thụ thể của nó
trên neuron chế tiết GnRH (thụ thể KISS1R hay GPR54) để bài tiết GnRH vào hệ
15


mạch cửa, khởi phát hoạt động của trục nội tiết dưới đồi – tuyến yên – tuyến sinh
dục.
ĐẶC ĐIỂM SINH LÝ - NỘI TIẾT TUỔI QUANH MÃN KINH

I.

1. Tiền mãn kinh
Đặc trưng của thời kỳ tiền mãn kinh là suy giảm ức chế tầng trên của trục dưới
đồi – tuyến yên – buồng trứng.
- Giảm tổng khối tế bào hạt làm giảm tiết Inhibin B. Do thoát khỏi ức chế bởi
Inhibin B, tuyến yên tăng sản xuất FSH.

+ Suy giảm trữ lượng buồng trứng khởi động các thay đổi nội tiết ở tuổi quanh mãn
kinh.
+ AMH thấp làm số lượng noãn nang được chiêu mộ và đi đến được đầu chu kỳ giảm
rõ rệt.
+ Trữ lượng noãn nang suy giảm dẫn đến tổng khối tế bào hạt giảm, làm giảm
inhibin B lưu hành. Do khơng cịn bị ức chế bởi inhibin B, hoạt động phóng thích
FSH của tuyến n tăng mạnh.
+ Tuy nhiên, FSH vẫn cịn bị kiểm sốt bởi phản hồi thứ nhất (điều hịa ngược
âm tính) của estrogen.
- Chu kỳ kinh nhanh với phóng nỗn được bảo tồn là đặc điểm của giai đoạn
sớm nhất của thời kỳ quanh mãn kinh.
+ Thường thì các nang thứ cấp chỉ bắt đầu phát triển vào ngày 5 của kỳ kinh.

16


+ Nồng độ cao của FSH dẫn đến sự phát triển và chọn lọc sớm của các nang
noãn thứ cấp ngay những ngày cuối của chu kỳ kinh nguyệt trước. Như vậy, chu kỳ
kinh nguyệt bị chuyển dịch về phía trước, và chìm lẫn vào phần cuối của chu kỳ
trước.
+ Hệ quả là khoảng cách giữa hai lần hành kinh liền kề sẽ bị rút ngắn.
+ Tuy nhiên, khoảng cách thực sự từ lúc bắt đầu có phát triển nỗn nang đến
phóng nỗn và khoảng cách từ lúc phóng nỗn đến khi có hành kinh vẫn cịn bảo
tồn. Vẫn có hiện tượng phóng nỗn và hình thành hồng thể.
- Inhibin B càng thấp, chu kỳ sau càng bị dịch chuyển nhiều hơn về phía trước.
Hiện diện nang de Graaf ở đầu chu kỳ.
+ Dự trữ buồng trứng ngày càng suy giảm dẫn đến lượng inhibin B ngày càng
giảm thấp, ức chế của inhibin B trên tuyến yên ngày càng lỏng lẻo.
+ FSH đã lên khá cao, ngay cả LH cũng đã bắt đầu tăng.
+ Chu kỳ kinh ngày càng lấn sâu vào khoảng cuối của chu kỳ trước, đến mức

vào thời điểm hành kinh, đã có sự hiện diện của nang de Graaf.
+ Sự hiện của nang de Graaf của chu kỳ sau vào thời điểm mà hoàng thể của
chu kỳ trước chưa kịp bị ly giải đã cung cấp một nguồn steroid bổ sung quan trọng
làm cho sự sụp đổ của nội mạc không thể xảy ra một cách hồn tồn.
+ Nội mạc chỉ bị bong tróc một phần, làm cho người phụ nữ chỉ thấy ra một ít
máu lẫn trong chất nhầy vào thời điểm dự kiến xảy ra hành kinh.
- Cùng với FSH, nồng độ LH căn bản cũng tăng dần. Biên độ đỉnh LH bị thu
hẹp. Cuối cùng là sự biến mất của đỉnh LH.
17


+ Nồng độ rất cao của estrogen tại thời điểm xảy ra ly giải hoàng thể đã đủ để
ngăn hoàn toàn sự sụp đổ của nội mạc do ly giải hồng thể.
+ Người phụ nữ khơng thấy có “kinh” cho dù vẫn có thể có hiện tượng phóng
nỗn. Khoảng cách giữa 2 lần ra máu “kinh” bị giãn dài ra.
+ Người phụ nữ chỉ “có kinh” khi thời điểm xuất hiện nang de Graaf bị lệch
pha so với thời điểm ly giải hoàng thể.
+ Nồng độ LH căn bản tăng dần, trong khi độ cao của đỉnh LH không đổi, làm
cho biên độ hữu dụng của đỉnh LH bị thu hẹp. Đỉnh LH dẹt khơng cịn đủ năng lực
để gây phóng nỗn. Bắt đầu xuất hiện các chu kỳ khơng phóng nỗn. Các chu kỳ
khơng phóng nỗn càng làm cho rối loạn chu kỳ trở nên trầm trọng hơn và khó dự
đốn trước.
2. Mãn kinh
- Mãn kinh thường xẩy ra trong khoảng 40 - 55 tuổi. Tuổi mãn kinh trung bình
của người Việt Nam khoảng 49, người phụ nữ khơng cịn hành kinh và khơng cịn khả
năng có thai.
- Mãn kinh thực sự được tính từ sau lần kinh cuối 1 năm. Không hành kinh một
cách tự nhiên trước tuổi 40 được gọi là “mãn kinh sớm“ hoặc “buồng trứng sớm suy
tàn“. Sau tuổi 55 vẫn hành kinh, được gọi là mãn kinh muộn.
- Thời điểm mãn kinh do gen quy định nhưng có nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng

đến thời điểm này (sẽ được trình bày ở một bài riêng).
Đặc trưng của thời kỳ mãn kinh là sự vắng mặt hoàn toàn của các steroid nguồn
gốc từ buồng trứng.
18


- Buồng trứng bị cạn kiệt khơng cịn ức chế tầng trên. Các gonadotropin vượt
ngưỡng xác lập chẩn đoán mãn kinh
+ Trong giai đoạn mãn kinh xác lập, buồng trứng khơng cịn chứa các phức bộ
nỗn ngun thủy. Khơng cịn AMH lưu hành. Tế bào hạt cạn kiệt, khơng cịn chế
tiết inhibin B, dẫn đến sự giải phóng hồn tồn tuyến yên.
+ Nồng độ gonadotropin tuyến yên trở nên rất cao: FSH vượt ngưỡng chẩn
đoán mãn kinh 100 mIU/mL, LH vượt ngưỡng 75 mIU/mL.
+ Khảo sát các nang noãn bằng siêu âm đầu chu kỳ xác nhận sự vắng mặt hồn
tồn của các cấu trúc nỗn nang.
+ AMH tụt xuống mức không đo được.
- Buồng trứng ở người mãn kinh khơng cịn sản xuất steroid sinh dục.
Do nguồn ngun liệu noãn nang đã kiệt quệ, nên mặc dù Gonadotropin được
bài tiết với nồng độ rất cao, vẫn khơng có đáp ứng phát triển noãn nang tại buồng
trứng. Buồng trứng mất khả năng tiết estradiol và cả progesterone.
- Sự thoái triển của tất cả các cơ quan đích thuộc hệ Muller và ngoài Muller gây
các rối loạn chức năng nghiêm trọng.
+ Do khơng cịn estrogen, các cơ quan đích trong và ngồi hệ Muller sẽ thối
triển. Âm đạo, tử cung, tuyến vú bị thối triển. Biểu mơ âm đạo khơng cịn estrogen
trở nên teo đét, khơng cịn khả năng cung cấp glycogen cho khuẩn hệ âm đạo bảo vệ
nó dẫn đến loạn khuẩn âm đạo (bacterial vaginosis). Nội mạc tử cung khơng phát
triển, teo và có thể gây xuất huyết do teo nội mạc tử cung.

19



+ Trên hệ xương, thiếu hụt các hoạt động không qua gien của estrogen dẫn đến
mất cân bằng giữa quá trình tạo cốt và hủy cốt, dẫn đến lỗng xương.
+ Trên hệ tim mạch, mất estrogen làm tăng nguy cơ tim mạch cũng như nguy cơ đột
quỵ…
- Ở phụ nữ mãn kinh, estrogen lưu hành có nguồn gốc ngoại biên. Estrogen này
khơng được đối kháng bởi progesterone.
+ Estradiol vẫn cịn hiện diện trong máu của người phụ nữ có tình trạng mãn
kinh đã xác lập. Estradiol này là sản phẩm của chuyển đổi thuận nghịch từ estrone
có nguồn gốc ngoại vi. Estrone là một estrogen yếu, còn estradiol là một estrogen
rất mạnh. Sự chuyển đổi ngoại vi của estrone lệ thuộc vào khối lượng mơ mỡ nên
phụ nữ béo phì sẽ còn nhiều estrogen lưu hành hơn phụ nữ gầy.
+ Khi mãn kinh đã xác lập, ở người còn estrogen, các cơ quan đích của estrogen
bị bộc lộ trước tác dụng estrogen một cách liên tục, không bị đối kháng.
3. Tuổi sau mãn kinh (hậu mãn kinh/ người cao tuổi):
- Hoạt động bất thường ở tuổi sau mãn kinh của cơ quan nguồn gốc Muller gợi
ý chúng đang bị tác động bởi estrogen ngoài buồng trứng.
+ Bộc lộ liên tục và không bị đối kháng với estrogen dẫn đến tăng sinh, tiền đề
cho nghịch sản và ung thư tại nội mạc tử cung và tuyến vú.
+ Cùng với loãng xương và đột quỵ, các ung thư phụ khoa là vấn đề nghiêm
trọng nhất của thời kỳ sau mãn kinh.

20


+ Trước một biểu hiện bất thường của cơ quan đích của estrogen xảy ra vào
tuổi hậu mãn kinh, cần xác định xem đó có phải là hệ quả của tác động đơn thuần
không bị đối kháng của estrogen hay không.
Mãn dục nam


II.

Thuật ngữ “mãn dục nam” để miêu tả sự suy giảm testosterone theo tuổi tác.
Tuy nhiên mãn kinh ở nữ giới và mãn dục ở nam giới lại hoàn toàn khác nhau.Ở
nữ giới, khả năng sinh đẻ kết thúc và sự sản xuất hormone suy giảm đột ngột trong
thời gian ngắn. Ở nam giới, sự sản xuất testosterone và các hormone khác giảm dần
trong nhiều năm và ảnh hưởng của nó cũng khơng thật sự rõ ràng. Nồng độ
testosterone suy giảm dần theo thời gian, trung bình 1% mỗi năm sau tuổi 30.
Ở người nam cao tuổi, các biến đổi tự nhiên (lão hóa) của cơ thể dẫn đến suy
giảm trục dưới đồi – tuyến yên – tinh hoàn với biểu hiện ở sự sụt giảm theo tuổi của
nồng độ testosetrone toàn phần, tự do. Các thay đổi tiên phát ở tinh hoàn bao gồm
giảm số lượng các tế bào Leydig, tăng lipofuscin dư thừa và tụt giảm rồi cuối cùng
là ngừng sản xuất steroid (các androgen), giảm tổng hợp và dự trữ testosterone.
Tăng nồng độ SHBG huyết thanh khi tuổi cao làm trầm trọng hơn sự giảm sút
testosterone có tác dụng sinh học, giảm tỷ lệ testosterone tự do : testosterone toàn
phần.
Mặc dù suy giảm, dự trữ của tinh hồn nhìn chung vẫn đủ đáp ứng các kích
thích của tầng trên (GnRH/LH), dẫn đến vẫn có sự chế tiết testosterone.
Tuy nhiên, biên độ khơng thích hợp của các xung GnRH và LH do giảm số
lượng và hoạt động không đồng bộ của các neuron chế tiết GnRH, dẫn đến giảm
lượng testosterone bài tiết cũng như giảm khả năng khả dụng của hormone này.
21


Trong hiện tượng suy sinh dục thứ phát do tuổi cao này, có sự giảm khả năng ức chế
của các feedback của Testosterone, duy trì sự chế tiết nồng độ cao các gonadotropins,
tăng thời gian bán hủy LH. Người nam >80 tuổi có hiện tượng tăng nồng độ LH,
một hiện tượng cũng có thể xảy ra ở tuổi trung niên, còn do mất trương lực điều hòa
của các opioid.


Như vậy cùng với sự gia tăng của tuổi, chức năng điều khiển của

phức bộ dưới đồi – tuyến yên lên tinh hoàn cũng như chức năng nội tại của tinh hoàn
cũng suy giảm theo.
Thiếu hụt testosterone (TD : testosterone defficiency) hiện nay được dùng
thay thế cho các thuật ngữ cũ như suy sinh dục nam, suy sinh dục khởi phát muộn,
do có tính đặc hiệu cao hơn để phản ánh tình trạng suy giảm testosterone do tuổi cao.
Trong khi đó thuật ngữ ‘suy sinh dục’ chỉ cả sự mất chức năng sản xuất testosterone
và tạo tinh trùng của tinh hoàn. Thiếu hụt testosterone chỉ phản ánh sự giảm sản xuất
testosterone. Phần lớn nam giới bị thiếu hụt testosterone đã ở tuổi cao và khơng có
nhu cầu sinh sản nên thuật ngữ này phù hợp hơn khi sử dụng cho chẩn đoán và điều
trị. BMI cao, tăng cân có liên quan đến sự giảm nồng độ Testosterone. Một số trường
hợp TD không có biểu hiện lâm sàng. Ngược lại, một số người nam có biểu hiện lâm
sàng của TD nhưng nồng Te có thể bình thường. Mặt khác, nồng độ testosterone có
sự khác biệt rất lớn giữa mỗi cá nhân. Vì vậy, thiết lập chẩn đốn (và điều trị) TD,
cần có sự phù hợp giữa triệu chứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm testosterone.

22