.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y ĐƢỢC TP HỒ CHÍ MINH

-------------------NGUYỄN ĐỨC QUANG

ĐIỀU TRỊ THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH
VÀ KẾT CỤC CỦA HỘI CHỨNG THẬN HƢ
NGUYÊN PHÁT KHÁNG STEROID
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG I

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y ĐƢỢC TP HỒ CHÍ MINH

-------------------NGUYỄN ĐỨC QUANG

ĐIỀU TRỊ THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH
VÀ KẾT CỤC CỦA HỘI CHỨNG THẬN HƢ
NGUYÊN PHÁT KHÁNG STEROID
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG I
Chuyên ngành: NHI – THẬN
Mã số: 62 72 16 35

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS.BS. VŨ HUY TRỤ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

.


.

LỜI CẢM ƠN
Đề tài nghiên cứu này đƣợc hoàn thành với sự hổ trợ và đóng góp ý kiến
của các thầy cô, Ban Giám đốc và tập thể nhân viên khoa Thận Nội tiết bệnh
viện Nhi Đồng 1. Chúng tôi xin chân thành cám ơn:
PGS.TS.BS. Vũ Huy Trụ đã trực tiếp hƣớng dẫn và đóng góp
nhiều ý kiến khoa học thực tiễn trong quá trình thực hiện nghiên cứu.
Các bác sĩ trẻ và tập thể nhân viên khoa Thận Nội tiết đã nhiệt tình
giúp đở thu thập các dữ liệu nghiên cứu.
Ban giám đốc, phòng Nghiên cứu khoa học bệnh viện Nhi Đồng 1
đã đồng ý và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tiến hành nghiên cứu.

.



.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, Các số liệu,
kết quả nghiên cứu trình bày trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc
công bố,

NGUYỄN ĐỨC QUANG

.


.

MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................... 3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................... 4
1.1. Định nghĩa HCTH nguyên phát kháng steroid ......................................... 4
1.2. Bệnh sinh và bệnh căn ............................................................................. 5
1.3. Các loại tổn thƣơng giải phẫu bệnh ......................................................... 6
1.4. Điều trị .................................................................................................. 11
1.4.1. Điều trị thuốc ức chế miễn dịch .................................................. 12
1.4.2. Điều trị giảm đạm niệu không miễn dịch .................................... 30
1.4.3. Chế độ ăn không gluten .............................................................. 32
1.5. Kết cục của HCTH kháng steroid .......................................................... 33
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 36
2.1. Thiết kế nghiên cứu: đoàn hệ hồi cứu. ................................................... 36

2.2. Đối tƣợng nghiên cứu ............................................................................ 36
2.3. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu.............................................................. 36
2.3.1 Phƣơng pháp thu thập số liệu ....................................................... 37
2.3.2 Định nghĩa biến số nghiên cứu..................................................... 40
2.4. Xử lý và phân tích số liệu ...................................................................... 42
2.5. Y đức..................................................................................................... 42
2.6. Tính ứng dụng của đề tài ....................................................................... 43
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 44
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................... 58
KẾT LUẬN.................................................................................................. 76
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 78
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... i
PHỤ LỤC

.


.

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT VÀ VIẾT TẮT
Tiếng Anh

Tiếng Việt

Viết tắt

Calcineurin inhibitors

Thuốc ức chế calcineurin


CNIs

Cyclosporine A
Diffuse mesangial proliferation

CsA
Tăng sinh gian mạch lan

DMP

tỏa
Diffuse mesangial slerosis

Xơ hóa gian mạch lan tỏa

DMS

End stage renal failure

Suy thận giai đoạn cuối

ESRF

Estimated Glomerular filtration rate Độ lọc cầu thận ƣớc đốn
Focal segmental glomerulosclerosis

Xơ hóa cầu thận khu trú

eGFR
FSGS


từng phần
International Study of Kidney

Nghiên cứu quốc tế bệnh

Disease in Children

thận trẻ em

Kidney Disease Improving Global

Tổ chức cải thiện kết cục

Outcomes

toàn cầu bệnh thận

Minimal change disease

Sang thƣơng tối thiểu

MCD

Membranous nephropathy

Bệnh cầu thận màng

MN


Membranoproliferative

Viêm cầu thận tăng sinh

MPGN

glomerulonephritis

màng

Mycophenolate mofetil

ISKDC

KDIGO

MMF

Nephrotic syndrome

Hội chứng thận hƣ

HCTH

Steroid resistant idiopathic

Hội chứng thận hƣ nguyên

SRINS


nephrotic syndrome

phát kháng steroid

Tacrolimus

TAC

.


.

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân SRINS lúc
khởi bệnh ..................................................................................................... 44
Bảng 3.2. Các bƣớc điều trị và đáp ứng ban đầu (sau 6 tháng) với các thuốc
ức chế miễn dịch .......................................................................................... 46
Bảng 3.3. Tình trạng tái phát sau lui bệnh ban đầu với thuốc ức chế
calcineurin ................................................................................................... 47
Bảng 3.4. Tác dụng phụ của thuốc ức chế calcineurin .................................. 48
Bảng 3.5. Các đặc điểm phân tích di truyền, kiểu gen và kiểu hình của các ca
có đột biến gen ............................................................................................ 49
Bảng 3.6. Kết cục điều trị của bệnh nhân HCTH nguyên phát kháng steroid 51
Bảng 3.7. So sánh đặc điểm các bệnh nhân HCTH ngun phát kháng steroid
có và khơng có ESRF ................................................................................... 52
Bảng 3.8. Các yếu tố nguy cơ tới ESRF theo phân tích hồi quy Cox ............ 57
Bảng 4.1. Tỷ lệ các loại sang thƣơng giải phẫu bệnh của SRINS theo một số
nghiên cứu.................................................................................................... 60
Bảng 4.2. Hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của CNIs ................................. 67


.


.

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Sang thƣơng tối thiểu dƣới kính hiển vi quang học ........................ 7
Hình 1.2. Sang thƣơng tối thiểu dƣới kính hiển vi điện tử ............................. 7
Hình 1.3. Tăng sinh gian mạch lan tỏa .......................................................... 8
Hình 1.4. Xơ hóa cầu thận khu trú từng phần dƣới kính hiển vi quang học ... 9
Hình 1.5. Xơ hóa cầu thận khu trú từng phần dƣới kính hiển vi điện tử ......... 9
Hình 3.1. Đáp ứng điều trị với TAC của các ca HCTH kháng CsA ............. 46
Hình 3.2. Đáp ứng sau 6 tháng điều trị ban đầu với CNIs giửa nhóm có và
khơng có đột biến gen ................................................................................. 50
Hình 3.3. Đáp ứng điều trị sau cùng với các thuốc ức chế miễn dịch giửa
nhóm có và khơng có đột biến gen .............................................................. 50
Hình 3.4. Đồ thị Kaplan-Meier biểu thị thời gian tiến tới ESRF .................. 52
Hình 3.5. Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chƣa ESRF giửa nhóm có cao
huyết áp và huyết áp bình thƣờng lúc khởi bệnh .......................................... 53
Hình 3.6. Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chƣa ESRF giửa nhóm có
tiểu máu và khơng tiểu máu lúc khởi bệnh .................................................. 54
Hình 3.7. Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chƣa ESRF giửa nhóm kháng
steroid sớm và kháng steroid muộn ............................................................. 54
Hình 3.8. Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chƣa ESRF giửa nhóm đáp
ứng điều trị và không đáp ứng điều trị với thuốc ức chế miễn dịch .............. 55
Hình 3.9. Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chƣa ESRF giửa 2 nhóm < 10
tuổi và ≥ 10 tuổi .......................................................................................... 55
Hình 3.10. Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chƣa ESRF giửa nam và nữ
……………………………………………………………………………….56

Hình 3.11. Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chƣa ESRF giửa 2 nhóm
eGFR ≥ 60 ml/phút/1,73m2 và eGFR < 60 ml/phút/1,73m2 lúc khởi bệnh ... 56
.


.

Hình 3.12. Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chƣa ESRF giửa các loại
sang thƣơng giải phẫu bệnh lúc chẩn đoán SRINS ...................................... 57

.


.

MỞ ĐẦU
Hội chứng thận hƣ (HCTH) là bệnh cầu thận thƣờng gặp nhất ở trẻ em,
ảnh hƣởng 1 – 3 trên 100.000 trẻ dƣới 16 tuổi [56]. 10 – 20% trẻ bị HCTH
kháng với điều trị steroid, có nguy cơ cao bị các biến chứng của HCTH nhƣ
nhiễm trùng, tắc mạch, suy dinh dƣỡng, suy thận giai đoạn cuối (50% trƣờng
hợp trong 10 năm từ sau chẩn đoán), làm giảm chất lƣợng sống của trẻ. Điều
trị HCTH nhằm đạt đƣợc lui bệnh hoàn toàn, giảm tốc độ tiến triển đến suy
thận giai đoạn cuối (ESRF) đồng thời hạn chế đƣợc các tác dụng phụ của điều
trị thuốc ức chế miễn dịch kéo dài [57]. Những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh
của HCTH nhƣ các rối loạn miễn dịch hoặc các đột biến gen trong cấu trúc
màng lọc cầu thận đã góp phần vào việc tối ƣu hóa mục đích điều trị, tuy
nhiên chọn lựa điều trị tối ƣu cho các bệnh nhi bị hội chứng thận hƣ nguyên
phát kháng steroid (SRINS) vẫn chƣa đạt đƣợc. Nhiều phác đồ điều trị tích
cực bằng nhiều thuốc ức chế miễn dịch khác nhau nhƣ methylprednisolone,
dexamethasone, cyclophosphamide, thuốc ức chế calcineurin (CNIs),

mycophenolate mofetil (MMF), rituximab… đã đƣợc báo cáo với các kết quả
khác nhau, nhƣng chƣa có phác đồ nào hồn tồn đạt đƣợc khỏi bệnh và chặn
đứng diễn tiến đến ESRF. Theo tổ chức cải thiện kết cục toàn cầu bệnh thận
(Kidney Disease: Improving Global Outcomes - KDIGO), điều trị hàng đầu
cho các trẻ bị SRINS là CNIs (cyclosporine (CsA) hoặc tacrolimus (TAC))
kết hợp với steroid liều thấp. Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn và một phần cộng dồn
là 69% [45]. Chƣa có phác đồ nào có chứng cứ đủ mạnh để khuyến cáo điều
trị cho các trƣờng hợp thất bại với điều trị CNIs. Những trƣờng hợp kháng
CsA có nguy cơ tiến triển đến ESRF gấp 4,3 lần những trƣờng hợp đáp ứng
CsA [86].

.


.

Tại Việt Nam, đặc điểm và kết quả điều trị SRINS ở trẻ em đã đƣợc báo
cáo bởi tác giả Dƣơng Thị Thúy Nga trên 64 bệnh nhân đƣợc điều trị tại Viện
Nhi Trung Ƣơng [1] và tác giả Trần Hửu Minh Quân trên 67 bệnh nhân đƣợc
điều trị tại bệnh viện Nhi Đồng I [2]. Tuy nhiên, các nghiên cứu này chỉ ghi
nhận tỷ lệ đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch trong thời gian ngắn với số
lƣợng bệnh nhân ít mà chƣa báo cáo kết cục của SRINS và các yếu tố nguy cơ
tiến triển đến ESRF. Theo số liệu tổng kết của bệnh viện Nhi Đồng I năm
2017, số bệnh nhân HCTH đang đƣợc quản lý là 1270 trƣờng hợp. Uớc tính
10 – 20% trƣờng hợp HCTH là kháng steroid, số ca SRINS khoảng 127 –
254. Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu này nhằm đánh giá kết quả điều
trị của các thuốc ức chế miễn dịch, kết cục và các yếu tố liên quan tới ESRF
của những trẻ bị SRINS tại bệnh viện Nhi Đồng I. Từ các kết quả nghiên cứu,
chúng tôi hy vọng sẽ đóng góp kinh nghiệm tiếp cận điều trị và theo dõi các
trƣờng hợp SRINS ở trẻ em trong điều kiện thực tiễn của Việt Nam.

Câu hỏi nghiên cứu: Tỷ lệ đáp ứng với các thuốc ức chế miễn dịch, kết
cục và các yếu tố nguy cơ tiến triển bệnh tới ESRF của SRINS tại bệnh viện
Nhi Đồng I là gì?

.


.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát:
Đánh giá kết quả điều trị của các thuốc ức chế miễn dịch (CsA, TAC và
MMF), kết cục và các yếu tố nguy cơ tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối
của hội chứng thận hƣ nguyên phát kháng steroid tại bệnh viện Nhi Đồng I.
Mục tiêu chuyên biệt:
1. Xác định tỷ lệ lui bệnh hồn tồn, lui bệnh một phần và khơng lui
bệnh của hội chứng thận hƣ nguyên phát kháng steroid với các thuốc
ức chế miễn dịch sau 6 tháng điều trị, tỷ lệ tái phát của bệnh sau khi
đạt đƣợc lui bệnh ban đầu và đáp ứng điều trị ở lần tái khám sau cùng.
2. Xác định tỷ lệ các tác dụng phụ của thuốc CNIs.
3. Xác định tỷ lệ lui bệnh ban đầu và sau cùng của các trƣờng hợp hội
chứng thận hƣ nguyên phát kháng steroid do đột biến gen.
4. Xác định tỷ lệ suy thận giai đoạn cuối và thời gian trung bình tiến
triển đến suy thận giai đoạn cuối.
5. Xác định các yếu tố nguy cơ tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối.

.


.


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Định nghĩa HCTH nguyên phát kháng steroid
HCTH bao gồm các bệnh cầu thận có tăng tính thấm của màng lọc cầu
thận, đƣợc đặc trƣng bằng phù, giảm albumine máu < 2,5 g/dl và tiểu đạm
ngƣỡng thận hƣ (đạm niệu 24 giờ > 50 mg/kg/ngày hoặc đạm niệu/ creatinine
niệu > 200 mg/mmol). Nguyên nhân thƣờng gặp nhất của HCTH ở trẻ em là
HCTH nguyên phát, đƣợc định nghĩa là HCTH và các bất thƣờng mô học
không đặc hiệu của cầu thận bao gồm sang thƣơng tối thiểu (MCD), xơ hóa
cầu thận khu trú từng phần (FSGS) và tăng sinh gian mạch lan tỏa (DMP).
Dƣới kính hiển vi điện tử, có sự dính của các tế bào chân giả của cầu thận và
khơng có sự lắng đọng có ý nghĩa các kháng thể và bổ thể trên miễn dịch
huỳnh quang [56].
Thời gian điều trị steroid tối thiểu để định nghĩa SRINS còn chƣa thống
nhất. Dữ kiện từ Nghiên cứu quốc tế bệnh thận trẻ em (International Study of
Kidney Disease in Children - ISKDC), 95% trẻ HCTH nhạy steroid đạt đƣợc
lui bệnh trong 4 tuần điều trị prednisone mỗi ngày, tất cả các bệnh nhân lui
bệnh khi điều trị thêm 3 tuần prednisone cách ngày [34]. Kháng với điều trị
steroid đƣợc định nghĩa là không lui bệnh sau điều trị 1 tháng với prednisone
60 mg/m2da/ngày. Một số tác giả tiếp tục kéo dài điều trị prednisone thêm 1 –
2 tuần, trong khi một số tác giả khác lại thêm 3 liều methylprednisolone tỉnh
mạch (1g/1,73m2da/cách ngày) [56]. Theo KDIGO, điều trị tối thiểu
prednisone 8 tuần để định nghĩa kháng steroid, bao gồm 2mg/kg/ngày trong 4
tuần và 1,5mg/kg/cách ngày trong 4 tuần [45]. Kháng với điều trị prednisone
ngay lần đầu đƣợc phân loại là kháng steroid sớm. Đáp ứng ban đầu nhƣng
kháng với điều trị prednisone ở lần tái phát đƣợc phân loại là kháng steroid
muộn.

.



.

1.2. Bệnh sinh và bệnh căn
Tổn thƣơng cầu thận trong HCTH có thể do một trong các cơ chế sau: các
yếu tố gây tăng tính thấm tuần hồn trong MCD và FSGS nguyên phát; các
yếu tố miễn dịch tuần hoàn trong các rối loạn nhƣ viêm cầu thận tăng sinh
màng, viêm cầu thận hậu nhiễm streptococcus và viêm thận do lupus; các đột
biến trong tế bào chân giả hoặc các chất đạm của màng lọc (CD2AP, podocin
và nephrin) trong các thể di truyền của HCTH bẩm sinh, HCTH nhủ nhi hoặc
HCTH kháng steroid. Loại tế bào miễn dịch sản xuất các yếu tố tuần hồn vẫn
cịn khó xác định, có lẽ liên quan tới các lympho T. Nhiều dữ kiện gần đây đã
gợi ý vai trò của tế bào lympho B trong HCTH nguyên phát. Hiệu quả của
rituximab trong phòng ngừa các đợt tái phát của các bệnh nhân HCTH phụ
thuộc steroid đã củng cố mạnh mẽ cho vai trò của tế bào lympho B trong
HCTH nguyên phát. Các tế bào lympho B có thể liên quan qua việc tiết các
yếu tố gây thấm (có thể là một immunoglobulin) hoặc qua một rối loạn điều
hòa tƣơng tác giửa tế bào T và tế bào B [56].
Nguyên nhân gốc của phần lớn các trẻ SRINS vẫn chƣa đƣợc biết rõ. Tuy
nhiên, các tiến bộ trong di truyền phân tử đã chỉ ra các khuyết tật đơn gen ảnh
hƣởng đến sự biệt hóa và chức năng của các tế bào chân giả ở màng lọc cầu
thận đóng vai trị chính trong 1/4 đến 1/3 tất cả các trƣờng hợp bệnh nhi bị
HCTH kháng steroid đơn thuần hoặc HTCH kháng steroid dạng hội chứng ở
nhiều nơi trên thế giới [57].
Khoảng 50 – 60% các bệnh nhi có SRINS ở châu Âu và Trung Đông
không phát hiện đƣợc các khiếm khuyết do gen. Tỷ lệ mắc bệnh tồn bộ các
dạng SRINS khơng do gen từ Bắc Mỹ với một dân số khác biệt về di truyền
vẫn chƣa đƣợc biết. Ở những bệnh nhân không biết nguyên nhân gốc của
HCTH, có khả năng do đột biến các gen chƣa đƣợc xác định. Những trẻ có


.


.

SRINS sớm có biểu hiện các thụ thể với glucocorticoid trong các tế bào đơn
nhân ở máu ngoại biên trƣớc khi bắt đầu điều trị thấp so với những trẻ đáp
ứng steroid. Bộc lộ thụ thể thấp, có lẽ có nền tảng di truyền, là một trong
những cơ chế sinh lý bệnh của tình trạng kháng steroid ở trẻ em [57].
1.3. Các loại tổn thƣơng giải phẫu bệnh
SRINS gồm các bất thƣờng mô học không đặc hiệu của cầu thận bao gồm
MCD, FSGS và DMP. Dƣới kính hiển vi điện tử, có sự dính của các tế bào
chân giả của cầu thận và khơng có sự lắng đọng có ý nghĩa của các kháng thể
và bổ thể trên miễn dịch huỳnh quang [56].
MCD: Dƣới kính hiển vi quang học, các cầu thận có thể bình thƣờng với
các thành mao mạch và tế bào bình thƣờng. Phồng và khơng bào hóa các tế
bào nội mạch và tăng nhẹ chất gian mạch thƣờng đƣợc quan sát. Có thể ghi
nhận sự tăng nhẹ tế bào gian mạch cũng nhƣ các ổ sang thƣơng ống thận và
xơ hóa mơ kẻ rải rác. Dính các chân giả của tế bào chân giả lan rộng và hằng
định, mức độ có liên quan mật thiết với mức độ tiểu đạm. Không ghi nhận các
thay đổi ở mạch máu (Hình 1.1 và 1.2)

.


.

Hình 1.1. Cầu thận khơng tăng sinh, xơ hóa, viêm hoặc hoại tử và khoang
Bowman bình thường. Các thành mao mạch rõ nét và có độ dày bình thường
(nhuộm Jones silver) [56].


Hình 1.2. Dính lan tỏa các chân giả của túc bào, khơng có các phức hợp
miễn dịch, các tế bào và chất gian mạch bình thường, độ dày của màng đáy
cầu thận bình thường (kính hiển vi điện tử) [56].
DMP: Các cầu thận có sự tăng sinh đáng kể tế bào gian mạch và các chất
nền gian mạch. Tuy nhiên, thành mao mạch ngoại vi bình thƣờng và kính hiển

.


.

vi huỳnh quang âm tính. Dƣới kính hiển vi điện tử, dính các chân giả tƣơng tự
nhƣ các thay đổi quan sát đƣợc nhƣ trong MCD (Hình 1.3).

Hình 1.3. DMP với tăng số lượng các tế bào và chất nền gian mạch
(nhuộm HE) [56].
FSGS: Các cầu thận bị ảnh hƣởng với tỷ lệ khác biệt của các sang thƣơng
cầu thận. Các thay đổi khu trú giới hạn ở một phần búi mao mạch cầu thận,
các quai mao mạch khác không có sự thay đổi. Các sang thƣơng ln chiếm
ƣu thế trong vùng vỏ sâu, cạnh chỗ nối vùng vỏ và tủy thận. Các sang thƣơng
từng phần ảnh hƣởng tới một vài quai mao mạch, dính với nhau ở vùng rốn,
hoặc ở ngoại vi của búi mao mạch hoặc ở cả hai. Phần còn lại của các búi
mao mạch và các cầu thận khơng xơ hóa biểu hiện các thay đổi tối thiểu hoặc
tăng sinh gian mạch với sự dính của các chân giả. Phì đại cầu thận là thƣờng
gặp trong FSGS và khi phì đại cầu thận gặp trong MCD, tiên đoán tƣơng đối
sự tiến triển thành FSGS. Teo ống thận và xơ hóa mơ kẻ thƣờng hiện diện và
tỷ lệ thuận với các tổn thƣơng cầu thận. FSGS đƣợc phân thành 5 loại: không
đặc hiệu, quanh rốn, tế bào, vùng đỉnh và loại xẹp. Phân loại này có ý nghĩa
về lâm sàng trong đáp ứng với điều trị và nguy cơ tiến triển tới suy thận. Các


.


.

sang thƣơng vùng đỉnh đi kèm với các dự hậu tốt hơn và loại xẹp với các dự
hậu xấu hơn [56] (Hình 1.4 và 1.5).

Hình 1.4. FSGS với các lịng mao mạch bị bít tắc bởi các chất nền tăng
với các tế bào biểu mơ tạng bên trên bị phì đại hoạt hóa mà khơng có tăng
sinh, biến thể khơng đặc hiệu về các mặt khác (NOS). Phần bên trái cịn lại
của búi cầu thận gần bình thường (nhuộm Jones silver) [56].

Hình 1.5. Chất nền gian mạch tăng nhẹ, các tế bào nội mơ gần bình
thường và các túc bào xóa mờ, dính các chân giả lan rộng với chuyển dạng vi
mao giai đoạn sớm. Khơng có các lắng đóng phức hợp miễn dịch (kính hiển vi
điện tử) [56].

.


0.

Tỷ lệ các dạng mô học của SRINS khác nhau tùy theo dân số đƣợc báo
cáo. Trong 53 trƣờng hợp SRINS ở trẻ em Ai Cập, 3 loại sang thƣơng thận
chủ yếu đƣợc báo cáo: FSGS 30,2%, MCD 24,5% và bệnh thận IgA 13,2%
[70]. Một báo cáo khác trên 71 trẻ SRINS tại Iran, FSGS cũng chiếm tỷ lệ cao
nhất 32,4%, kế tiếp là DMP 28,2%, MCD 21,1%, viêm cầu thận tăng sinh
màng 12,7% và bệnh cầu thận màng 5,6% [35]. 44 trẻ SRINS từ 6 tháng tới

14 tuổi tại Ấn Độ: 43,18% MCD, 29,54% FSGS, 15,9% bệnh thận IgA và
6,82% bệnh thận IgM [52]. Tỷ lệ các dạng sang thƣơng thận trên 40 trẻ
SRINS không do đột biến gen tại Đức lần lƣợt là FSGS 70%, MCD 25%,
DMP 2,5% và DMS 2,5% [12]. 136 trẻ SRINS tại Brazil, MCD chiếm 39%,
FSGS 54,4% và DMP 6,6% [86]. Các dạng mô học này của HCTH có thể đơn
độc hoặc kết hợp trên các sinh thiết thận lặp lại trên cùng một bệnh nhân.
Những bệnh nhân có FSGS và DMP có nguy cơ tiến triển đến ESRF cao hơn.
Tỷ lệ sống còn 10 năm mà không bị ESRF là 79% đối với MCD và 52% ở trẻ
FSGS. Tỷ lệ sống cịn khơng có ESRF lúc 5 năm là 21% cho DMS [79].
Một vài báo cáo hổ trợ ý kiến MCD, DMP và FSGS là những bệnh khác
biệt vì tỷ lệ đáp ứng khác nhau với steroid và các hình ảnh mơ học cung cấp
các dữ liệu có ý nghĩa tiên lƣợng. Do đó, ở nhiều trung tâm, sinh thiết thận
đƣợc khuyến cáo theo cơ sở lý luận mức độ điều trị ức chế miễn dịch có lẽ
phải phù hợp với các hình ảnh mô học trong sinh thiết thận ở những bệnh
nhân không đáp ứng với steroid [52].
Trong một số trƣờng hợp, các tổn thƣơng mơ học thận có thể gợi ý một
khuyết tật gen chun biệt (xơ hóa trung mơ lan tỏa – các đột biến của gen
WT1 hoặc LAMB2, giãn dạng nang không đều của các ống thận gần là tiêu
biểu ở các đột biến NPHS1). Tuy nhiên, hầu hết các nguyên nhân do gen của

.


1.

SRINS có các đặc trƣng mơ học khơng thể phân biệt với các bệnh không do
gen, chủ yếu là FSGS [57].
Với sự mở rộng hiểu biết về di truyền học của HCTH và nếu các xét
nghiệm tầm soát đột biến gen trong SRINS có kết quả sớm trong 3 – 4 tuần
chẩn đoán, khi một đột biến gen đƣợc phát hiện, bệnh nhân có thể tránh đƣợc

nhu cầu sinh thiết thận chẩn đoán và lui nhanh các điều trị ức chế miễn dịch.
Đối với các bệnh nhân hiếm do khuyết tật con đƣờng sinh tổng hợp COQ10,
điều trị enzyme bổ sung có thể làm chậm hoặc tránh đƣợc suy thận [68].
1.4. Điều trị
Các mục tiêu điều trị của SRINS là đạt đƣợc giải quyết hoàn toàn đạm
niệu, giảm các biến chứng đi kèm với HCTH và bảo tồn chức năng thận [57].
Các chọn lựa điều trị cho SRINS bao gồm:
 Điều trị ức chế miễn dịch nhằm tạo ra sự lui bệnh hoàn toàn hoặc trong
một số trƣờng hợp, lui bệnh một phần đạm niệu.
 Điều trị không miễn dịch nhằm giảm tiết đạm niệu. Các dữ liệu ở ngƣời
lớn ghi nhận cải thiện sự sống còn của thận ở những bệnh nhân HCTH có
giảm 50% hoặc hơn giá trị đạm niệu ban đầu bằng các thuốc ức chế men
chuyển angiotensin hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin II.
Quyết định điều trị dựa trên bệnh căn của HCTH, đƣợc xác định bởi hình
ảnh mơ học thận và tầm sốt gen. Những bệnh nhân có HCTH vơ căn và hình
ảnh mơ học của FSGS hoặc DMS có tiên lƣợng xấu hơn MCD. Các bệnh
nhân với SRINS do các đột biến gen, một cách điển hình sẽ khơng đáp ứng
với các điều trị ức chế miễn dịch và có nguy cơ cao nhất tiến triển ESRF [57].
Dữ liệu từ một nghiên cứu khảo sát ảnh hƣởng các khuyết tật gen của tế bào
chân giả trên hiệu quả điều trị của CsA và sự bảo tồn chức năng thận ở 91

.


2.

bệnh nhi (26 bệnh nhân HCTH bẩm sinh và 65 bệnh nhân SRINS) đã hổ trợ
một cách mạnh mẽ ý kiến khơng sử dụng ức chế miễn dịch tích cực bằng CsA
để điều trị các bệnh nhân HCTH bẩm sinh / HCTH kháng steroid do các
khuyết tật di truyền liên quan tới chức năng tế bào chân giả [12].

1.4.1. Điều trị thuốc ức chế miễn dịch
1.4.1.1. Steroid liều cao
Methylprednisolone liều cao, truyền tĩnh mạch kéo dài đã đƣợc báo cáo
trong một số nghiên cứu loạt ca với số lƣợng bệnh nhân ít. Tune BM và cộng
sự điều trị 32 trẻ SRINS có FSGS với methylprednisolone 30mg/kg/cách ngày
trong 2 tuần, mỗi tuần trong 8 tuần, mỗi 2 tuần trong 8 tuần, mỗi 4 tuần trong
32 tuần, mỗi 8 tuần trong 32 tuần. Prednisone 2 mg/kg/ cách ngày đƣợc thêm
vào từ đầu tuần thứ 3 đến cuối tuần thứ 10 và giảm liều chậm sau đó. Một
thuốc nhóm alkyl (cyclophosphamide 2 – 2,5mg/kg/ngày hoặc chlorambucil
0,18 – 0,22 mg/kg/ngày trong 8 – 10 tuần) đƣợc thêm vào ở những bệnh nhân
không đƣợc kiểm soát đầy đủ bằng methylprednisolone và prednisone. Ở lần
quan sát sau cùng, trung bình 6,33 năm (0,75 – 12,5 năm): 21/32 (66%) bệnh
nhân lui bệnh hoàn toàn, 3/32 (9%) tiểu đạm nhẹ, 2/32 (6%) tiểu đạm trung
bình và 6/32 (19%) vẫn cịn HCTH. Trong 11 bệnh nhân khơng đáp ứng hoặc
đáp ứng khơng hồn tồn: 3 ESRF, 5 giảm độ thanh thải creatinin, 3 tiểu đạm
kéo dài với độ thanh thải creatinine bình thƣờng. Tất cả các bệnh nhân đáp
ứng hồn tồn có thể ngƣng điều trị, 4 tái phát nhƣng đáp ứng tốt với điều trị
lại. Tác dụng phụ của phác đồ điều trị này gồm chậm tăng trƣởng 17%, cao
huyết áp 17% và đục thủy tinh thể 22% [80].
Một nghiên cứu khác trên 30 trẻ SRINS (16 bệnh nhân kháng sớm và 14
bệnh nhân kháng muộn) đƣợc điều trị methylprednisolone, prednisone và

.


3.

cyclophosphamide theo phác đồ của Tune BM: 22 (73,3%) lui bệnh hoàn
toàn, 3 (10%) lui bệnh một phần và 5 (16,6%) khơng đáp ứng. Khơng có sự
khác biệt về tỷ lệ đáp ứng giửa MCD và FSGS, chỉ có kháng steroid sớm là

yếu tố tiên lƣợng xấu cho đáp ứng điều trị. Từ liều methylprednisolone sau
cùng (6,4 ± 3,6 năm), 21/22 bệnh nhân vẫn còn lui bệnh: 14/21 lui bệnh mà
khơng cịn điều trị, 6/21 cần điều trị CsA hoặc MMF vì phụ thuộc steroid.
Điều trị đƣợc dung nạp tốt: 3 bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết hoặc viêm phúc
mạc phải điều trị kháng sinh, 4 bệnh nhân bị đục thủy tinh thể (3/4 bệnh nhân
này là kháng steroid muộn và đã đƣợc điều trị steroid trƣớc đó), khơng có sự
khác biệt có ý nghĩa về giá trị ngƣỡng cho chiều cao cũng nhƣ mật độ xƣơng
ngay sau hoàn tất methylprednisolone tĩnh mạch [61].
Ngƣợc lại, Eldin MM lại ghi nhận tỷ lệ đáp ứng với methylprednisolone
tĩnh mạch khác nhau trong các loại sang thƣơng thận khác nhau: 8/8 trƣờng
hợp MCD đều đáp ứng với điều trị (lui bệnh hoàn toàn và lui bệnh một phần
lần lƣợt là 50%) với độ lọc cầu thận bình thƣờng; 9/12 trƣờng hợp DMP lui
bệnh (58,3% lui bệnh hoàn toàn, 16,6% lui bệnh một phần) với 75% duy trì
độ lọc cầu thận bình thƣờng, 1 trƣờng hợp suy thận mạn giai đoạn cuối và 2
trƣờng hợp tử vong do nhiễm trùng huyết và huyết khối; 3/6 trƣờng hợp
FSGS lui bệnh (33,3% lui bệnh hoàn toàn, 16,6% lui bệnh một phần) với độ
lọc cầu thận duy trì bình thƣờng 50% trƣờng hợp [17].
Hiệu quả điều trị cao trong phác đồ của Tune BM không đƣợc lập lại
trong nghiên cứu của Waldo FB. 13 trẻ SRINS (10 FSGS và 3 MCD) đƣợc
điều trị bằng methylprednisolone tĩnh mạch, kéo dài: lui bệnh hoàn toàn lúc
đầu ở 5 bệnh nhân và lui bệnh một phần ở 2 bệnh nhân. Sau trung bình 47
tháng (4 – 64 tháng), chỉ 3 bệnh nhân MCD là khơng cịn tiểu đạm, 6 bệnh
nhân ESRF và 2 bệnh nhân suy thận. Các kết quả nghiên cứu gợi ý một đợt

.


4.

điều trị methylprednisolone đơn thuần giúp lui bệnh ngắn hạn HCTH ở một

sốt ít trẻ da trắng FSGS nhƣng hầu nhƣ không ở tất cả các trẻ da đen. Những
bệnh nhân tái phát có thể đáp ứng với điều trị lập lại nhƣng thêm thuốc nhóm
alkyl khơng gây sự lui bệnh kéo dài ở các bệnh nhân FSGS [81].
1.4.1.2. Cyclophosphamide
Cyclophosphamide uống hoặc truyền tĩnh mạch đƣợc sử dụng trong điều
trị SRINS với các kết quả khác nhau. Một báo cáo của ISKDC so sánh hiệu
quả điều trị của cyclophosphamide 2,5 mg/kg/ngày uống trong 90 ngày kết
hợp với prednisone 40mg/m2 cách ngày trong 12 tháng với một nhóm chỉ điều
trị prednisone tƣơng tự trên 65 trẻ SRINS có FSGS. Tỷ lệ trẻ có đạm niệu
tăng, khơng đổi và giảm vào lúc kết thúc nghiên nghiên cứu là tƣơng tự giữa 2
nhóm. Phân tích sống cịn Kaplan-Meier khơng có sự khác biệt có ý nghĩa
giữa 2 nhóm. Điều trị cyclophosphamide cho trẻ FSGS kháng steroid không
đƣợc khuyến cáo [78].
Kết hợp cyclophosphamide uống và steroid tĩnh mạch đem lại lợi ích cho
những bệnh nhân FSGS kháng steroid. Hari P. và cộng sự điều trị 65 trẻ
FSGS kháng steroid bằng dexamethasone (5mg/kg) hoặc methylprednisolone
(30mg/kg) tĩnh mạch cách ngày x 6 liều, 4 liều mỗi 2 tuần và 8 liều mỗi tháng
và prednisone giảm liều trong 52 tuần, kết hợp với cyclophosphamide uống
trong 12 tuần. 34 bệnh nhân đƣợc theo dõi trong hơn 3 năm: 22 bệnh nhân
(64,7%) có dự hậu tốt (15 bệnh nhân lui bệnh kéo dài, 7 bệnh nhân tái phát
nhạy steroid), 7 bệnh nhân tiểu đạm dƣới ngƣỡng thận hƣ, 2 bệnh nhân tiểu
đạm ngƣỡng thận hƣ và 3 bệnh nhân (8,8%) suy thận mạn. Khơng có sự khác
biệt có ý nghĩa về dự hậu ngắn hạn và lâu dài giữa bệnh nhân kháng steroid
sớm (28 bệnh nhân) và kháng steroid muộn (31 bệnh nhân) [28].

.


5.


Hiệu quả của cyclophosphamide tĩnh mạch và cyclophosphamide uống
đƣợc so sánh trong điều trị SRINS ở trẻ em. 41 trẻ SRINS đƣợc chia thành 2
nhóm: 20 trẻ đƣợc điều trị cyclophosphamide uống 2 mg/kg/ngày trong 8 –
12 tuần và 21 trẻ đƣợc truyền tĩnh mạch cyclophosphamide 500 mg/m2/tháng
trong 6 tháng. Lui bệnh ở 29 bệnh nhân (70,7%), khơng có sự khác biệt giữa
uống và truyền tĩnh mạch cyclophosphamide. Điều trị đƣợc dung nạp tốt ở
hầu hết bệnh nhân với tỷ lệ tác dụng phụ thấp: nhiễm trùng, thiếu máu, buồn
nôn, nơn và hói đầu [29]. Tuy nhiên, nghiên cứu này khơng phân tích tỷ lệ các
loại sang thƣơng thận trong từng nhóm có thể ảnh hƣởng đến tỷ lệ đáp ứng
điều trị. Ngƣợc lại, Elhence R. ghi nhận cyclophosphamide tĩnh mạch trong
điều trị các trẻ SRINS với MCD có lui bệnh lâu dài, các giai đoạn không đạm
niệu kéo dài và ít tác dụng phụ đáng kể hơn, có lẽ do liều tích lũy thấp hơn
[18]. Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch cho trẻ SRINS có FSGS gây lui
bệnh duy trì trong 5/5 trẻ kháng steroid muộn và 3/5 trẻ kháng steroid sớm (2
trƣờng hợp lui bệnh hoàn toàn và 1 trƣờng hợp lui bệnh một phần) [66].
Nghiên cứu 24 trẻ SRINS (11 MCD, 9 FSGS và 4 DMP) đƣợc điều trị
cyclophosphamide tĩnh mạch 750mg/m2 mỗi tháng trong 6 tháng, Bajpai A và
cộng sự chỉ ghi nhận tỷ lệ lui bệnh lâu dài ở 5 bệnh nhân (20,8%), tiểu đạm
ngƣỡng thận hƣ hoặc ESRF ở 17 bệnh nhân (70,8%). Điều trị
cyclophosphamide tĩnh mạch có hiệu quả hạn chế trong giúp lui bệnh lâu dài
ở bệnh nhân HCTH kháng steroid sớm, lui bệnh lâu dài có khuynh hƣớng đạt
đƣợc với một tỷ lệ đáng kể ở những bệnh nhân kháng steroid muộn và những
bệnh nhân khơng có thay đổi ống thận mơ kẽ đáng kể trên sinh thiết thận [6].
Các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của cyclophosphamide trong điều trị
SRINS ở trẻ em đƣợc báo cáo đều chƣa loại trừ các trƣờng hợp HCTH do các
bất thƣờng về gen trong các tế bào chân giả của màng lọc cầu thận mà thƣờng
không đáp ứng với điều trị các thuốc ức chế miễn dịch. Do đó, hiệu quả điều

.



6.

trị thấp của cyclophosphamide trong SRINS cần đƣợc đánh giá lại trong các
thử nghiệm ngẫu nhiên, có nhóm chứng trên những trƣờng hợp không do các
đột biến gen.
1.4.1.3. Thuốc ức chế calcineurin
 Cyclosporine A (CsA)
CsA là thuốc đƣợc nghiên cứu nhiều nhất trong điều trị SRINS. Các
nghiên cứu quan sát báo cáo tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn và một phần của SRINS
ở trẻ em đƣợc điều trị với CsA thay đổi từ 32,4% - 87% và 5,4% - 13% [24],
[55], [58]. Niaudet P báo cáo kết quả điều trị 65 trẻ SRINS (45 MCD và 20
FSGS) bằng CsA uống 150 – 200 mg/m2/ngày (duy trì nồng độ đáy 100 – 200
ng/ml) kết hợp với prednisone 30 mg/m2/ngày trong 1 tháng và cách ngày
trong 5 tháng: 42 % lui bệnh hồn tồn và 6% lui bệnh một phần, 52% khơng
đáp ứng với điều trị kết hợp. Ở lần thăm khám sau cùng (trung bình 38 tháng),
ESRF xảy ra ở 13 bệnh nhân (1 lui bệnh một phần và 12 không đáp ứng),
chiếm tỷ lệ 20%. Các tác dụng phụ của CsA đƣợc báo cáo: 6 bệnh nhân tăng
đáng kể creatinine huyết thanh, 18 bệnh nhân cao huyết áp, 16 bệnh nhân phì
đại nƣớu răng và 30 bệnh nhân bị rậm lông. CsA kết hợp liều thấp prednisone
là điều trị chọn lựa hàng đầu cho các bệnh nhi SRINS. CsA nên đƣợc ngƣng
nếu đạm niệu không giảm đáng kể và albumine huyết thanh không tăng vào
cuối tháng thứ tƣ. Do nguy cơ gây độc thận của CsA, nên đánh giá chức năng
thận trong quá trình điều trị và sinh thiết thận lặp lại ở những bệnh nhân còn
tiếp tục điều trị CsA kéo dài vì xơ hóa ống thận mơ kẽ có thể tiến triển mặc dù
chức năng thận khơng đổi [55].
Hiệu quả điều trị của CsA trong SRINS cũng đƣợc chứng minh trong thử
nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng của Ponticelli C (1993) [63] và Lieberman

.