.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THANH TUẤN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN
VIÊN NÉN EZETIMIBE 10 mg

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THANH TUẤN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN

VIÊN NÉN EZETIMIBE 10 mg

Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc
Mã số: 8720202

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Trần Văn Thành

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019

.


.

i

TĨM TẮT
Luận văn thạc sĩ - Khóa: 2017 - 2019
Chun ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc. Mã số: 8720202
Tên đề tài: Nghiên cứu bào chế cải thiện độ hòa tan viên nén Ezetimibe 10 mg
Nguyễn Thanh Tuấn
Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Trần Văn Thành
Đặt vấn đề
Ezetimibe là thuốc điều trị tăng cholesterol toàn phần, có ưu điểm tác dụng mạnh khi
dùng đường uống. Tuy nhiên, ezetimibe thực tế không tan trong nước và các chế
phẩm có chứa ezetimibe thường gặp vấn đề về độ hòa tan.
Mục tiêu
Bào chế viên nén ezetimibe 10 mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 41 sử dụng kỹ

thuật tạo hệ liquisolid.
Vật liệu và phương pháp nghiên cứu
Khảo sát lựa chọn dung mơi khơng bay hơi để hịa tan ezetimibe và tiến hành điều
chế thăm dị các cơng thức hệ liquisolid. Thiết lập mơ hình thực nghiệm và tối ưu hóa
bằng phần mềm Design-Expert với các yếu tố khảo sát gồm nồng độ ezetimibe trong
PEG 400, tỉ lệ dung dịch ezetimibe và MCC, tỉ lệ MCC và silic dioxyd keo, loại MCC
nhằm tìm ra hệ liquisolid có độ hịa tan tốt nhất và thực nghiệm kiểm chứng. Nghiên
cứu công thức và quy trình bào chế viên nén ezetimibe 10 mg với hệ liquisolid sau khi
tối ưu hóa, xác định cơng thức có độ hịa tan cao nhất. Tiến hành nâng cấp cỡ lô
10.000 viên và đánh giá sự lặp lại.
Kết quả
PEG 400 được lựa chọn để hòa tan ezetimibe. Kết quả quá trình tối ưu hóa cho thấy
hiệu quả cải thiện độ hòa tan ezetimibe tốt nhất khi nồng độ ezetimibe trong PEG 400
là 0,179; tỉ lệ dung dịch ezetimibe và MCC 101 là 0,2; tỉ lệ MCC 101 và silic dioxyd
keo là 18,961. Kết quả thử nghiệm độ hòa tan ezetimibe hệ liquisolid đạt 90,4% sau
5 phút trong khi đó nguyên liệu đầu vào chỉ đạt 20,5%. Quy trình xát hạt ướt được
lựa chọn để bào chế viên nén ezetimibe 10 mg. Kết quả thử nghiệm độ hòa tan cho
thấy CT5 (hàm lượng natri croscarmellose là 46,8 mg và hàm lượng MCC 101 là
43,47 mg, dung môi pha chế là ethanol 96%) có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 41
(đạt trên 85% trong 5 phút và đạt 98,6% sau 30 phút). Kết quả sau khi nâng cấp cỡ lơ
10.000 cho thấy quy trình ổn định, khơng có sự khác biệt về độ hịa tan của ezetimibe
giữa lơ nâng câp với quy mô thử nghiệm.
Kết luận
Phương pháp tạo hệ liquisolid giúp cải thiện đáng kể độ hòa tan ezetimibe. Viên nén
ezetimibe với hệ liquisolid có độ hòa tan cao. Sản x́t với cỡ lơ 10.000 cho thấy quy
trình độ ổn định.
Từ khóa: Ezetimibe, hệ liquisolid, Design-Expert, tăng độ hòa tan.

.



.

ii

THE ABSTRACT of
Master’s thesis- Academic course: 2017 -2019
Speciality: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics. Speciality Code: 8720202
Title: Improvement of dissolution rate of Ezetimibe 10 mg tablets
by Nguyen Thanh Tuan
Supervisor: Assoc. Prof. Dr. Tran Van Thanh
Introduction
Ezetimibe is a medicine to treat increase total cholesterol, has the advantage of strong
effect when taken orally. However, ezetimibe is practically insoluble in water, so
drugs containing ezetimibe often have problems with dissolution.
Objective
The purpose of this study was to improve the dissolution of ezetimibe 10 mg tablets
meeting with the requirements of USP 41 using liquisolid technique.
Materials and Methods
Investigating the solubility of ezetimibe in nonvolatile solvent and the
implementation of liquisolid formulations. Experimental modelling and optimization
using Design-Expert software with the survey factors including ezetimibe
concentration in PEG 400, the ratio of ezetimibe solution and MCC, the ratio of MCC
and colloidal silicon dioxide, the type of MCC to determine which liquisolid
formulation has the optimal dissolution and verifying via experimentations.
Examining the formulation and process of ezetimibe 10 mg tablets with liquisolid
system after optimization, identifying the formulation with the highest dissolution.
Performing an upscale to of 10,000 and evaluate the repetition.
Results
PEG 400 was selected to dissolve ezetimibe. The results of the optimization process

showed the best ezetimibe dissolution when the ezetimibe concentration in PEG 400
is 0.179, the ratio of ezetimibe solution and MCC 101 was 0.2, the ratio of MCC 101
and colloidal silicon dioxide was 18.961. The results of the liquisolid ezetimibe
formulation dissolution reached 90.4% after 5 minutes while the input materials only
reached 20.5%. Wet granulation process was selected to prepare ezetimibe 10 mg
tablets. The results of the dissolution test showed that CT5 (croscarmellose sodium
content was 46.8 mg and MCC 101 content was 43.47 mg and the preparation solvent
was alcohol 96%) had the dissolution complied with the specification of standard
USP 41 ( reach over 85% in 5 minutes and reach 98.6% after 30 minutes). The results
after upgrading the lot size of 10,000 showed that the process is repetitive, there is no
difference ezetimibe dissolution between the upgraded batch and the Lab-scale.
Conclusion
The dissolution of ezetimibe was successfully improved by the liquisolid technique.
Ezetimibe tablets with liquisolid system have high solubility. Manufacturing with a
lot size of 10,000 shows the process stability.
Keywords: Ezetimibe, liquisolid system, Design-Expert, improved dissolution.

.


.

iii

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Nguyễn Thanh T́n


.


.

iv

1.1. Dược chất ezetimibe ........................................................................................... 3
1.1.1. Cấu tạo và danh pháp ................................................................................... 3
1.1.2. Tính chất lý hóa ........................................................................................... 3
1.1.3. Độ ổn định ................................................................................................... 4
1.1.4. Kiểm nghiệm................................................................................................ 4
1.1.5. Tính chất dược lý ......................................................................................... 5
1.1.6. Một số chế phẩm có chứa dược chất ezetimibe lưu hành trên thị trường.... 6
1.2. Phương pháp cải thiện độ hòa tan của dược chất kém tan trong nước ............... 6
1.2.1. Cơ chế làm tăng độ hòa tan của hệ liquisolid .............................................. 7
1.2.2. Thành phần chính trong công thức hệ liquisolid ......................................... 8
1.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phóng thích dược chất từ hệ liquisolid ......... 8
1.2.4. Cách điều chế ............................................................................................... 9
1.2.5. Ưu nhược điểm của hệ liquisolid ................................................................. 9
1.3. Một số nghiên cứu cải thiện độ hòa tan ezetimibe ........................................... 10
1.4. Phát triển thuốc với sự trợ giúp vi tính ............................................................. 12
1.4.1. Thiết kế mơ hình thực nghiệm ................................................................... 12
1.4.2. Mối quan hệ nhân quả ................................................................................ 12
1.4.3. Tối ưu hóa công thức ................................................................................. 12
2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................... 13
2.2. Nguyên liệu, hóa chất, dung mơi và thiết bị..................................................... 13
2.2.1. Ngun liệu, hóa chất và dung môi ........................................................... 13
2.2.2. Trang thiết bị .............................................................................................. 15

2.2.3. Phần mềm ứng dụng .................................................................................. 16
2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................. 17
2.3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp kiểm nghiệm ................................. 17
2.3.2. Nghiên cứu và bào chế viên nén ezetimibe 10 mg với hệ liquisolid ......... 24
2.3.3. Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm ............................................................... 29
2.3.4. Nâng cấp cỡ lô............................................................................................. 29
3.1. Thẩm định phương pháp kiểm nghiệm ............................................................ 31
3.1.1. Thẩm định phương pháp định lượng ezetimibe bằng phương pháp hplc .. 31
3.1.2. Thẩm định phương pháp định lượng ezetimibe trong mơi trường hịa tan 35
3.2. Nghiên cứu và bào chế viên nén ezetimibe 10 mg với hệ liquisolid................ 39
3.2.1. Khảo sát viên đối chiếu Ezetrol ................................................................. 39

.


.

v

3.2.2. Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan ezetimibe với hệ liquisolid..................... 42
3.2.3. Nghiên cứu cơng thức và quy trình bào chế viên nén ezetimibe 10 mg với
hệ liquisolid. ............................................................................................... 54
3.3. Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm................................................................... 64
3.3.1. Tiêu chuẩn nguyên liệu .............................................................................. 64
3.3.2. Tiêu chuẩn thành phẩm .............................................................................. 64
3.4. Nâng cấp cỡ lô .................................................................................................. 64
3.4.1. Công thức viên nén ezetimibe 10 mg cỡ lô 10.000 viên ........................... 64
3.4.2. Sơ đồ pha chế ............................................................................................. 66
3.4.3. Đặc tính lý hóa của cốm trộn hồn tất ....................................................... 67
3.4.4. Đặc tính lý hóa của thành phẩm................................................................. 68


.


.

vi

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Cụm từ gốc

Nghĩa tiếng Việt

Biopharmaceutics Classification

Hệ thống phân loại sinh dược học

Từ viết tắt
BCS

System
CT

Công thức

DĐVN

Dược điển Việt Nam

EP


European Pharmacopoeia

Dược điển Châu Âu

HPLC

High Performance Liquid

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Chromatography
Khối lượng trung bình

KLTB
MCC

Microcrystalline cellulose

Celulose vi tinh thể

PEG

Polyethylene glycol

Polyethylen glycol

RSD

Relative standard deviation


Độ lệch chuẩn tương đối

STT

Số thứ tự

TB

Trung bình
Tiêu chuẩn cơ sở

TCCS
USP

United States Pharmacopoeia

Dược điển Mỹ

WHO

World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới

.


.


vii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tỉ lệ pha động .............................................................................................5
Bảng 1.2. Một số chế phẩm có chứa dược chất ezetimibe lưu hành trên thị trường ..6
Bảng 2.1. Thông tin viên đối chiếu...........................................................................13
Bảng 2.2. Danh mục nguyên liệu, dung môi dùng trong bào chế ............................14
Bảng 2.3. Danh mục hóa chất, dung mơi dùng trong kiểm nghiệm .........................14
Bảng 2.4. Thông tin chất chuẩn dùng trong kiểm nghiệm .......................................15
Bảng 2.5. Danh mục thiết bị dùng trong bào chế .....................................................15
Bảng 2.6. Danh mục thiết bị dùng trong kiểm nghiệm.............................................16
Bảng 2.7. Thông tin phần mềm thiết kế và tối ưu hóa .............................................16
Bảng 2.8. Tiêu chuẩn chấp nhận ...............................................................................19
Bảng 2.9. Tỉ lệ khảo sát của các yếu tố trong hệ liquisolid ......................................26
Bảng 2.10. Tỉ lệ tá dược khảo sát trong viên nén ezetimibe 10 mg .........................27
Bảng 3.1. Kết quả thẩm định tính đặc hiệu ..............................................................31
Bảng 3.2. Kết quả thẩm định tính tương thích hệ thống...........................................32
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát tính tuyến tính ...............................................................32
Bảng 3.4. Kết quả độ lặp lại (ngày 1) .......................................................................33
Bảng 3.5. Kết quả độ chính xác trung gian ..............................................................34
Bảng 3.6. Kết quả độ đúng .......................................................................................35
Bảng 3.7. Kết quả thẩm định tính đặc hiệu ..............................................................35
Bảng 3.8. Kết quả tính tương thích hệ thống ............................................................36
Bảng 3.9. Kết quả khảo sát tính tuyến tính ...............................................................37
Bảng 3.10. Kết quả độ lặp lại (ngày 1) .....................................................................38
Bảng 3.11. Kết quả độ chính xác trung gian ............................................................38
Bảng 3.12. Kết quả độ đúng .....................................................................................39
Bảng 3.13. Kết quả thử nghiệm độ hòa tan viên đối chiếu.......................................40
Bảng 3.14. Kết quả độ hòa tan của viên đối chiếu trong các môi trường ................41
Bảng 3.15. Độ tan của ezetimibe trong các dung môi không bay hơi ......................42

Bảng 3.16. Tỉ lệ khảo sát các yếu tố .........................................................................42
Bảng 3.17. Các công thức hệ liquisolid ....................................................................43
Bảng 3.18. Chỉ số tin cậy của mơ hình .....................................................................44
Bảng 3.19. Kết quả độ hòa tan ezetimibe tại thời điểm 5 phút và khối lượng hệ
liquisolid của các công thức ......................................................................................45
Bảng 3.20. Quy luật ảnh hưởng của các yếu tố đến độ hòa tan tại thời điểm 5 phút
...................................................................................................................................46
Bảng 3.21. Quy luật ảnh hưởng của các yếu tố đến khối lượng hệ liquisolid ..........46
Bảng 3.22. Ảnh hưởng và tương tác của các yếu tố đến độ hịa tan ezetimibe qua phân
tích ANOVA .............................................................................................................47

.


.

viii

Bảng 3.23. Ảnh hưởng và tương tác của các yếu tố đến khối lượng hệ liquisolid qua
phân tích ANOVA .....................................................................................................49
Bảng 3.24. Các điều kiện ràng buộc trong tối ưu hóa ..............................................51
Bảng 3.25. Kết quả tối ưu hóa ..................................................................................51
Bảng 3.26. Công thức hệ liquisolid sau khi tối ưu hóa.............................................52
Bảng 3.27. Thành phần công thức lô kiểm chứng ....................................................52
Bảng 3.28. Kết quả độ hòa tan ezetimibe tại thời điểm 5 phút và khối lượng hệ
liquisolid của 3 lô kiểm chứng ..................................................................................52
Bảng 3.29. Kết quả độ hòa tan ezetimibe của hệ liquisolid và nguyên liệu đầu vào53
Bảng 3.30. Công thức viên nén ezetimibe 10 mg .....................................................54
Bảng 3.31. Đặc tính cơ lý của cốm trộn hồn tất ....................................................55
Bảng 3.32. Đặc tính lý hóa của thành phẩm .............................................................56

Bảng 3.33. Kết quả độ hòa tan ezetimibe của các cơng thức ...................................56
Bảng 3.34. Kết quả độ hịa tan viên nén ezetimibe 10 mg lô lặp lại ........................57
Bảng 3.35. Kết quả độ hòa tan ezetimibe viên nén CT5 và viên đối chiếu Ezetrol .58
Bảng 3.36. Kết quả độ hòa tan ezetimibe của viên nén CT5 và viên đối chiếu Ezetrol
trong các môi trường pH khác nhau ..........................................................................60
Bảng 3.37. Kết quả so sánh độ hòa tan của viên nén CT5 với viên Ezetrol.............62
Bảng 3.38. Công thức viên nén ezetimibe 10 mg .....................................................63
Bảng 3.39. Tiêu chuẩn nguyên liệu ..........................................................................64
Bảng 3.40. Tiêu chuẩn thành phẩm ..........................................................................64
Bảng 3.41. Công thức viên nén ezetimibe 10 mg cỡ lô 10.000 viên ........................65
Bảng 3.42. Đặc tính lý hóa của cốm trộn hồn tất....................................................67
Bảng 3.43. Đặc tính lý hóa của thành phẩm .............................................................68
Bảng 3.44. Kết quả độ hòa tan viên nén ezetimibe 10 mg .......................................69

.


.

ix

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo ezetimibe ......................................................................3
Hình 1.2. Sơ đồ biểu diễn hệ liquisolid ......................................................................7
Hình 1.3. Sơ đồ tổng quát điều chế hệ liquisolid .......................................................9
Hình 2.1. Một số trang thiết bị dùng trong bào chế và kiểm nghiệm .......................16
Hình 3.1. Sắc ký đồ định lượng ezetimibe bằng phương pháp HPLC .....................31
Hình 3.2. Đường biểu diễn sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ dung dịch chuẩn
ezetimibe và diện tích peak .......................................................................................33
Hình 3.3. Sắc ký đồ định lượng ezetimibe trong mơi trường hịa tan bằng HPLC ..36

Hình 3.4. Đường biểu diễn sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ dung dịch chuẩn
ezetimibe và diện tích peak .......................................................................................37
Hình 3.5. Đường biểu diễn phần trăm ezetimibe hòa tan theo thời gian viên đối chiếu
...................................................................................................................................40
Hình 3.6. Đường biểu diễn phần trăm ezetimibe hòa tan theo thời gian của viên đối
chiếu trong các mơi trường .......................................................................................41
Hình 3.7. Ảnh hưởng của các yếu tố đến độ hịa tan ezetimibe ...............................48
Hình 3.8. Ảnh hưởng của các yếu tố đến khối lượng hệ liquisolid ..........................50
Hình 3.9. Đường biểu diễn phần trăm ezetimibe hòa tan theo thời gian của hệ
liquisolid và nguyên liệu đầu vào..............................................................................53
Hình 3.10. Đường biểu diễn phần trăm ezetimibe hòa tan theo thời gian các cơng
thức viên nén ezetimibe 10 mg .................................................................................57
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan viên nén ezetimibe 10 mg ..........................58
Hình 3.12. Đường biểu diễn phần trăm ezetimibe hòa tan theo thời gian của viên nén
CT5 và viên đối chiếu Ezetrol ...................................................................................59
Hình 3.13. Đường biểu diễn phần trăm ezetimibe hòa tan theo thời gian của viên nén
CT5 và viên đối chiếu trong các mơi trường ............................................................61
Hình 3.14. Đường biểu diễn phần trăm ezetimibe hòa tan theo thời gian trong các
mơi trường .................................................................................................................62
Hình 3.15. Sơ đồ điều chế viên nén ezetimibe 10 mg cỡ lơ 10.000 viên .................66
Hình 3.16. Đường biểu diễn phần trăm ezetimibe hòa tan theo thời gian của các lô
...................................................................................................................................70

.


.

1


LỜI MỞ ĐẦU
Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới (WHO), trên toàn cầu, một phần ba bệnh nhồi
máu cơ tim là do tăng cholesterol. Nhìn chung, tăng cholesterol ước tính gây ra 2,6
triệu ca tử vong trong một năm và là một trong những nguyên nhân chính gây ra gánh
nặng bệnh tật ở cả các nước phát triển và đang phát triển. Giảm 10% cholesterol huyết
thanh ở nam giới ở độ tuổi 40 đã được báo cáo là giảm 50% bệnh tim trong vòng 5
năm và đối với nam giới ở độ tuổi 70, tỉ lệ bệnh tim giảm là 20%. Điều đó cho thấy
tầm quan trọng trong việc kiểm soát mức độ cholesterol trong cơ thể.[17]
Trên thị trường hiện nay có nhiều thuốc giúp kiểm soát mức độ cholesterol trong cơ
thể như nhóm statin, fibrate, acid nicotinic, resin và ezetimibe. Các hoạt chất này hầu
hết có độ tan thấp, thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS). Đối
với các dược chất thuộc nhóm II, sinh khả dụng được quyết định bởi sự hịa tan. Vì
vậy, vấn đề cấp thiết đối với các nhà bào chế hiện nay là nghiên cứu để cải thiện độ
hòa tan của các hoạt chất này.
Ezetimibe được chỉ định như là thuốc điều trị hỗ trợ chế độ ăn kiêng để giảm lượng
cholesterol toàn phần, LDL-C, Apo B và non-HDL-C ở những bệnh nhân tăng lipid
máu hỗn hợp. Ezetimibe có ưu điểm tác dụng mạnh khi dùng đường uống, với cơ chế
tác dụng độc đáo khác với các nhóm thuốc giảm cholesterol khác. Đích tác động của
ezetimibe là tác nhân vận chuyển sterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), chịu
trách nhiệm hấp thu cholesterol và phytosterol.[12]
Tuy nhiên, ezetimibe thực tế không tan trong nước và các chế phẩm có chứa ezetimibe
thường gặp vấn đề về độ hòa tan. Các nhà nghiên cứu đã sử dụng nhiều kỹ thuật khác
nhau để cải thiện độ hòa tan của chế phẩm chứa ezetimibe như sử dụng hệ phân tán
rắn, tạo phức với cyclodextrin, hệ liquisolid…
Đề tài “Nghiên cứu bào chế cải thiện độ hòa tan viên nén ezetimibe 10 mg” thực hiện
nhằm mục tiêu bào chế viên nén chứa ezetimibe 10 mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn
dược điển Mỹ (USP 41) - khơng ít hơn 80% (Q) lượng ezetimibe so với hàm lượng
ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 phút và so sánh độ hòa tan với viên đối chiếu

.



.

2

Ezetrol (ezetimibe 10 mg) – Merck Sharp and Dohm. Để đạt mục tiêu trên, các nội
dung nghiên cứu cần được thực hiện:
1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng ezetimibe trong viên nén và
trong mơi trường hịa tan.
2. Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của ezetimibe sử dụng kỹ thuật tạo hệ liquisolid.
3. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén ezetimibe 10 mg từ hệ
liquisolid đạt yêu cầu về độ hòa tan.
4. Nâng cấp cỡ lô (10.000 viên) và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn đề xuất.

.


.

3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. DƯỢC CHẤT EZETIMIBE
1.1.1. Cấu tạo và danh pháp[14]
- Danh pháp quốc tế:
(3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(S)-3-(4-fluorophenyl)- 3-hydroxypropyl]-4(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-one.
- Công thức cấu tạo:

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo ezetimibe

- Cơng thức phân tử: C24H21F2NO3
- Khối lượng phân tử: 409,43 g/mol
1.1.2. Tính chất lý hóa
Ezetimibe có tính chất lý hóa như sau[3]
- Cảm quan: Bột tinh thể, màu trắng.
- Độ tan: Ezetimibe tan tốt trong ethanol, methanol và acetone, thực tế không
tan trong nước.
- Nhiệt độ nóng chảy: Điểm bắt đầu chảy là 163 ℃
- Tính hút ẩm: khơng hút ẩm.
- pKa: 9,75
- logP: 4,5
- Góc quay cực: [α]D22 = 33,9o
Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS): Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm
Mỹ (FDA) phân loại ezetimibe vào nhóm II: Dược chất có độ tan thấp, tính thấm qua
màng sinh học cao.[6]

.


.

4

1.1.3. Độ ổn định[3]
Các nghiên cứu trong điều kiện khắc nghiệt đối với dược chất ezetimibe cho kết quả
như sau:
-

Hàm lượng ezetimibe giảm đáng kể trong dung dịch NaOH 0,01N và 0,1N.


-

Trong môi trường acid 0,1N HCl, ezetimibe kém ổn định tại 80 oC, tuy nhiên,
ổn định ở nhiệt độ phịng.

-

Ezetimibe bị phân hủy hoàn toàn trong mơi trường nước trung tính ở 80 oC
trong 8h.

-

Ezetimibe ổn định trong điều kiện chiếu sáng, nhiệt khơ, điều kiện oxy hóa
3% H2O2.

1.1.4. Kiểm nghiệm[14]
Kiểm nghiệm nguyên liệu ezetimibe theo tiêu chuẩn USP gồm các chỉ tiêu sau đây:
Định tính
A. Phổ hồng ngoại
B. Thời gian lưu của peak lớn nhất phù hợp với thời gian lưu peak ezetimibe chuẩn.
Định lượng
Nguyên liệu ezetimibe được định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng
cao. Với điều kiện sắc ký như sau:
- Đầu dò: UV 215 nm (0 – 5 phút); UV 248 nm (5 – 100 phút).
- Cột L43 (pentafluoropheneyl): 150 x 4,6 mm, 5 µm
- Nhiệt độ cột: 30 oC
- Tốc độ dịng: 2 ml/ phút
- Thể tích tiêm: 60 µl
- Pha động: Tỉ lệ pha động được trình bày tại Bảng 1.1


.


.

5

Bảng 1.1. Tỉ lệ pha động
Thời gian (phút)

Nước cất

Acetonitrile

Methanol

0,0

63

27

10

37,0

63

27


10

60

40

50

10

70

40

50

10

80

10

80

10

90

10


80

10

90,1

63

27

10

100,0

63

27

10

Tiêu chuẩn: Hàm lượng ezetimibe (C24H21F2NO3) từ 98,0- 102,0% tính trên dạng
khan.
1.1.5. Tính chất dược lý [12]
Ezetimibe là nhóm thuốc giảm lipid máu có tác dụng ức chế chọn lọc sự hấp thu qua
ruột của cholesterol và các sterol liên quan có nguồn gốc thực vật.
Dược động học
Hấp thu: Ezetimibe được hấp thu nhanh chóng sau khi uống, sau đó được chuyển hóa
thành dạng có hoạt tính là ezetimibe-glucuronid.
Phân bố: Ezetimibe và ezetimibe-glucuronid liên kết cao với protein huyết tương
(hơn 90%). Ezetimibe được phân phối vào sữa mẹ ở chuột.

Chuyển hóa và thải trừ: Ezetimibe chủ yếu được chuyển hóa ở ruột non và gan tạo
thành liên hợp ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe được bài tiết chủ yếu trong phân
qua mật; khoảng 78% được bài tiết trong phân, chủ yếu là ezetimibe, và khoảng 11%
được bài tiết trong nước tiểu, chủ yếu là dưới dạng glucuronid. Thời gian bán thải của
ezetimibe và dạng glucuronid là khoảng 22 giờ.
Chỉ định
Ezetimibe được sử dụng để giảm cholesterol toàn phần, lipoprotein tỉ trọng thấp
(LDL) - cholesterol, và apolipoprotein B trong tăng cholesterol máu nguyên phát,

.


.

6

tăng cholesterol máu đồng hợp tử có tính gia đình (HoFH), tăng sitosterol máu đồng
hợp tử (phytosterol máu).
Liều dùng và cách dùng
Liều đề nghị là 10 mg, uống mỗi ngày một lần.
1.1.6. Một số chế phẩm có chứa dược chất ezetimibe lưu hành trên thị trường
Các chế phẩm có chứa dược chất ezetimibe lưu hành trên thị trường được trình bày
trong Bảng 1.2
Bảng 1.2. Một số chế phẩm có chứa dược chất ezetimibe lưu hành trên thị trường
Tên chế phẩm

Hàm lượng
(mg)

Dạng bào chế


Nhà sản xuất

Dạng đơn chất
MSD

Ezetrol

10

Viên nén

Gln-Ezetimibe

10

Viên nén

Glenmark Pharma

ACT Ezetimibe

10

Viên nén

Actavis Pharma

Sezstad


10

Viên nén

Stella Pharma

Viên nén bao phim

MSD International

Viên nén bao phim

MSD International

International

Dạng phối hợp
Vytorin

10/10; 20/10;

(Simvastatin/ Ezetimibe) 40/10; 80/10
Liptruzet

10/10; 20/10;

(Atorvastatin/ Ezetimibe) 40/10; 80/10

Nhận xét: Phần lớn các thuốc trên có nguồn gốc từ nhà sản x́t nước ngồi, gây khó
khăn cho việc chỉ định và sử dụng thuốc.


1.2.

PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA DƯỢC CHẤT

KÉM TAN TRONG NƯỚC
Các phương pháp cải thiện độ hòa tan của các dược chất kém tan dựa trên cơ sở xem
xét tính chất lý hóa của dược chất, tá dược sử dụng, dạng bào chế. Các phương pháp
cải thiện độ hòa tan của dược chất bao gồm phương pháp vật lý (giảm kích thước hạt,

.


.

7

tạo phức cyclodextrin, hệ phân tán rắn, hệ liquisolid…) và phương pháp hóa học (tạo
dạng muối dễ tan, sử dụng dạng tiền chất…).
Trong đó, hệ liquisolid gần đây được áp dụng thành công đối với các dược chất có độ
tan và tốc độ hòa tan kém. Phương pháp này dựa trên cơ sở chuyển một dịch lỏng
chứa dược chất hoặc dược chất dạng lỏng thành một chất rắn có khả năng chảy tự do,
dễ nén bằng cách trộn vật lý với các tá dược phù hợp. Thành phần chính trong công
thức của hệ liquisolid là dịch chứa dược chất hoặc dược chất dạng lỏng, tá dược mang
và tá dược bao. Các tá dược khác như tá dược dính, tá dược rã, tá dược trơn bóng có
thể được thêm vào tùy vào mục đích thiết kế của cơng thức.

Hình 1.2. Sơ đồ biểu diễn hệ liquisolid [8]
1.2.1. Cơ chế làm tăng độ hịa tan của hệ liquisolid [4]
Hai cơ chế chính làm tăng độ hịa tan của hệ liquisolid

Tăng diện tích bề mặt phóng thích dược chất: Dược chất trong hệ liquisolid được
hịa tan hồn tồn trong dung mơi khơng bay hơi, sau đó được hấp phụ lên tá dược
mang và vẫn tồn tại ở trạng thái phân tử. Do đó, diện tích bề mặt của dược chất lớn
hơn nhiều so với các tiểu phân dược chất trong viên nén thông thường.
Cải thiện tính thấm bề mặt tiểu phân dược chất: Dung mơi khơng bay hơi có thể
đóng vai trị là chất hoạt động bề mặt, cải thiện tính thấm bề mặt của các tiểu phân
dược chất.

.


.

8

1.2.2. Thành phần chính trong cơng thức hệ liquisolid [10]
Dung môi không bay hơi : Các dung môi sử dụng trong hệ liquisolid để hịa tan dược
chất, các dung mơi này phải thỏa mãn các tiêu chí khơng bay hơi, nhiệt độ sơi cao,
hỗn hịa với nước và độ nhớt không quá cao như glycerol, propylen glycol,
polyethylen glycol 200 (PEG 200), polyethylen glycol 400 (PEG 400), polysorbat
80…
Tá dược mang: Tá dược mang là yếu tố quan trọng trong hệ liquisolid, có khả năng
hấp phụ dịch chứa dược chất nhờ các lỗ mao dẫn, giúp chuyển dịch chứa dược chất
hoặc dược chất dạng lỏng sang trạng thái rắn. Khả năng hấp phụ dịch chứa dược chất
hoặc dược chất dạng lỏng là yếu tố quan trọng để lựa chọn tá dược mang phù hợp.
celulose vi tinh thể (MCC) là tá dược mang thường được sử dụng nhất trong hệ
liquisolid với diện tích bề mặt lớn. Một số tá dược mang khác như dibasic calcium
phosphate anhydrous, magnesium aluminometasilicate…
Tá dược bao: Tá dược bao là những tá dược có kích thước hạt siêu mịn, có khả năng
bao lên các hạt ướt và hấp phụ lượng dịch dư trên bề mặt các hạt ướt đó. Silic dioxyd

keolà tá dược bao thường được sử dụng nhất trong hệ phân tán liquisolid.
1.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phóng thích dược chất từ hệ liquisolid[10]
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phóng thích dược chất từ hệ liquisolid gồm:
-

Độ tan và nồng độ dược chất trong dung môi không bay hơi là yếu tố quan trọng
ảnh hưởng đến khối lượng viên và khả năng phóng thích dược chất. Việc lựa chọn
dung môi phụ thuộc vào mục đích nghiên cứu, dung mơi có khả năng hịa tan
dược chất cao giúp tăng khả năng phóng thích dược chất và giảm khối lượng hệ
liquisolid.

-

Loại tá dược mang

-

Tỉ lệ dung dịch dược chất và chất mang (Lf)
Lf =

-

Lượng dịch chứa dược chất
Lượng tá dược hút

Tỉ lệ tá dược mang và tá dược bao (R)
R=

.


Lượng tá dược mang
Lượng tá dược bao


.

9

1.2.4. Cách điều chế
Quy trình điều chế hệ liquisolid được trình bày tại Hình 1.3
Dược chất
+
Dung mơi

Dược chất dạng lỏng

Dịch chứa dược chất
Tá dược mang
Hỗn hợp bột ướt
Tá dược bao
Hệ liquisolid
Đóng nang

Dập viên

Hình 1.3. Sơ đồ tổng quát điều chế hệ liquisolid
1.2.5. Ưu nhược điểm của hệ liquisolid [10]
Ưu điểm
Hệ liquisolid có những ưu điểm như được trình bày dưới đây
-


Cải thiện độ hòa tan của các chế phẩm chứa dược chất kém tan hoặc không tan
trong nước.

-

Các dược chất dạng lỏng có thể được hóa rắn khi sử dụng hệ liquisolid và dễ
dàng bào chế dạng viên nén,viên nang cứng.

-

Thiết bị và quy trình bào chế đơn giản như các dạng bào chế thông thường khác
do đó dễ áp dụng và nâng cấp cỡ lô.

-

Kỹ thuật tạo hệ liquisolid khi kết hợp với các polymer có thể áp dụng tốt đối
với dạng thuốc phóng thích có kiểm sốt theo động học bậc 0.

.


.

10

Nhược điểm
-

Dung mơi là một trong các thành phần chính của hệ liquisolid. Dung mơi này

phải thỏa mãn hịa tan tốt dược chất, hỗn hịa với nước và khơng bay hơi. Giới
hạn về dung mơi hịa tan dược chất chính là điểm hạn chế của hệ liquisolid.

-

Phương pháp áp dụng tốt đối với các thuốc liều thấp, tuy nhiên, khi áp dụng đối
với liều cao cơng thức địi hỏi lượng dung mơi hịa tan, lượng chất mang và
lượng chất bao lớn, điều này làm tăng trọng lượng của viên, gây khó khăn khi
sử dụng. Để khắc phục một phần của nhược điểm này hệ liquisolid thường được
thêm vào các tá dược làm tăng độ nhớt như povidon, PEG 35000 giúp làm giảm
lượng tá dược mang và tá dược bao.

1.3.

MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN EZETIMIBE

Rohini S. Kharwade, Ujwala Mahajan nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của
ezetimibe sử dụng phương pháp sấy phun tạo microphere ezetimibe với HP-βcyclodextrin. Kết quả nghiên cứu độ hòa tan cho thấy microphere ezetimibe và HPβ-cyclodextrin (1:3) có độ hịa tan đạt 99% sau 20 phút, trong khi đó phương pháp
trộn vật lý chỉ đạt 37% sau 20 phút. Từ kết quả trên cho thấy phương pháp sấy phun
tạo microphere ezetimibe với HP-β-cyclodextrin cải thiện đáng kể độ hòa tan của
ezetimibe.[8]
Mudit Dixit, Parthasarthi Keshavarao Kulkarni, R Narayana Charyulu nghiên
cứu cải thiện độ hòa tan của ezetimibe bằng cách tạo hệ phân tán rắn ezetimibe và
chất mang povidon bằng phương pháp đùn chảy. Kết quả nghiên cứu độ hòa tan cho
thấy hệ phân tán rắn ezetimibe - povidon (1:2, 1:4, 1:6) có độ hòa tan cao hơn đáng
kể so với phương pháp trộn vật lý và nguyên liệu. Độ hòa tan ezetimibe tốt nhất khi
tỉ lệ ezetimibe - povidon là 1:6 và kết quả độ hòa tan đạt 99% sau 40 phút. Kết quả
trên cho thấy phương pháp đùn chảy tạo hệ phân tán rắn ezetimibe - povidon cải thiện
đáng kể độ hòa tan của ezetimibe.[5]
Komal R. Parmar, Sunny R. Shah, Navin R. Sheth nghiên cứu cải thiện độ hòa

tan của ezetimibe bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn với PEG 4000, PEG 6000,

.


.

11

Gelucire 44/14 sử dụng phương pháp nóng chảy. Độ hòa tan của ezetimibe trong hệ
phân tán rắn sử dụng phương pháp nóng chảy tăng đáng kể so với phương pháp trộn
vật lý và nguyên liệu. Độ hòa tan của ezetimibe trong hệ phân tán rắn giảm dần theo
thứ tự PEG 6000 > Gelucire 44/14 > PEG 4000 và tăng khi tăng nồng độ chất
mang.[10]
Sateesh Kumar, Vemula Saritha Aila, Vijaya Kumar Bonth nghiên cứu cải thiện
độ hòa tan ezetimibe bằng kỹ thuật tạo hệ liquidsolid. Nghiên cứu sử dụng PEG 400
để hòa tan ezetimibe, sau đó được hóa rắn bằng tá dược mang MCC và tá dược bao
Aerosil 200. Hỗn hợp bột này được trộn thêm crosspovidone, tiến hành dập viên và
thử nghiệm độ hòa tan. Kết quả thu được, độ hòa tan ezetimie đạt 92,57% sau 10
phút, trong khi đó viên nén với phương pháp trộn dập trực tiếp chỉ đạt 23,86% trong
10 phút. Kết quả này chứng tỏ viên nén ezetimibe sử dụng kỹ thuật tạo hệ liquisolid
cải thiện được tốc độ và mức độ hòa tan đối với dược chất khó tan như ezetimbe.[16]
Kiran Thadkala, Prema Kumari Nanam, Bathini Rambabu, Chinta Sailu,
Jithan Aukunuru nghiên cứu cải thiện độ tan và sinh khả dụng của ezetimibe bằng
kỹ thuật tạo ezetimibe vơ định hình kích thước nano (amorphous ezetimibe
nanosuspension) sử dụng phương pháp kết tủa. Ezetimibe vơ định hình kích thước
nano được tối ưu hóa dựa trên 3 yếu tố là: tỉ lệ mơi dung hịa tan, dung mơi khơng
hịa tan và chất diện hoạt. Kết quả phân tích nhiệt vi sai và nhiễu xạ tia X cho thấy
ezetimibe tồn tại ở dạng vơ định hình. Kết quả thử nghiệm độ tan cho thấy độ tan bão
hịa của ezetimibe kích thước nano tăng gấp 4 lần so với nguyên liệu đầu vào và thời

gian đạt được trạng thái bão hòa cũng nhanh hơn đáng kể. Kết quả thử nghiệm độ hịa
tan, ezetimibe vơ định hình kích thước nano đạt 98% sau 1 giờ, trong khi đó nguyên
liệu đầu vào chỉ đạt 42%. Thử nghiệm trên chuột cho thấy Cmax và AUC tăng gần 6,1
và 5,0 lần so với chế phẩm ngoài thị trường.[13]
Ajit M. Chanale, Manish A. Raskar, Kailash N. Tarkase sử dụng hệ vi tự nhũ
dạng rắn giúp tăng đáng kể độ tan và độ hòa tan của ezetimibe. Tác giả xây dựng hệ
tự nhũ với tỉ lệ khác nhau của các tá dược acid oleic, Labrasol và Transcutol-P; sau
đó hấp phụ lên Aerosil 200. Kết quả thử nghiệm độ hòa tan cho thấy hệ vi tự nhũ

.


.

12

dạng rắn có độ hòa tan cao hơn và phóng thích dược chất nhanh hơn so với sản phẩm
ngoài thị trường. Trong đó, tỉ lệ acid oleic, Labrasol và Transcutol-P (2:4:4) cho độ
hòa tan tốt nhất đạt 93,11% sau 60 phút.[4]

1.4.

PHÁT TRIỂN THUỐC VỚI SỰ TRỢ GIÚP VI TÍNH

1.4.1. Thiết kế mơ hình thực nghiệm
Vấn đề thiết kế mơ hình thực nghiệm đóng vai trị quan trọng trong q trình nghiên
cứu xây dựng công thức bào chế. Thiết kế xây dựng mơ hình thực nghiệm là q trình
thiết lập các thực nghiệm nhằm đánh giá, xem xét các yếu tố ảnh hưởng đến tính chất
sản phẩm. Trong đó, mơ hình yếu tố đầy đủ cho phép nhà bào chế khảo sát sự ảnh
hưởng của các yếu tố và tương tác của chúng. Tuy nhiên, khi các yếu tố hay các thơng

số khảo sát tăng thì số lượng thực nghiệm rất lớn, khi đó, mơ hình giản lược cho phép
giảm bớt rất nhiều số thí nghiệm nhưng vẫn khảo sát được sự ảnh hưởng và tương tác
của các yếu tố. Việc thiết kế các mơ hình giản lược được thực hiện nhờ các phần mềm
chuyên dụng như Design-Expert.
1.4.2. Mối quan hệ nhân quả
Nghiên cứu mối quan hệ nhân quả sử dụng phần mềm Design-Expert giúp giải quyết
các vấn đề như: yếu tố nào ảnh hưởng đến tính chất của dược phẩm, ảnh hưởng theo
quy luật nào, tương tác của chúng như thế nào, làm sao để tối ưu công thức phù hợp
với mục tiêu. Từ đó, nhà bào chế có thể chọn yếu tố có ảnh hưởng quan trọng để tiến
tới giai đoạn tối ưu hóa, bỏ qua các ảnh hưởng không đáng kể. Nhờ đó việc xây dựng
công thức bào chế được như mong muốn mà tiết kiệm thời gian và công sức.
1.4.3. Tối ưu hóa công thức [1]
Tối ưu hóa công thức là sự xác định giá trị tối ưu của nồng độ hay hàm lượng các
nguyên liệu trong công thức cũng như điều kiện pha chế và đưa ra giá trị dự đoán tính
chất của sản phẩm sao cho sản phẩm có thể đạt được các mục tiêu mong muốn. Việc
tối ưu hóa được thực hiện bởi phần mềm thông minh như Design-Expert có nhiều ưu
điểm: hữu hiệu với dữ liệu phức tạp hay phi tuyến; có thể tối ưu hóa cùng một lúc
nhiều biến phụ thuộc; và có khả năng dự đoán chính xác.

.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

13

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Viên nén ezetimibe 10 mg
Viên đối chiếu Ezetrol, thơng tin của viên đối chiếu được trình bày tại Bảng 2.1

Bảng 2.1. Thông tin viên đối chiếu
Số lô

Ngày sản xuất Hạn dùng

Nhà sản xuất
Cơ sở sản xuất: MSD International

7EZPA36001

22/08/17

22/08/19

GmbH (Puerto Rico Branch);
Cơ sở đóng gói, xuất xưởng:
Schering-Plough Labo

Cảm quan: Viên nén dài màu trắng, hai mặt phẳng, một mặt trơn, một mặt có chữ
số 414.

2.2. NGUYÊN LIỆU, HĨA CHẤT, DUNG MƠI VÀ THIẾT BỊ
2.2.1.

Ngun liệu, hóa chất và dung mơi

Danh sách các ngun liệu, hóa chất, dung mơi trong q trình bào chế, kiểm nghiệm
viên nén ezetimibe 10 mg được trình bày tại Bảng 2.2, Bảng 2.3 và Bảng 2.4

.



Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

14

Bảng 2.2. Danh mục nguyên liệu, dung môi dùng trong bào chế
Tên nguyên liệu

Tiêu chuẩn

Nhà sản xuất

Ezetimibe

USP + TCCS

Glenmark - Ấn Độ

MCC 102

USP

DFE Pharma - Ấn Độ

MCC 101

USP

DFE Pharma - Ấn Độ


TCCS

Croda - Singapore

PEG 400

EP

BASF - Đức

PEG 200

EP

BASF - Đức

Propylen glycol

EP

Dow - Singapore

Glycerol

TCCS

Edvent chembio - Ấn độ

Silic dioxyd keo


TCCS

Evonik - Bỉ

Magnesi stearat

USP

Nitika - Ấn Độ

EP

JRS - Ấn Độ

USP

Yuking – Trung Quốc

Nước tinh khiết

DĐVN

SaVipharm – Việt Nam

Ethanol 96%

DĐVN

OPC – Việt Nam


Polysorbat 80

Natri croscarmellose
Povidon K30

Bảng 2.3. Danh mục hóa chất, dung mơi dùng trong kiểm nghiệm
Tên hóa chất

Tiêu chuẩn

Nhà sản xuất

Amoni acetat

Tiêu chuẩn phân tích

Scharlau

Acetonitril

Tiêu chuẩn phân tích

Fisher

Axit acetic băng

Tiêu chuẩn phân tích

Fisher


Natri lauryl sulphat

Tiêu chuẩn phân tích

Fisher

Natri acetat trihydrat

Tiêu chuẩn phân tích

Prolabo

Axit hydrocloric 37%

Tiêu chuẩn phân tích

Xilong scientific

Natri hydroxyd

Tiêu chuẩn phân tích

Fisher

Methanol

Tiêu chuẩn phân tích

Fisher


Ethanol 96%

DĐVN

OPC

Nước cất

DĐVN

SaVipharm

.