.

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

NGƠ HÀ NHẬT TÂN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ TRONG MIỆNG
MIRTAZAPIN 15 MG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019


.

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

NGƠ HÀ NHẬT TÂN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ TRONG MIỆNG
MIRTAZAPIN 15 MG
Ngành: Công Nghệ Dược Phẩm và Bào Chế Thuốc

Mã số: 8720202
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học: GS. TS. ĐẶNG VĂN GIÁP

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019


.

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên em xin gửi cảm ơn chân thành đến thầy GS. TS. Đặng Văn Giáp. Thầy đã
tận tình giúp đỡ, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm và kỹ năng giúp em vượt qua
những khó khăn để hồn thành luận văn. Không chỉ truyền đạt những kiến thức, thầy
còn hướng dẫn em cách làm việc khoa học. Những điều này sẽ cịn giúp ích cho em
rất nhiều trong cuộc sống và công việc sau này.
Xin cảm ơn đến Quý Thầy, Cô ở Khoa Dược, Đại học Y Dược TPHCM truyền đạt
cho em những kiến thức quý báu về chun mơn trong suốt 2 năm chương trình cao
học chun ngành Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc, giúp em có những kiến
thức nền tảng khơng chỉ để thực hiện luận văn cũng như mà còn áp dụng trong thực
tế công việc.
Em cũng gửi lời cảm ơn đến các anh chị và các bạn đồng nghiệp tại Công ty Cổ phần
Dược phẩm Davipharm và Công ty TNHH BRV Healthcare đã tạo điều kiện thuận
lợi và tận tình giúp đỡ em hoàn thành luận văn này.
Em xin cảm ơn các anh chị và các bạn trong lớp Cao học Công nghệ Dược phẩm và
Bào chế thuốc 2017 đã luôn bên cạnh giúp đỡ, hỗ trợ em trong suốt quá trình học tập
và thực hiện khóa luận.
Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã ln quan tâm, động viên, khuyến

khích, giúp đỡ em trong suốt thời gian qua.
Ngơ Hà Nhật Tân


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong
luận văn trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì nghiên cứu nào khác.

Ngơ Hà Nhật Tân


.

Luận văn thạc sĩ dược học
Khóa học: 2017 - 2019
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ TRONG MIỆNG
MIRTAZAPIN 15 MG
Ngô Hà Nhật Tân
Thầy hướng dẫn: GS. TS. Đặng Văn Giáp
Mở đầu
Mirtazapin là một trong những thuốc đã chứng minh hiệu quả trong điều trị trầm cảm.
Trên thế giới, mirtazapin được bào chế ở hai dạng: viên nén thông thường và viên
nén rã trong miệng (ODT). Đề tài được thực hiện với mục tiêu chính xây dựng quy
trình sản xuất viên nén rã trong miệng mirtazapin 15 mg cỡ lô 30.000 viên.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Phần mềm Design – Expert được sử dụng để thiết kế mơ hình kiểu D – Optimal với
các biến số chọn ra từ bước thăm dò. Phần mềm Phasolpro RD được sử dụng để phân
tích, tối ưu hóa và dự đốn kết quả. Cơng thức tối ưu hóa được áp dụng nâng cấp cỡ

lơ 30.000 viên và khảo sát thông số trọng yếu. Quy trình định lượng mirtazapin được
xây dựng và thẩm định.
Kết quả
Cơng thức cho sản phẩm viên nén rã trong miệng mirtazapin 15 mg sản xuất theo
phương pháp dập thẳng đã được xây dựng. Nâng cấp cỡ lô 30.000 viên thành công,
các chỉ tiêu đạt theo tiêu chuẩn và có tính lặp lại. Quy trình định lượng mirtazapin
được thẩm định đạt yêu cầu.
Kết luận
Đề tài đã nghiên cứu bào chế viên nén rã trong miệng mirtazapin 15 mg và áp dụng
trên cỡ lơ 30000 viên. Quy trình sản xuất bằng phương pháp dập thẳng đơn giản, có
thể áp dụng để sản xuất một chế phẩm generic mirtazapin ODT.


.

Thesis for the Degree of Master Pharmaceutical Sciences
Academic year: 2017-2019
EBTABLISHING MANUFACTURING PROCESS OF
MIRTAZAPINE 15 MG ORALLY DISINTEGRATING TABLETS
Ngo Ha Nhat Tan
Advisor: Prof. Dr. Dang Van Giap
Introduction
Mirtazapine has proven effective in treating depression. In the market, mirtazapine is
made in two forms: conventional tablets and orally disintegrating tablets (ODT). The
main goal of this study is establishing manufacturing process of mirtazapine 15 mg
orally disintegrating tablets in the batch size of 30.000 tablets.
Materials and methods
Design - Expert software was used to design D - Optimal model which variables were
selected from the pre-fomulation step. Phasolpro RD software was used to analyze,
optimize and predict. The optimized formula was applied in the batch size of 30.000

tablets. Critical parameters were evaluated. The quantitative procedure was
established and validated.
Results
The formula of mirtazapine 15 mg ODT made by direct compression method was
established and scaled up in the batch size of 30.000 units. Production was repeatable
and tablets complied established standards . The quantitative procedure was validated
and met requirements.
Conclusion
The study has established manufacturing process of mirtazapine 15 mg orally
disintegration tablets in size of 30000 tablets. A simple direct compression process
can be applied on production to provide generic product of mirtazapine ODT.


.

MỤC LỤC
TỪ VIẾT TẮT
DANH SÁCH BẢNG
DANH SÁCH HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
MỞ ĐẦU

1

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

3

1.1. Hoạt chất mirtazapin

3


1.2. Viên nén rã trong miệng (ODT)

6

1.3. Thiết kế và tối ưu hóa cơng thức

16

1.4. Xây dựng quy trình sản xuất

20

Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

27

2.1. Nguyên liệu và thiết bị

27

2.2. Thành lập công thức sản phẩm

29

2.3. Nâng cấp cỡ lô sản xuất

33

2.4. Tiêu chuẩn hóa sản phẩm


35

Chương 3. KẾT QUẢ

40

3.1. Thành lập công thức sản phẩm

40

3.2. Nâng cấp cỡ lô sản xuất

55

3.3. Tiêu chuẩn hóa sản phẩm

65

Chương 4. BÀN LUẬN

79

Chương 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ

83

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ ĐÍNH



.

TỪ VIẾT TẮT

Từ viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

Alu

Aluminum

Nhôm

BP

British pharmacopoeia

Dược điển Anh

DC

Direct compression

Dập thẳng

FDA


Food and Drug Administration

Cục Quản lý Thực - Dược phẩm

GMP

Good Manufacturing Practice

Thực hành tốt Sản xuất

HPLC

High Performance Liquid

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Chromatography
ICH

International Conference

Hội nghị Quốc tế về Hòa hợp

Harmonisation
ODT

Orally disintergrating tablet

Viên nén rã trong miệng


PVC

Polyvinyl chloride

Polyvinyl clorid

USP

The United States Pharmacopeia

Dược điển Mỹ

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở


i.

DANH SÁCH BẢNG

Bảng 1-1.

Giá trị chỉ số Carr và tỉ số Hausner thường gặp

22

Bảng 2-1.


Danh sách các nguyên liệu được sử dụng

27

Bảng 2-2.

Danh sách thiết bị sản xuất và kiểm nghiệm

28

Bảng 2-3.

Danh sách hóa chất dung mơi kiểm nghiệm

28

Bảng 2-4.

Danh sách phần mềm sử dụng

29

Bảng 2-5.

Chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm

35

Bảng 3-1.


Thành phần cơng thức thăm dị sơ bộ

40

Bảng 3-2.

Kết quả kiểm nghiệm sản phẩm thăm dò sơ bộ

41

Bảng 3-3.

Thành phần cơng thức thăm dị về tá dược (1 viên)

42

Bảng 3-4.

Khối lượng viên (mg) của sản phẩm thuộc các công thức A - D

43

Bảng 3-5.

Độ cứng (N) của sản phẩm thuộc các công thức A - D

43

Bảng 3-6.


Độ rã (giây) của sản phẩm thuộc các công thức A - D

43

Bảng 3-7.

Độ hòa tan (%) của sản phẩm thuộc các công thức A - D

43

Bảng 3-8.

Độ cứng (N) của sản phẩm khảo sát ép vỉ thuộc công thức B

45

Bảng 3-9.

Độ rã (giây) của sản phẩm khảo sát ép vỉ thuộc cơng thức B

45

Bảng 3-10. Mơ hình thực nghiệm kiểu D - Optimal (n = 12)

48

Bảng 3-11. Tính chất của sản phẩm theo mơ hình D - Optimal

48


Bảng 3-12. Dữ liệu thực nghiệm làm đầu vào cho phần mềm thông minh

49

Bảng 3-13. Dữ liệu thực nghiệm được chia để luyện mạng thần kinh

50

Bảng 3-14. R2 luyện và R2 thử

50

Bảng 3-15. Tóm tắt mối liên quan giữa x1 và x2 với y1

51

Bảng 3-16. Tóm tắt mối liên quan giữa x1 và x2 với y2

51

Bảng 3-17. Thông số tối ưu của x1 và x2

52

Bảng 3-18. Giá trị dự đoán của y1 và y2

53

Bảng 3-19. Thành phần cơng thức tối ưu hóa


53

Bảng 3-20. So sánh tỷ lệ của crospovidon và cellulose vi tinh thể 102

53

Bảng 3-21. So sách độ cứng và độ rã trung bình kiểm chứng so với lý thuyết

54

Bảng 3-22. Kết quả kiểm nghiệm sản phẩm lô thử nghiệm theo TCCS

55

Bảng 3-23. Thành phần công thức lô 30.000 viên

55

Bảng 3-24. Hàm lượng % hoạt chất tại các thời điểm trộn lô 1

56

Bảng 3-25. Hàm lượng % hoạt chất tại các thời điểm trộn lô 2

56


.

Bảng 3-26. % khối lượng cốm nằm trên các cỡ rây


58

Bảng 3-27. % khối lượng cốm nằm trong các khoảng kích thước

58

Bảng 3-28. Tỷ trọng khối, tỷ trọng gõ và tỷ số Hausner của lô 1

59

Bảng 3-29. Tỷ trọng khối, tỷ trọng gõ và tỷ số Hausner của lô 2

60

Bảng 3-30. Khối lượng viên trung bình và CV% các điểm của lơ 1

60

Bảng 3-31. Khối lượng viên trung bình và CV% các điểm của lô 2

61

Bảng 3-32. Khối lượng viên (mg) của lô labo và lô nâng cấp

62

Bảng 3-33. Độ cứng (N) của lô labo và lô nâng cấp

63


Bảng 3-34. Độ rã (giây) của lô labo và lô nâng cấp

63

Bảng 3-35. Khối lượng viên (mg) của 2 lô nâng cấp cỡ lô

63

Bảng 3-36. Độ cứng (N) của 2 lô nâng cấp cỡ lô

64

Bảng 3-37. Độ rã (giây) của 2 lô nâng cấp cỡ lô

64

Bảng 3-38. So sánh thuốc sản xuất và thuốc tham khảo

65

Bảng 3-39. Kết quả khảo sát tương thích hệ thống của phép kiểm định lượng

71

Bảng 3-40. Kết quả khảo sát tính tuyến tính của phép kiểm định lượng

71

Bảng 3-41. Kết quả khảo sát độ lặp lại của phép kiểm định lượng


72

Bảng 3-42. Kết quả khảo sát độ đúng của phép kiểm định lượng

73

Bảng 3-43. Kết quả khảo sát tính tuyến tính của phép kiểm hịa tan

75

Bảng 3-44. Kết quả khảo sát độ lặp lại của phép kiểm hòa tan

77

Bảng 3-45. Kết quả khảo sát độ đúng của phép kiểm hòa tan

77

Bảng 3-46. Kết quả kiểm nghiệm theo TCCS

78


.

DANH SÁCH HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
Hình 1-1.

Cấu trúc phân tử mirtazapin


3

Hình 3-1.

CV trung bình theo thời gian trộn

57

Hình 3-2.

Phân bố kích thước hạt

59

Hình 3-3.

Nhật đồ phân bố khối lượng viên lơ 1

61

Hình 3-4.

Nhật đồ phân bố khối lượng viên lơ 2

62

Hình 3-5.

Sắc ký đồ dung dịch chuẩn và dung dịch thử


69

Hình 3-6.

Sắc ký đồ dung dịch pha động và dung dịch placebo

70

Hình 3-7.

Đường hồi quy của diện tích pic theo nồng độ

72

Hình 3-8.

Phổ hấp thu của dung dịch chuẩn

74

Hình 3-9.

Phổ hấp thu của dung dịch thử

74

Hình 3-10.

Phổ hấp thu của dung dịch placebo


75

Hình 3-11.

Đường hồi quy của độ hấp thu theo nồng độ

76


.

MỞ ĐẦU
Trong cuộc sống công nghiệp ngày nay, số người mắc các triệu chứng liên quan đến
trầm cảm ngày một gia tăng. Theo WHO, trầm cảm là một căn bệnh phổ biến trên
toàn thế giới, với hơn 300 triệu người bị ảnh hưởng. Trầm cảm có thể khiến người bị
ảnh hưởng phải chịu đựng rất nhiều và hoạt động kém hiệu quả, tồi tệ nhất có thể dẫn
đến tự tử. Năm 2015 Việt Nam có hơn 3,5 triệu người bị rối loạn trầm cảm, chiếm
4% dân số. Năm 2008 ở Việt Nam, gánh nặng bệnh tật do trầm cảm đo bằng DALY
(số năm sống điều chỉnh theo mức độ bệnh tật) chiếm tới 12% tổng gánh nặng bệnh
tật ở nữ giới. Trầm cảm cũng là nguyên nhân thứ 2 gây gánh nặng tàn tật ở nam giới.
Một trong những thuốc đã chứng minh hiệu quả trong điều trị trầm cảm là mirtazapin.
Mirtazapin có cấu trúc hóa học tetracyclic và thuộc nhóm hợp chất piperazinoazepine, được chỉ định trong điều trị trầm cảm nhờ tăng cường hoạt động
noradrenergic và serotonergic trung tâm. Trên thế giới, mirtazapin được bào chế dưới
hai dạng là viên nén thông thường và viên nén rã trong miệng (ODT).
Viên nén rã trong miệng là loại viên nén có khả năng phân rã trong miệng trong vịng
vài chục giây khi đặt trên lưỡi. Cần phân biệt định nghĩa viên nén rã trong miệng theo
Dược điển Mỹ (orally disintegrating tablets), viên nén phân tán trong miệng theo
Dược điển Anh (orodispersible tablets), là những viên người sử dụng có thể uống mà
không cần nước, khác với viên nén phân tán trong nước để uống (dispersible tablets).

Với việc đơn giản hóa cách sử dụng thuốc, viên nén rã trong miệng giúp bệnh nhân
dễ tn thủ điều trị hơn, ngồi ra cịn tạo ra triển vọng trong nghiên cứu phát triển
thuốc dành cho trẻ em, người cao tuổi, người có vấn đề tâm thần, người bị chứng khó
nuốt, khách du lịch,…. Có nhiều kỹ thuật khác nhau có thể được sử dụng để bào chế
ODT như đông khô, đổ khuôn, kẹo bông, xát hạt, dập thẳng,… trong đó kỹ thuật dập
thẳng được nhiều nhà sản xuất thuốc generic ưu tiên lựa chọn bởi tính đơn giản và
tính kinh tế.


.

Thơng thường quy trình sản xuất một thuốc generic được xây dựng qua 3 giai đoạn:
giai đoạn phịng thí nghiệm (cỡ x1), giai đoạn pilot (cỡ x10) và giai đoạn triển khai
sản xuất (cỡ x100). Trong đó, ở giai đoạn phịng thí nghiệm, việc thành lập cơng thức
có thể thực hiện với mức độ từ thấp đến cao: không thiết kế và khơng tối ưu hóa; thiết
kế thử cơng và tối ưu hóa truyền thống; thiết kế vi tính và tối ưu hóa thơng minh. Tối
ưu hóa cơng thức là sự xác định giá trị tối ưu của các nồng độ nguyên liệu trong công
thức cũng như điều kiện pha chế đối với công thức ấy sao cho sản phẩm có thể hồn
thiện hơn về tiêu chuẩn chất lượng, đạt yêu cầu về giá thành,… Sự tối ưu hóa được
tiến hành đồng thời cho nhiều tính chất khác nhau của sản phẩm dựa trên mơ hình
nhân quả. Từ đó, nhà bào chế cũng có thể dự đốn chính xác những tính chất của sản
phẩm từ cơng thức tối ưu.
Tại Việt Nam, mirtazapin chưa có generic dạng viên nén rã trong miệng. Đề tài
“Nghiên cứu bào chế viên nén rã trong miệng mirtazapin 15 mg” được thực hiện với
mục đích xây dựng quy trình sản xuất có thể cung cấp cho thị trường trong nước một
chế phẩm generic chất lượng.
Đề tài được thực hiện với những mục tiêu cụ thể sau:
a)

Nghiên cứu thăm dị và tối ưu hóa cơng thức bào chế ở quy mô labo cho viên

nén rã trong miệng chứa mirtazapin 15 mg.

b)

Nâng cấp cỡ lô và xây dựng quy trình sản xuất ở quy mơ 30.000 viên cho sản
phẩm viên nén rã trong miệng mirtazapin 15 mg.

c)

Tiêu chuẩn hóa sản phẩm viên nén rã trong miệng mirtazapin 15 mg.


.

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. HOẠT CHẤT MIRTAZAPIN

1.1.1. Cấu trúc phân tử

Mirtazapin có cấu trúc hóa học tetra-cyclic và thuộc nhóm piperazino-azepine. Tên
khoa học của mirtazapin là 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methylpyrazino [2,1-a]
pyrido [2,3-c] benzazepine và có cơng thức phân tử C17H19N3. Khối lượng phân tử là
265,36 u.
Cấu trúc cấu tạo của mirtazapin như Hình 1-1. Ngun liệu mirtazapin thơng thường
là hỗn hợp racemic.

Hình 1-1. Cấu trúc cấu tạo mirtazapin

1.1.2. Tính chất lý hóa

Mirtazapin ở điều kiện thường có dạng bột tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng,
nhiệt độ nóng chảy: 114 - 116 oC, logP = 2,9. Độ tan trong nước của mirtazapin là
1,1 mg/ mL.


.

1.1.3. Dược lý và cơ chế tác dụng
Mirtazapin thuộc nhóm dược lý chống trầm cảm, mã ATC là N06AX11. Mirtazapin
là thuốc chống trầm cảm 4 vòng và là dẫn chất của piperazinoazepin có cấu trúc hóa
học khác với các thuốc chống trầm cảm ba vòng, các thuốc ức chế monoamin oxidase
và các thuốc ức chế chọn lọc tái thu hồi serotonin [1].
Cơ chế tác dụng của mirtazapin hiện chưa được biết rõ. Có những bằng chứng từ thực
nghiệm cho thấy mirtazapin làm tăng cường hoạt tính noradrenergic và serotoninergic
trung ương, có thể do tác dụng đối kháng thụ thể alpha2 adrenergic tiền synap ở thần
kinh trung ương. Mirtazapin khơng có ái lực với thụ thể 5HT-1A và 5HT-1B của
serotonin. Ngoài ra, mirtazapin còn đối kháng mạnh thụ thể 5HT-2 và 5HT-3 của
serotonin đồng thời đối kháng ở mức độ trung bình với thụ thể muscarinic [1].
Mirtazapin có tác dụng gây ngủ do đối kháng mạnh thụ thể H1 của histamin và có tác
dụng gây hạ huyết áp tư thế do đối kháng thụ thể alpha1-adrenergic ở ngoại vi [1].
Đặc điểm dược động học
Mirtazapin hấp thu nhanh và gần như hoàn tồn qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng
đường uống khoảng 50%. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được khoảng
2 giờ sau khi dùng thuốc. Thức ăn ảnh hưởng không đáng kể đến hấp thu thuốc. Nồng
độ ổn định trong huyết tương đạt được sau 3 - 4 ngày dùng thuốc. Dược động học của
mirtazapin tuyến tính trong khoảng điều trị của thuốc. Tỷ lệ liên kết với protein huyết
tương của mirtazapin khoảng 85% [1].
Mirtazapin được chuyển hóa mạnh bước đầu ở gan, chủ yếu theo con đường demethyl
hóa và hydroxyl hóa sau đó được liên hợp với acid glucuronic. CYP2D6, CYP1A2
và CYP3A4 là các isoenzym chính tham gia vào q trình chuyển hóa mirtazapin.

Trong các dẫn chất chuyển hóa, dẫn chất N-demethyl cịn giữ được hoạt tính chống


.

trầm cảm. Mirtazapin thải trừ qua nước tiểu (75%) và phân (15%). Thời gian bán thải
từ 20 đến 40 giờ. Nghiên cứu trên động vật thực nghiệm cho thấy mirtazapin qua
được nhau thai. Thuốc cũng được bài xuất vào sữa mẹ [1].
Hệ số thanh thải của mirtazapin giảm ở người suy gan và suy thận. Ở bệnh nhân suy
gan khi uống liều duy nhất 15 mg, hệ số thanh thải của mirtazapin giảm khoảng 35%
ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ và trung bình so với bệnh nhân có chức năng gan
bình thường; nồng độ trung bình của mirtazapin huyết tương tăng khoảng 55%. Ở
bệnh nhân suy thận, sau khi uống liều duy nhất 15 mg mirtazapin ở bệnh nhân suy
thận vừa (Clcr < 40 ml/phút) và nặng (Clcr < 10 ml/phút), hệ số thanh thải của
mirtazapin giảm theo thứ tự khoảng 30% và 50% so với bệnh nhân có chức năng thận
bình thường; nồng độ trung bình của mirtazapin huyết tương tăng theo thứ tự khoảng
55% và 115% [1].
1.1.4. Chỉ định và chống chỉ định
Mirtazapin được chỉ định trong điều trị các đợt trầm cảm nặng. Mirtazapin chống chỉ
định với những người mẫn cảm với mirtazapin, hoặc đã sử dụng thuốc ức chế
monoaminooxydase (IMAO) trong vòng 10 ngày trước đó [1].

1.1.5. Dạng bào chế
Trên thế giới, hoạt chất mirtazapin được bào chế dưới hai dạng
−

Viên nén phóng thích tức thời thơng thường, ví dụ các sản phẩm Romeron
(Organon USA INC), Mylan - Mirtazapin (Mylan Pharmaceutical INC),
Mirtazapin TEVA (Teva Pharmaceutical USA INC),…


−

Viên nén rã trong miệng, ví dụ Remeron Soltab (Organon USA INC), Mirtazapin
OD (Aurobindo Pharma), Mirtazapin Sandoz ODT (Sandoz), Mirtazapin ODT
(Zydus Pharmaceutical), Mirtazapin Pfizer ODT (Pfizer B.V.),…


.

Remeron Soltab là thuốc gốc, có 3 liều dùng của mirtazapin: 15 mg, 30 mg và 45 mg,
được FDA chấp thuận vào tháng 12/2001. Theo công bố của nhà sản xuất, Remeron
Soltab có thành phần tá dược bao gồm aspartam, acid citric, crospovidon,
hypromellose (HPMC), magnesi stearat, mannitol, cellulose vi tinh thể, hương cam,
povidone, natri bicarbonat, starch, và sucrose. Viên Remero Soltab được sản xuất
bằng kỹ thuật xát hạt ướt, sự hiện diện của thành phần tá dược acid citric và natri
bicarbonat trong công thức để viên được hỗ trợ rã bằng cơ chế sủi bọt [27].

Sản phẩm Mirtazapin OD, Mirtazapin Sandoz ODT, Mirtazapin Pfizer ODT là các ví
dụ về thuốc generic chứa mirtazapin dạng ODT có mặt trên thị trường quốc tế. Cả 3
thuốc này có thành phần tá dược giống nhau, bao gồm crospovidon, mannitol,
cellulose vi tinh thể, aspartame, silica keo khan (silicon dioxide), magnesi stearat và
các tá dược tạo hương, vị. Các viên này có thể được sản xuất bằng kỹ thuật dập thẳng.

1.2. VIÊN NÉN RÃ TRONG MIỆNG (ODT)
1.2.1. Định nghĩa
Theo định nghĩa của FDA, viên nén rã trong miệng (orally disintegrating tablets) là
loại viên nén có khả năng rã trong miệng trong vòng vài chục giây khi đặt trên lưỡi
(a solid dosage form containing medicinal substances which disintegrates rapidly,
usually within a matter of seconds, when placed upon the tongue) [32]. Thời gian rã
cụ thể của viên ODT ứng với hoạt chất được quy định trong chuyên luận tương ứng,

ví dụ đối với viên ODT miratazapin, chuyên luận "Mirtazapine Orally Disintegrating
Tablets của USP41" quy định thời gian rã của viên không quá 60 giây.
Theo Dược điển Anh BP2016, viên nén phân tán trong miệng (orodispersible tablets)
là loại viên nén không bao đặt trong miệng khi sử dụng và chúng có khả năng phân
tán nhanh trước khi được nuốt (orodispersible tablets are uncoated tablets intended
to be placed in the mouth where they disperse rapidly before being swallowed) [25].


.

BP2016 quy định chung cho thời gian rã của viên phân tán trong miệng là không quá
3 phút chứ không quy định riêng trong từng chuyên luận như USP41.
Các khái niệm về viên ODT ở trên cần được chú ý phân biệt với viên nén phân tán
(dispersible tablets), được định nghĩa trong BP2016 là viên nén trần hoặc viên nén
bao phim được phân tán vào nước trước khi sử dụng (dispersible tablets are uncoated
or film-coated tablets intended to be dispersed in water before administration, giving
a homogeneous dispersion) [25].
1.2.2. Đặc điểm
Ưu điểm và hạn chế
Sản phẩm ở dạng bào chế viên nén rã trong miệng (ODT) có những ưu điểm:
−

ODT là dạng phân liều rắn, nên có các ưu điểm của dạng bào chế viên nén thơng
thường: có sự ổn định tốt, hàm lượng chính xác, kích thước đóng gói nhỏ nên dễ
bảo quản và vận chuyển, tương đối dễ dàng sử dụng đối với bệnh nhân,…

−

ODT rã ngay trong khoang miệng người sử dụng nên khơng có nguy cơ tắc nghẽn
đường tiêu hóa, là loại thuốc phù hợp cho bệnh nhân không được tiếp cận với

nước như bệnh nhân đang đi du lịch, hoặc đối với những bệnh nhân gặp khó khăn
trong việc nuốt.

−

ODT dễ dàng sử dụng cho trẻ em, người già, đặc biệt là cho bệnh nhân có vấn đề
về mặt tâm thần.

−

Sự tan rã nhanh chóng của viên ODT dẫn đến một sự giải phóng nhanh chóng
của hoạt chất. Nhờ đó hoạt chất được hấp thụ và có tác dụng nhanh.

−

Sự hấp thụ trước tiêu hóa nếu có sẽ giúp thuốc tránh chuyển hóa ở gan, giúp tăng
khả dụng sinh học của thuốc.

Bên cạnh những ưu điểm trên, dạng bào chế viên nén rã trong miệng cũng có những
hạn chế:


.

−

Các loại thuốc có liều lượng tương đối lớn hơn khó có thể bào chế dạng ODT, ví
dụ các kháng sinh.

−


ODT thường có cấu trúc xốp và độ cứng khơng cao, làm cho viên dễ vỡ, khó bảo
quản và sử dụng.

−

Nhiều loại thuốc có mùi vị khó chịu. Vị đắng có thể được che bằng chất tạo ngọt
và/ hoặc hương.

−

ODT thường có tính hút ẩm. Độ ẩm viên thay đổi có thể ảnh hưởng đến tính chất
vật lý của viên, ví dụ sau thời gian bảo quản viên có thể bị mềm đi và dễ bể hơn.

−

Hoạt chất làm ODT phải khơng bị phân hủy trong nước bọt, bởi vì ODT hầu như
rã ngay trong nước bọt và hoạt chất phải tiếp xúc với nước bọt mà khơng có sự
bảo vệ.

−

Những bệnh nhân có vấn đề về giảm tiết nước bọt có thể gặp khó khăn khi sử
dụng ODT.

Yêu cầu với dược chất
Thuốc có thời gian bán thải ngắn, các loại thuốc rất đắng hoặc có vị khó chịu thường
khơng phải là đối tượng để làm dạng ODT [21]. Sản phẩm có hoạt chất phóng thích
kéo dài cũng khó làm ở dạng ODT [45].
ODT thường được làm cho các thuốc được sử dụng để điều trị trong đó nồng độ thuốc

trong huyết tương cần đạt tối đa nhanh chóng để có được đáp ứng dược lý mong
muốn, bao gồm thuốc an thần, thuốc tim mạch, thuốc giảm đau, thuốc trị dị ứng,
thuốc trị động kinh, thuốc an thần, thuốc ngủ, thuốc lợi tiểu, thuốc trị Parkinson, thuốc
kháng sinh, thuốc trị rối loạn cương dương….
Danh sách các hoạt chất và các sản phẩm thương mại tương ứng được bào chế ở dạng
viên rã trong miệng, đã được chấp thuận bởi FDA, tính đến năm 2019, được trình bày
phần phụ đính.


.

1.2.3. Tá dược
Hệ tá dược độn rã dính của viên rã nhanh trong miệng phải thỏa mãn một số yêu cầu
đặt biệt như dễ tan trong nước, khi tan tạo cảm giác dễ chịu, và tá dược phải làm viên
phải rã thật nhanh. Bên cạnh đó, viên phải đạt độ cứng phù hợp để có thể giữ ngun
hình dạng viên trong q trình đóng gói và bảo quản và đặc biệt là khi lấy viên ra
khỏi bao bì trước khi sử dụng [41].
Ngồi ra, vì viên rã ngay trong miệng nên các tá dược tạo mùi vị trong viên cũng cần
được chú ý. Một lưu ý để tránh gây cảm giác khó chịu ở miệng khi sử dụng là cỡ hạt
của các thành phần trong ODT không nên quá 244 μm [34]. Bên cạnh đó tổng khối
lượng viên khơng nên vượt q 500 mg và đường kính của viên khơng nên vượt quá
10 mm [28].
Tỷ lệ thường dùng của các loại tá dược trong ODT:
−

Tá dược siêu rã 5 - 20%;

−

Tá dược dính 0 - 5%;


−

Tá dược độn 0 - 85%;

−

Các loại tá dược khác (trơn bóng, tạo mùi vị,…) 0 - 10%.

Tá dược siêu rã
Tá dược siêu rã giữ vai trò rất quan trọng trong viên rã nhanh trong miệng, vì là yếu
tố có tính quyết định đến thời gian rã của viên và có ảnh hưởng đến độ cứng và mài
mòn của viên, do vậy việc lựa chọn loại tá dược siêu rã và tỷ lệ tối ưu trong cơng thức
giữ vai trị quyết định đến tính chất của viên thành phẩm.
Thông thường viên rã trong miệng rã theo cơ chế lý học bằng sự trương nở của tá
dược siêu rã khi tiếp xúc với nước, đi kèm với sự hòa tan của các thành phần tá dược
dễ tan trong nước [39].


.

Một số tá dược siêu rã thông dụng:
−

Natri starch glycolat: rã theo cơ chế trương nở. Natri starch glycolat trương
phồng nhanh và mạnh ngay sau khi tiếp xúc với nước, giúp viên rã nhanh. Tuy
nhiên khi được sử dụng ở hàm lượng cao, natri starch glycolat tạo gel làm tăng
độ nhớt nên ảnh hưởng nghịch lên thời gian rã. Natri starch glycolat thường sử
dụng ở hàm lượng 2 - 5% cho viên nén thơng thường và ít khi được sử dụng trong
viên rã trong miệng do bất lợi ở tính chất tạo gel nói trên.


−

Natri croscarmellose: rã theo hai cơ chế trương nở và mao dẫn. Natri
croscarmellose ít tạo gel. Các tên thương mại thường gặp là Ac-Di-Sol, Explocel,
Primellose, Solutab, Vivasol,…

−

Crospovidon: là tá dược siêu rã thế hệ mới hơn so với natri croscarmellose.
Crospovidon rã theo cơ chế mao dẫn. Ưu điểm của crospovidon là trương nở
nhanh mà hầu như khơng tạo gel, nên có thể được sử dụng ở hàm lượng cao trong
viên. Một ưu điểm khác của crospovidon là tác dụng rã không bị ảnh hưởng bởi
pH. Crospovidon thường sử dụng với hàm lượng 2 - 5% với viên nén thơng
thường, có thể tăng tỉ lệ với viên nén rã nhanh trong miệng [41]. Tên thương mại
thường gặp: Kollidon CL, Polyplasdone XL,…

Tá dược dính

Giúp tạo liên kết cần thiết giữa các thành phần trong quá trình dập viên và sau dập
viên. Tá dược dính thường dùng là các dẫn chất của cellulose (ethyl cellulose,
hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose), povidon, polyvinyl
alcohol, polymer acrylic (Eudragit), các loại gum tự nhiên (guar gum, tragacanth
gum, xanthan gum,…).
Lựa chọn tá dược dính phù hợp là rất quan trọng trong việc duy trì hình dạng và độ
bền của viên thành phẩm, ngồi ra cịn ảnh hưởng đến thời gian rã của viên và sự
phóng thích hoạt chất [40]. Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, hoạt chất và/ hoặc các


.


tá dược độn được sử dụng trong viên có khả năng kết dính nhất định thì có thể khơng
cần sử dụng tá dược dính chuyên biệt.
Tá dược độn
Các tá dược độn thường dùng thuộc các nhóm dẫn chất tinh bột (ví dụ tinh bột bắp,
tinh bột mì, tinh bột biến tính,…), nhóm đường (ví dụ lactose, mannitol, sucrose,…),
nhóm cellulose (ví dụ cellulose vi tinh thể, cellulose bột, cellulose vi tinh thể silic
hóa,…), nhóm muối vơ cơ (ví dụ calci carbonat, calci phosphat,…).
Tá dược độn phổ biến hàng đầu hiện nay là cellulose vi tinh thể (microcrystalline
cellulose - MCC). Cellulose vi tinh thể được sản xuất từ gỗ, là dạng cellulose được
depolymer hóa một phần, màu trắng hoặc gần như trắng, không mùi, dạng hạt xốp.
Cellulose vi tinh thể thể hiện tính kết dính và đặc biệt là tính rã tốt nên đóng vai trị
hữu ích trong viên [46]. Cellulose vi tinh thể thường trơ về mặt hóa học, khơng tương
kị với hầu hết các hoạt chất. Khi chịu lực dập, biến dạng của cellulose vi tinh thể
thuộc loại biến dạng đàn hồi
Cellulose vi tinh thể có tên thương mại thường gặp là Avicel PH, Pharmacel,
Vivapur,… Cellulose vi tinh thể được chia thành nhiều dòng với các mã khác nhau,
tùy thuộc vào kích cỡ hạt, độ ẩm và tỷ trọng, trong đó MCC 102 là loại thường được
sử dụng trong các viên dập thẳng.
Lactose cũng là một tá dược rã độn được sử dụng rộng rãi trong viên nén và viên
nang. Lactose thuộc nhóm đường, thường được sản xuất từ sữa động vật. Khi chịu
lực dập, biến dạng của lactose thuộc loại biến dạng vỡ. Các dịng lactose khác nhau
có tính chất vật lý khác nhau, tùy thuộc vào cỡ hạt và tính chảy, trong đó có Flowlac
100 là loại lactose được tạo thành từ quy trình phun sấy, được sử dụng phổ biến cho
viên dập thẳng vì có tính chảy tốt và cỡ hạt phù hợp [36].


.

Tá dược trơn bóng

Tá dược trơn bóng được dùng trong công thức để làm giảm ma sát giữa các hạt với
nhau và giữa các hạt với chày cối. Các tá dược trơn bóng thơng dụng như magnesi
stearat, acid stearic, polyethylene glycol, talc, natri lauryl sulfat, natri stearyl fumarat,
glyceryl behenat, trong đó được sử dụng phổ biến nhất trong viên nén là magnesi
stearat, thường được sử dụng với với tỉ lệ 0,5 – 2%. Magnesi stearat vừa có tính chống
dính, vừa hỗ trợ sự trơn chảy, tuy nhiên nếu sử dụng với tỉ lệ cao có thể ảnh hưởng
tới độ cứng và độ rã của viên nén, vì vậy trong một số trường hợp, silicon dioxide
được bổ sung để hỗ trợ tính chảy của cốm dập viên.
Tá dược điều vị
Chất tạo ngọt để cải thiện vị khó chịu nếu có của hoạt chất cũng như tạo sự dễ chịu
khi sử dụng viên. Các chất tạo ngọt thường dùng là các đường như sucrose, dextrose,
glucose, mannitol, maltodextrin, sorbitol,… hay các đường tổng hợp như aspartam,
sucralose, acesulfame K…[26].
Các đường tổng hợp có vị ngọt cao gấp nhiều lần các đường tự nhiên, nên thường chỉ
cần sự dụng với tỷ lệ nhỏ trong viên cũng đủ tạo được vị ngọt đáng kể mà không ảnh
hưởng đến tính chất vật lý của viên.

1.2.3. Kỹ thuật bào chế
Có nhiều kỹ thuật khác nhau có thể được sử dụng để bào chế ODT như đông khô, đổ
khuôn, kẹo bông, xát hạt, dập thẳng,... Những công nghệ như đơng khơ, đổ khn,
kẹo bơng địi hỏi các thiết bị đặc biệt và các quy trình đắt tiền so với quy trình sản
xuất thơng thường, cũng cần thêm một số bao bì đặc biệt [21]. Khi có thể, cách được
ưu tiên chọn lựa nhất là dập thẳng bởi vì quy trình sản xuất đơn giản, dễ kiểm sốt,
khơng u cầu thiết bị đặc biệt.


.

Kỹ thuật đổ khuôn (moulding)
Về tổng quát, viên được sản xuất bằng kĩ thuật này thì hình dạng, cấu trúc viên được

hình thành ở ngay trong bao bì cấp 1 của sản phẩm. Thường gặp 2 dạng là đổ khuôn
nén và đổ khn nhiệt.
Đổ khn nén (compression moulding)
Q trình đổ khuôn bao gồm làm ẩm khối bột với dung môi (thường dùng ethanol)
trước khi đổ hỗn hợp này vào khuôn, và sau đó hình thành viên nén dưới áp lực thấp.
Viên sau đó được sấy để loại bỏ dung mơi. Vì hình thành bởi áp lực thấp nên những
viên hình thành có độ xốp cao và rã nhanh.
Đổ khn nhiệt (heat moulding)

Q trình bao gồm việc hịa tan hoặc phân tán hoạt chất vào một hệ nóng chảy có bao
gồm đường và agar. Dung dịch hay hỗn dịch này được đổ vào vỉ đóng gói và hóa rắn
ở nhiệt độ phịng, sau đó sấy bằng chân khơng ở 30 oC [21], [27].
Kỹ thuật đơng khơ (freeze drying)
Q trình bao gồm làm đơng sản phẩm sau đó làm bay hơi nước dưới áp suất thấp.
Cụ thể, dung dịch chứa hoạt chất được đổ vào khn định hình viên sẵn, sau đó các
vỉ được đưa vào quá trình bay hơi nước dưới nhiệt độ và áp suất thấp có kiểm sốt để
kiểm sốt kích cỡ của lỗ xốp. Sau đó các vỉ được hàn lại.
Viên được hình thành bằng kỹ thuật đơng khơ thường nhẹ, độ xốp cao. Q trình
khơng sử dụng nhiệt độ cao nên có lợi đối với các hoạt chất không bền nhiệt, tuy


.

nhiên chi phí sản xuất cao và địi hỏi dạng vỉ chuyên dụng để đảm bảo độ bền vật lý
cho viên [30].

Kỹ thuật kẹo bông (cotton candy process)
Kỹ thuật này bao gồm quá trình hình thành khối matrix như tơ của các saccharide và
polysaccharide, thu được từ việc làm nóng nhanh và xoay tròn sử dụng thiết bị chuyên
dụng. Hỗn hợp đường được làm nóng ở nhiệt độ khoảng 180 – 250 oC, và quay ở tốc

độ 3000 - 4000 vịng/ phút, sau đó làm lạnh nhanh sau khi ra khỏi hệ thống. Các sợi
giống như kẹo bông được nghiền và trộn với hoạt chất cùng các tá dược khác, sau đó
được nén thành viên [21].
Lợi thế của kĩ thuật kẹo bơng là có thể làm viên có tỉ lệ hoạt chất cao và có độ cứng,
độ bền cao. Tuy nhiên hạn chế của phương pháp này sử dụng nhiệt độ cao, cũng như
cần thiết bị chuyên dụng.

Kỹ thuật xát hạt
Tương tự như các viên nén thông thường khác, ODT có thể được sản xuất từ các cốm
được tạo hạt trước khi được dập thành viên. Đây là một quá trình đơn giản và rẻ tiền,
có thể sử dụng các máy móc thiết bị thơng dụng. Có nhiều cách tạo hạt như xát hạt
ướt, xát hạt khô, ép đùn,...
Xát hạt là một quy trình sản xuất phổ biến, đơn giản và tiết kiệm chi phí. Hoạt chất
được tạo hạt nên được cải thiện tính chảy, dễ đồng đều hàm lượng dù hàm lượng hoạt
chất thấp. Tuy nhiên nhược điểm của phương pháp xát hạt là trong quá trình sản xuất
hoạt chất có thể bị ảnh hưởng khi tiếp xúc với ẩm và nhiệt độ. Bên cạnh đó, q trình
bào chế thường trải qua nhiều giai đoạn khác nhau và có nhiều yếu tố cần kiểm sốt
trong suốt q trình.