.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

LÊ THỊ NGỌC ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NANG MỀM NGẢI TRẮNG
(CURCUMA AROMATICA SALISB.)

Luận văn Thạc sĩ Dược học

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2018

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

LÊ THỊ NGỌC ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NANG MỀM NGẢI TRẮNG
(CURCUMA AROMATICA SALISB.)
Chuyên ngành: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ
Mã số: 8720202
Luận văn Thạc sĩ Dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. NGUYỄN ĐỨC HẠNH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2018

.


.

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên em xin chân thành cảm ơn Quý Thầy Cô Khoa Dược - Đại Học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh đã hết lịng hướng dẫn và truyền đạt cho em những kiến
thức, kinh nghiệm quý báu trong suốt 2 năm học qua.
Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Cô TS. Nguyễn Đức Hạnh đã tận tình quan tâm, giúp
đỡ, động viên và truyền đạt cho em những kiến thức, bài học kinh nghiệm quý giá.
Xin cảm ơn Thầy PGS.TS Nguyễn Thiện Hải và Quý Thầy Cơ trong Bộ mơn Bào
chế đã hết lịng quan tâm, tạo điều kiện tốt nhất cho chúng em trong suốt thời gian
thực hiện luận văn của mình.
Em xin gửi lời cảm ơn đến Thầy DS. Nguyễn Minh Cang, ThS. Võ Thanh Hóa đã
đóng góp ý kiến, giúp đỡ em trong suốt thời gian qua.
Em xin chân thành cảm ơn Quý Thầy Cô trong hội đồng đã dành thời gian quý báu

để xem xét, đóng góp ý kiến và phản biện đề tài của em.
Xin cảm ơn sự giúp đỡ và tạo điều kiện của công ty TNHH Thương Mại Vistar, công
ty Roussel Việt Nam trong suốt thời gian thực hiện khóa luận của mình
Xin cảm ơn ThS. Quốc Dũng, DS. Đăng Khoa, DS. Ngọc Thạch, em Duy Phong, em
Đoan Phương, em Văn Thịnh, em Huỳnh Như, em Trang và tất cả các bạn cùng làm
luận văn, … đã chia sẻ động viên trong quá trình làm luận văn.
Cuối cùng con/em dành lời yêu thương đến xin gửi đến Gia Đình, anh Hai và những
người thân đã ln bên cạnh động viên, ủng hộ con/em, là động lực to lớn giúp
con/em vượt qua khó khăn và tiếp tục vững bước trên con đường đã chọn.

Lê Thị Ngọc Anh

.


.

MỤC LỤC
MỤC LỤC ................................................................................................................... i
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ................................................................................ iii
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. iv
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. vi
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................3
1.1. TỔNG QUAN VỀ DƯỢC LIỆU NGẢI TRẮNG ...............................................3
1.1.1. Đặc điểm thực vật .............................................................................................3
1.1.2. Phân bố - Thu hoạch .........................................................................................4
1.1.3. Thành phần hóa học ..........................................................................................4
1.1.4. Tác dụng dược lý và công dụng ........................................................................5
1.1.5. Các chế phẩm chứa Ngải trắng trên thị trường .................................................7

1.2. TỔNG QUAN VỀ CURDION VÀ GERMACRON ...........................................7
1.2.1. Curdion ..............................................................................................................7
1.2.2. Germacron .........................................................................................................9
1.3. ĐẠI CƯƠNG VỀ VIÊN NANG MỀM .............................................................11
1.3.1. Khái niệm ........................................................................................................11
1.3.2. Ưu nhược điểm của viên nang mềm ...............................................................11
1.3.3. Các phương pháp bào chế viên nang mềm .....................................................12
1.3.4. Thành phần viên nang mềm ...........................................................................15
CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................19
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU, DUNG MƠI, HĨA CHẤT, THIẾT BỊ ............19
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................19
2.1.2. Nguyên liệu, hóa chất, dung môi ....................................................................19
2.1.3. Thiết bị ............................................................................................................20
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................................21
2.2.1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng đồng thời curdion và germacron
trong cao đặc NT .......................................................................................................21
2.2.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cao đặc NT ..........................................................25

.


.

2.2.3. Xây dựng công thức viên nang mềm NT ........................................................26
2.2.4. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng đồng thời curdion và germacron
trong viên nang mềm NT ..........................................................................................28
2.2.5. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nang mềm NT ..............................................32
2.2.6. Sơ bộ khảo sát độ ổn định viên nang mềm NT ...............................................34
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................35
3.1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng đồng thời curdion và germacron

trong cao đặc NT .......................................................................................................35
3.1.1. Xây dựng quy trình định lượng đồng thời curdion và germacron trong cao đặc
NT..............................................................................................................................35
3.1.2. Thẩm định quy trình định lượng đồng thời curdion và germacron trong cao đặc
NT bằng phương pháp HPLC ...................................................................................39
3.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cao đặc NT .............................................................45
3.2.1. Kết quả kiểm nghiệm 3 lô cao đặc NT............................................................45
3.2.2. Dự thảo tiêu chuẩn cao đặc NT .......................................................................50
3.3. Xây dựng công thức viên nang mềm .................................................................53
3.3.1. Khảo sát khối thuốc đóng nang .......................................................................53
3.3.2. Khảo sát sự tương thích của phối hợp vỏ nang và dịch đóng nang ...............61
3.3.3. Cơng thức và quy trình điều chế viên nang mềm NT .....................................62
3.4. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng đồng thời curdion và germacron từ
viên nang mềm NT ....................................................................................................64
3.4.1. Xây dựng quy trình định lượng đồng thời curdion và germacron từ viên nang
mềm NT ....................................................................................................................64
3.4.2. Thẩm định quy trình định lượng đồng thời curdion và germacron từ viên nang
mềm NT ....................................................................................................................66
3.4.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nang mềm NT ..............................................74
3.4.4. Sơ bộ khảo sát độ ổn định viên nang mềm NT ...............................................81
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................85
KẾT LUẬN ...............................................................................................................88
KIẾN NGHỊ ..............................................................................................................88

.


.

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt

Từ nguyên

Ý nghĩa

DĐVN V

Dược điển Việt Nam V

Dược điển Việt Nam V

GC

Gas Chromatography

Sắc ký khí

GC/MS

HPLC

ICH

Gas Chromatography/ Mass
Spectometry
High Performance Liquid
Chromatography

Sắc ký khí ghép khối phổ


Sắc ký lỏng hiệu năng cao

The International Council for

Hội đồng Quốc tế về hài hòa

Harmonisation of Technical

các yêu cầu kỹ thuật của dược

Requirements for

phẩm sử dụng trên con người

Pharmaceuticals for Human Use
NT

Ngải trắng

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TPHH


Thành phần hóa học

.


.

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Thân rễ Ngải trắng C. aromatica ................................................................3
Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo của curdion .....................................................................7
Hình 1.3. Cơng thức cấu tạo của germacron ...............................................................9
Hình 1.4. Phương pháp nhúng khn tạo vỏ nang mềm...........................................12
Hình 1.5. Ngun lý phương pháp nhỏ giọt..............................................................13
Hình 1.6. Ngun lý phương pháp ép khn ............................................................15
Hình 3.1. Kết quả SKLM khảo sát dung mơi chiết xuất ..........................................35
Hình 3.2. Sắc ký đồ HPLC phân tích mẫu thử với các chương trình pha động khác
nhau ...........................................................................................................................37
Hình 3.3. Sắc ký đồ HPLC khảo sát tính đặc hiệu ...................................................40
Hình 3.4. Tương quan giữa diện tích đỉnh và nồng độ curdion ................................42
Hình 3.5. Tương quan giữa diện tích đỉnh và nồng độ germacron ...........................42
Hình 3.6. Kết quả sắc ký lớp mỏng định tính curdion và germacron trong cao đặc
NT..............................................................................................................................48
Hình 3.7. Khả năng tan của cao đặc NT trong dung môi, tá dược............................54
Hình 3.8. Tương quan tốc độ trượt và độ nhớt của dịch đóng nang  (so sánh với tá
dược Maisine CC ) ..................................................................................................57
Hình 3.9. Độ ổn định của curdion trong dịch đóng nang (nhiệt độ 30 ± 2 oC, độ ẩm
75 ± 5%) ....................................................................................................................60
Hình 3.10. Độ ổn định của germacron trong dịch đóng nang (nhiệt độ 30 ± 2 oC, độ
ẩm 75 ± 5%) ..............................................................................................................60
Hình 3.11. Sơ đồ quy trình bào chế viên nang mềm NT .........................................63

Hình 3.12. Kết quả khảo sát dung mơi chiết xuất .....................................................64
Hình 3.13. Sắc ký đồ HPLC khảo sát tính đặc hiệu ..................................................68
Hình 3.14. Tương quan giữa diện tích đỉnh và nồng độ curdion ..............................70
Hình 3.15. Tương quan giữa diện tích đỉnh và nồng độ germacron .........................71
Hình 3.16. Viên nang mềm NT ................................................................................74
Hình 3.17. SKLM định tính curdion và germacron trong viên nang mềm NT .......75

.


.

Hình 3.18. Độ ổn định của curdion trong viên nang mềm NT (nhiệt độ 30 ± 2 oC,
độ ẩm 75 ± 5%) .........................................................................................................82
Hình 3.19. Độ ổn định germacron trong viên nang mềm NT (nhiệt độ 30 ± 2 oC, độ
ẩm 75 ± 5%) ..............................................................................................................82
Hình 3.20. Độ ổn định curdion trong viên nang mềm NT (nhiệt độ 40 ± 2 oC, độ ẩm
75 ± 5%) ....................................................................................................................84
Hình 3.21. Độ ổn định germacron trong viên nang mềm NT (nhiệt độ 40 ± 2 oC, độ
ẩm 75 ± 5%). .............................................................................................................84

.


.

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Một số tá dược sử dụng ...........................................................................19
Bảng 2.2. Dung mơi, hóa chất sử dụng ....................................................................20
Bảng 2.3. Trang thiết bị sử dụng ..............................................................................20

Bảng 2.4. Nồng độ curdion chuẩn và germacron chuẩn khảo sát tính tuyến tính (định
lượng trong cao đặc NT) ...........................................................................................24
Bảng 2.5. Nồng độ curdion chuẩn và germacron chuẩn khảo sát tính tuyến tính (định
lượng trong viên nang mềm NT)...............................................................................31
Bảng 3.1. Các chương trình pha động .......................................................................36
Bảng 3.2. Kết quả định lượng đồng thời curdion và germacron trong cao đặc NT được
chuẩn bị với các tỉ lệ cao đặc NT: dung môi khác nhau ..........................................38
Bảng 3.3. Tính tương thích hệ thống của phương pháp HPLC định lượng đồng thời
curdion và germacron trong cao đặc NT ...................................................................39
Bảng 3.4. Tính tuyến tính của phương pháp HPLC định lượng đồng thời curdion và
germacron ..................................................................................................................41
Bảng 3.5. Kết quả xử lý thống kê khảo sát tính tuyến tính của phương pháp HPLC
định lượng đồng thời curdion và germacron .............................................................41
Bảng 3.6. Độ chính xác trung gian quy trình định lượng đồng thời curdion và
germacron trong cao đặc NT .....................................................................................43
Bảng 3.7. Độ đúng quy trình định lượng đồng thời curdion và germacron trong cao
đặc NT .......................................................................................................................44
Bảng 3.8. Độ ẩm 3 lô cao đặc NT .............................................................................45
Bảng 3.9. pH 3 lô cao đặc NT ...................................................................................45
Bảng 3.10. Tro tồn phần 3 lơ cao đặc NT ...............................................................46
Bảng 3.11. Tro không tan trong acid 3 lô cao đặc NT ..............................................46
Bảng 3.12. Tro sulfat 3 lô cao đặc NT ......................................................................46
Bảng 3.13. Tro tan trong nước 3 lô cao đặc NT .......................................................47
Bảng 3.14. Kim loại nặng 3 lô cao đặc NT ...............................................................47
Bảng 3.15. Kết quả định lượng đồng thời curdion và germacron trong 3 lô cao đặc
NT..............................................................................................................................49

.



i.

Bảng 3.16. Giới hạn nhiễm khuẩn ............................................................................49
Bảng 3.17. Dự thảo tiêu chuẩn cao đặc NT ..............................................................50
Bảng 3.18. Chương trình pha động ...........................................................................53
Bảng 3.19. Khả năng tan của cao đặc NT trong một số dung môi và tá dược.........54
Bảng 3.20. Thử nghiệm tách lớp ...............................................................................56
Bảng 3.21. Độ nhớt dịch đóng nang .........................................................................56
Bảng 3.22 Khảo sát tốc độ trượt và độ nhớt của dịch đóng nang .............................57
Bảng 3.23. pH dịch đóng nang .................................................................................58
Bảng 3.24. Tỷ trọng dịch đóng nang .........................................................................58
Bảng 3.25. Độ ổn định của dịch đóng nang (nhiệt độ 30 ± 2 oC , độ ẩm 75 ± 5%)59
Bảng 3.26. Độ ổn định của phối hợp vỏ và dịch đóng nang (nhiệt độ 30 ± 2 oC , độ
ẩm 75 ± 5%) ..............................................................................................................61
Bảng 3.27. Kết quả định lượng đồng thời curdion và germacron trong viên nang mềm
NT được chuẩn bị với 3 tỉ lệ dịch nang mềm: dung môi khác nhau .........................65
Bảng 3.28. Tính tương thích hệ thống của phương pháp HPLC định lượng đồng thời
curdion và germacron trong viên nang mềm NT ......................................................66
Bảng 3.29. Tính tuyến tính của phương pháp HPLC định lượng đồng thời curdion
và germacron trong viên nang mềm NT ...................................................................69
Bảng 3.30. Kết quả xử lý thống kê khảo sát tính tuyến tính của phương pháp HPLC
định lượng đồng thời curdion và germacron trong viên nang mềm NT ...................70
Bảng 3.31. Độ lặp lại và độ chính xác trung gian của phương pháp định lượng đồng
thời curdion và germacron trong viên nang mềm NT (số liệu của curdion).............72
Bảng 3.32. Độ lặp lại và độ chính xác trung gian của phương pháp định lượng đồng
thời curdion và germacron trong viên nang mềm NT (số liệu của germacron) ........72
Bảng 3.33. Độ đúng của phương pháp định lượng đồng thời curdion và germacron
trong viên nang mềm NT ..........................................................................................73
Bảng 3.34. Độ đồng đều khối lượng 3 lô viên nang mềm .......................................74
Bảng 3.36. Độ rã 3 lô viên nang mềm NT ................................................................75

Bảng 3.35. Kết quả định lượng đồng thời curdion và germacron trong 3 lô nang
mềm NT ....................................................................................................................76

.


.

i

Bảng 3.37. Độ nhiễm khuẩn 3 lô viên nang mềm NT ..............................................77
Bảng 3.38. Dự thảo tiêu chuẩn viên nang mềm NT ..................................................77
Bảng 3.39. Độ ổn định viên nang mềm NT ( nhiệt độ 30 ± 2 oC, độ ẩm 75 ± 5%)
...................................................................................................................................81
Bảng 3.40. Độ ổn định viên nang mềm NT (nhiệt độ 40 ± 2 oC, độ ẩm 75 ± 5%) 83

.


.

MỞ ĐẦU
Ngải trắng (Curcuma aromatica Salisb.) là dược liệu đã được sử dụng trong các bài
thuốc dân gian trị các bệnh như viêm gan, làm lành vết thương, kháng viêm, kinh
nguyệt không đều, băng huyết, đau bụng kinh, ho gà, sỏi tắc mật, bệnh mạch vành,…
[7],[10]
Ngày nay, có nhiều cơng bố khoa học về thành phần hóa học, tác dụng dược lý Ngải
trắng như kháng khối u, chống ung thư, kháng khuẩn, kháng viêm, kháng virus, hạ
lipid máu, chống kết tập tiểu cầu, chống oxy hóa, ....[16],[17],[18],[30],[49].
Trong thành phần của Ngải trắng có nhiều hoạt chất dạng dầu hoặc thân dầu như

furanodienon, curzerenon, curdion, germacron, … có tác dụng kháng khối u, kháng
khuẩn, kháng viêm, kháng virus,.. Vì vậy, việc nghiên cứu chế phẩm viên nang mềm
có chứa các hoạt chất dạng dầu, thân dầu từ cao NT sẽ tạo thuận tiện cho sản xuất,
vận chuyển và sử dụng. Hơn nữa, viên nang mềm là dạng bào chế có ưu điểm tổng
hợp của cả dạng thuốc lỏng (về mặt sinh khả dụng) lẫn của dạng thuốc rắn (về mặt
vận chuyển, bao bì..)
Để đảm bảo tính an tồn và hiệu quả trị liệu, viên nang mềm Ngải trắng cần được
kiểm soát chặt chẽ chất lượng từ cao nguyên liệu đến chế phẩm viên nang mềm Ngải
trắng. Hiện nay, trong DĐVN V chưa có chuyên luận dược liệu, cao và viên nang
mềm Ngải trắng và cho tới nay, chưa tìm thấy tài liệu công bố về tiêu chuẩn hay chỉ
tiêu định lượng đồng thời curdion, germacron trong cao hay chế phẩm Ngải trắng.
Nhằm mục tiêu nâng cao chất lượng, tiêu chuẩn hóa cao và viên nang mềm Ngải
trắng, tất cả các chỉ tiêu đặc biệt chỉ tiêu định lượng cần được quan tâm nghiên cứu
và phát triển.
Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nang mềm Ngải trắng” được thực hiện với
những mục tiêu cụ thể như sau
-

Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng đồng thời curdion, germacron
trong cao đặc Ngải trắng và viên nang mềm Ngải trắng.

.


.

-

Xây dựng công thức viên nang mềm Ngải trắng.


-

Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm cao đặc Ngải trắng và viên nang mềm
Ngải trắng.

.


.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ DƯỢC LIỆU NGẢI TRẮNG
Tên Việt Nam: Ngải trắng, Nghệ trắng, Nghệ rừng, Nghệ Lào.
Tên khác: Uất kim (Trung Quốc), Bạch tỵ uất kim
Tên tiếng Anh: wild turmeric, aromatic turmeric, wild yellow root.
Tên khoa học: Curcuma aromatica Salisb. thuộc họ Gừng (Zingiberaceae)
[7],[10][,11]

1.1.1. Đặc điểm thực vật
Thân thảo, cao khoảng 1m. Thân rễ to, có nhiều rễ dài mang củ nhỏ hình trứng, màu
vàng nhạt, rất thơm. Lá mọc sole, hình bầu dục, thuôn hoặc mũi mác rộng, dài 4050cm, rộng 10-15cm, đầu nhọn, mặt lá có lơng nhung, cuống và bẹ ngắn.
Cụm hoa mọc từ thân rễ, trước khi cây ra lá, hình trụ dài 15-20 cm, lá bắc nhiều, lợp
lên nhau, những lá phía dưới mang hoa màu lục, lá phía trên không mang hoa pha
hồng ở đầu; hoa màu vàng, đài có 3 răng tù, tràng có ống dài hơn đài, cánh mơi hình
trịn hơi chia 3 thùy; nhị ngắn, bao phấn hình bầu dục, bầu có lơng. Quả ít gặp [7][11]

Hình 1.1. Thân rễ Ngải trắng C. aromatica

.



.

1.1.2. Phân bố - Thu hoạch
Phân bố chủ yếu ở vùng nhiệt đới Nam Á và Đông Nam Á, từ Ấn Độ, Malaysia đến
Nhật Bản, Trung Quốc, Lào. Tại Việt Nam, cây mọc hoang và cũng được trồng ở
nhiều gia đình. Thu hoạch vào tháng 10-11. Bộ phận dùng là thân rễ [7][10][11]

1.1.3. Thành phần hóa học
Theo các tài liệu nghiên cứu, trong NT chứa nhiều hoạt chất, đa số thuộc nhóm 3
nhóm chính [26][39]:
- Curcuminoid: Bis-demethoxycurcumin, curcumin, demethoxycurcumin.
- Monoterpenoid: Borneol, β-3-caren, carvacrol, 1,8-cineol, p-cymen, p-cymen-8-ol,
linalool, α-pinen, β-pinen, α-terpineol.
- Sesquiterpenoid:
 Bisabolan: α-Curcumen, β-curcumen, zingiberen …
 Germacran: acetoxyneocurdion, curdion, germacron, germacron-4,5-epoxid,
4,5-epoxy-12-hydroxy-1(10), …
 Guaian: curcumol, isozedoarondiol, methylzedoarondiol, zedoarondiol,…
 Curcuman: curcumadion, curmadion, isocurcumadion.
 Eleman: curzeren, curzerenon
Thành phần hóa học chính của các phần chiết trong ete dầu hỏa (petroleum ether) và
etyl acetat của thân rễ NT theo Phan Minh Giang (1999) cho thấy chủ yếu là các
sesquiterpenoid, trong đó thành phần có hàm lượng lớn là các sesquiterpenoid có
khung germacran. Ở phần chiết trong ete dầu hỏa định danh được 20 cấu tử, trong đó
các cấu tử chính furanodien (4,7%), furanodienon và curzerenon (30,7%), (E,E)germacron (8,2%), neocurdion (5,0%), zederon (6,2%) . Ở phần chiết trong etyl acetat
định danh được 15 cấu tử trong đó các cấu tử chính gồm furanodien (4,7%),
furanodienon và curzerenon (20,7%), (E,E)-germacron (4,2%), neocurdion (3,0%),
zederon (14,9%) [12].
Theo A.K. Bordoloi và cộng sự (1999), các tinh dầu NT thu được bằng cách chưng

cất hơi nước từ lá và thân rễ của NT đã được phân tích bằng GC và GC / MS. Khoảng
50 hợp chất đã được xác định trong các loại dầu này. Các thành phần chính của tinh

.


.

dầu từ lá NT bao gồm camphor (28,5%), ar-turmeron (13,2%), curzerenon (6,2%),
1,8-cineol (6,0%) và α-turmeron (2,5%). Tinh dầu từ thân rễ chủ yếu là camphor
(32,3%), curzerenon (11,0%), α-turmeron (6,7%), ar-turmerone (6,3%) và 1,8-cineol
(5,5%) [13].
Theo Lương Sĩ Bỉnh (1987), tinh dầu thân rễ NT Việt Nam được phân tích bằng
GC/MS kết quả thu được: 1,8–cineol (1,55%); terpinolen (2,12%), β–elemen
(1,52%), humulen (2,56%), curzerenon (38,78%), germacron (11,22%)…[6].

1.1.4. Tác dụng dược lý và công dụng
1.1.4.1. Tác dụng dược lý
Kháng viêm và làm lành vết thương
Dịch chiết nước và dịch chiết ethanol cho tác dụng kháng viêm trên chuột nhắt [14].
Bột thân rễ NT đã được chứng minh tác động làm lành vết thương trên thỏ. Các
nghiên cứu đánh giá tác dụng của chế phẩm sử dụng tại chỗ từ chiết xuất NT cho thấy
tác dụng làm lành vết thương đáng kể trên mơ hình vết thương cắt [17].
Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Dịch chiết hexan của thân rễ NT có hoạt tính ức chế sự phát triển invitro của các vi
khuẩn gram dương, không có hoạt tính trên vi khuẩn gram âm [36].
Sharif M. Al Reza đã tiến hành nghiên cứu về khả năng kiểm soát mầm bệnh gây
hỏng thực phẩm và ngộ độc của 23 tinh dầu và các cao phân đoạn của lá C. aromatica.
Kết quả cho thấy, tinh dầu và các cao phân đoạn (hexan, chloroform, ethyl acetat và
methanol) của lá C. aromatica có tác động kháng khuẩn đáng kể đối với

Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes ATCC 19166, Bacillus subtilis
ATCC 6633, Pseudomonasaeruginosa KCTC 2004, Salmonellatyphimurium KCTC
2515 và Escherichiacoli ATCC 8739 [42].
Bên cạnh đó hoạt tính kháng nấm của cao thân rễ C. aromatica cùng một số dược liệu
khác đã được khảo sát với ba loại nấm gây bệnh thực vật như Rhizopus stolonifer,
Botrytiscinerea và Colletotrichum coccodes . Kết quả cho thấy cao ethyl acetat của
thân rễ của C. aromatica thể hiện các giá trị MFC (minimum fungicidal
concentration) thấp nhất trong số các cao dược liệu được thử nghiệm [37].

.


.

Chống khối u và chống ung thư
Tác động chống ung thư: tác dụng ức chế tăng sinh tế bào của dịch chiết nước NT đã
được chứng minh trên mơ hình dòng tế bào ung thư ruột kết ở người LS-174-T với
P53 tự nhiên, khơng đột biến [15].
Các thí nghiệm in vivo cho thấy tinh dầu NT thu hoạch vào mùa thu ức chế đáng kể
sự tăng trưởng của ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-small-cell lung cancer) ở
chuột thiếu hụt miễn dịch (Tinh dầu NT thu hoạch vào mùa thu tác dụng mạnh hơn
tinh dầu NT thu hoạch vào mùa xuân). Vì vậy, các kết quả này nhấn mạnh rằng tinh
dầu NT mùa thu gây ra sự chết tế bào và có tiềm năng để phịng ngừa và điều trị ung
thư phổi không tế bào nhỏ [31].
Khử gốc tự do và chống oxi hóa
Các tác động chống oxy hố của tinh dầu và các chiết xuất khác nhau của lá NT được
đánh giá bằng cách sử dụng 2,2-Diphenyl-1-đỉnhrylhydrazyl (DPPH) và các thử
nghiệm khử gốc tự do superoxide. Nghiên cứu cho thấy dầu và chiết xuất methanol
của lá NT có tác động thu dọn gốc tự do DPPH hiệu quả (IC50 = 14,45 và 16,58 µg
/ ml, tương ứng), cao hơn butylated hydroxyanisole (IC50 = 18,27 µg / ml). Các chiết

xuất cũng cho thấy tác động khử gốc tự do superoxide đáng chú ý (IC50 = 22,6-45,27
µg / ml) và tác động của chiết xuất methanol cao hơn tất cả các chiết xuất khác (IC50
= 22,6 µg / ml). Kết quả cho thấy rằng tinh dầu và chiết xuất của NT có thể xem như
là một nguồn tài nguyên sinh học quan trọng của các chất chống oxy hoá cho công
nghiệp thực phẩm [32].
Chống độc thận
Kết quả cho thấy dịch chiết từ lá NT có tiềm năng điều chỉnh rối loạn chức năng thận
gây ra bởi arsenic trioxide [14].
1.1.4.2. Công dụng
Thân rễ NT có cơng dụng chống bầm tím, bong gân, phát ban da, ho, viêm phế
quản, dự phòng và điều trị động mạch vành. Tinh dầu có tác dụng diệt khuẩn và
kháng khối u, đã được sử dụng để điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm.
Ngoài thân rễ, lá cũng được sử dụng để chữa vết thương và xương bị gãy[7],[13].

.


.

1.1.5. Các chế phẩm chứa Ngải trắng trên thị trường
Bột thân rễ Ngải trắng- Prakroma Remedia Private Limited (Ấn Độ)- đắp mặt nạ làm
đẹp.
Viên nang Okinawa Triple Turmeric (Nhật Bản) dạng thực phẩm chức năng dùng
đường uống hỗ trợ chức năng miễn dịch, tiêu hóa, bảo vệ chức năng gan, da và khớp.
Rượu ngâm thân rễ Ngải trắng- làm đẹp cho phụ nữ sau khi sinh
Viên nang và dầu massage Leopitol (Leopharma-Ấn Độ)- có tác dụng giảm đau.
Dầu trị rụng tóc Monane chứa 15% dầu Ngải trắng kl/tt (Barona Co., Ltd-Hàn Quốc).

1.2. TỔNG QUAN VỀ CURDION VÀ GERMACRON
1.2.1. Curdion

1.2.1.1. Công thức cấu tạo và danh pháp của curdion [21],[23]

Hình 1.2 Công thức cấu tạo của curdion
- Danh pháp IUPAC: (3S,6Z,10S)-6,10-dimethyl-3-propan-2-ylcyclodec-6-ene1,4-dione
- Công thức phân tử: C15H24O2
- Phân tử khối: 236,355 g/mol .
1.2.1.2. Tính chất vật lý [21][23]
- Bột kết tinh màu trắng.
- Nhiệt độ nóng chảy 61-62 oC.
- Log P: 3,79
- Curdion ít tan trong nước (61,25 mg/L ở 25 °C), tan trong các dung môi hữu cơ
như chloroform, dichloromethan, diethyl ether, DMSO, aceton....

.


.

1.2.1.3. Tác dụng dược lý
Tác dụng kháng khối u
Năm 2014, Juan Li và cộng sự nghiên cứu tác động của curdion đối với ung thư vú
trên chuột Xenograft nude. Kết quả cho thấy thấy rằng curdion ức chế đáng kể sự
phát triển của khối u trên mơ hình khối u vú ở chuột xenograft nude phụ thuộc vào
liều. Ngoài ra, điều trị curdion ức chế sự tăng sinh tế bào và gây ra sự sự chết tế bào
theo lộ trình (apotosis). Hơn nữa, sự biểu hiện của các protein liên quan đến apoptosis
bao gồm caspase-3, caspase-9 và Bax tăng lên ở nhóm điều trị curdion, trong khi biểu
hiện của Bcl-2 chống apoptosis bị giảm. Các chất ức chế caspase-3 được sử dụng để
xác nhận rằng curdion gây ra apoptosis [30].
Tác dụng kháng viêm
Curdion có tác dụng ức chế sản xuất prostaglandin E2 trong đại thực bào RAW

264.7 ở chuột được kích thích bằng lipopolysaccharide (LPS) theo cách phụ thuộc
nồng độ (IC50 = 1,1 microM). Các nghiên cứu cơ chế cho thấy sự ức chế biểu hiện
mRNA của cyclooxygenase-2 (COX-2), ít nhất một phần, liên quan đến tác động ức
chế của curdion [41].
Tác dụng bảo vệ tế bào gan
Toshio Morikawa và cộng sự đã nghiên cứu và báo cáo về khả năng bảo vệ chống lại
tổn thương gan cấp tính ở chuột do D-galactosamin D-GalN/LPS thông qua ức chế
sự gia tăng aspartat aminotransaminase và alanin aminotransaminase trong máu của
curdion. Ngoài ra, curdion cũng cho thấy tác dụng bảo vệ đối với gan bị tổn thương
gây ra bởi yếu tố hoại tử D-GalN/ khối u ở chuột ở liều 50 mg/kg [43].
Chống kết tập tiểu cầu
Năm 2017, Dongling Zhang cùng cộng sự đã nghiên cứu về khả năng ức chế hoạt
hóa tiểu cầu, chống đông máu của curdion. Kết quả cho thấy rằng, sử dụng curdion
làm giảm đáng kể hai protein Talin-1 và β1-tubulin, ảnh hưởng đến con đường tín
hiệu intergrin và cuối cùng là ức chế hoạt hóa tiểu cầu. β1-tubulin được xem là đích
tác động của curdion, làm giảm sự hoạt hóa tiểu cầu do thrombin gây ra [18].

.


.

1.2.2. Germacron
1.2.2.1. Công thức cấu tạo và danh pháp của germacron [22],[24]

Hình 1.3. Cơng thức cấu tạo của germacron
- Danh pháp IUPAC: (3E,7E)-3,7-dimethyl-10-propan-2-ylidenecyclodeca-3,7dien-1-one
- Công thức phân tử: C15H22O
- Phân tử khối: 218,34 g/mol.
1.2.2.2. Tính chất vật lý [22],[24]

- Bột kết tinh màu trắng.
- Nhiệt độ nóng chảy 55-56 oC.
- Germacron rất ít tan trong nước (0,8354 mg/L ở 25 °C), tan trong các dung môi
hữu cơ như chloroform, dichloromethan, diethyl ether, DMSO, aceton....
1.2.2.3. Tác dụng dược lý
Tác dụng kháng khối u
Theo nghiên cứu của Zhangfeng Zhong và cộng sự (2011), germacron ức
chế sự gia tăng các dòng tế bào ung thư vú thông qua sự ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào
và sự tự hủy tế bào. Hơn nữa, germacron đã làm tăng đáng kể sự biểu hiện của Bok
và sự phóng thích cytochrom C từ ty thể của tế bào thử nghiệm mà không ảnh hưởng
đến sự biểu hiện protein Bcl-2, Bcl-xL, Bax, và Bim. Ngồi ra, germacron cịn gây
sự phân hủy caspase 3, 7, 9, PARP [51].
Năm 2014, Bo Liu và cộng sự trong nghiên cứu chống tăng sinh của germacron trên
tế bào glioma người và cơ chế phân tử dưới tiềm năng gây độc tế bào đã kết luận
rằng germacron ức chế sự gia tăng của các tế bào glioma bằng cách thúc đẩy sự tự

.


.

hủy tế bào và gây ra điểm dừng nhân bản tế bào. Nó cũng đề nghị rằng germacron có
thể là một chất phòng ngừa hiệu quả cho bệnh u thần kinh đệm [16].
Tác dụng kháng androgen
Năm 2012, Nungruthai Suphrom báo cáo germacron cùng một số sesquiterpen khác
ó khả năng kháng androgen thông qua ức chế 5α-reductase, enzym chuyển testosteron
thành dihydrotestosteron (DHT). Nghiên cứu được tiến hành trên chuột Hamster đực
Nam Syria. Germacron (IC50= 0,42 ± 0,05 mg/mL) thể hiện khả năng kháng androgen
trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt LNCaP có sự tăng sinh do testosteron mạnh nhất
trong các chất nghiên cứu. Ngoài ra, mức độ ức chế sự phát triển tuyến giáp của

germacron phụ thuộc vào lượng androgen bị ức chế khi sử dụng germacron 3, 30 và
100 μg, tương tự tác dụng của thuốc finasterid (100 μg). Có thể nói germaron rất có
tiềm năng trong điều trị các bệnh do rối loạn androgen gây ra [40].
Tác dụng hạ lipid máu
Năm 2017, Yuan Ri Guo và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu về khả năng làm giảm
sự tăng lipid máu của germacron. Nghiên cứu đã được tiến hành trên 6 nhóm chuột
tương ứng với khẩu phần ăn như sau: chế độ ăn bình thường, chế độ ăn giàu acid béo,
chế độ ăn giàu acid béo với germacron (5, 10 và 20 mg/kg), và chế độ ăn giàu acid
béo với cao Garcinia cambogia (200 mg/kg) trong 30 ngày. Kết quả cho thấy nhóm
sử dụng germacron có sự tăng cân, lượng chất béo nội tạng, nồng độ đường huyết lúc
đói, insulin huyết thanh, leptin huyết thanh, nồng độ lipid trong gan và trong máu
giảm. Vậy, germacron có thể giúp làm giảm sự tăng lipid máu bằng cách ức chế sự
tổng hợp và hấp thụ acid béo thông qua ức chế sự hoạt hóa đường dẫn tín hiệu SREBP
và cải thiện sự chuyển hóa lipid bằng cách kích thích q trình oxy hóa acid béo bằng
cách kích hoạt đường dẫn tín hiệu AMPKα [40]

.


.

1.3. ĐẠI CƯƠNG VỀ VIÊN NANG MỀM
1.3.1. Khái niệm
Viên nang mềm là dạng thuốc phân liều, hình dạng khác nhau, gồm hai phần chính:
dược chất được bào chế ở dạng thích hợp, thường là dạng lỏng (như hỗn dịch, nhũ
tương, dạng bột nhão, dung dịch) và vỏ nang có thể chất mềm dẻo, đàn hồi, được điều
chế từ gelatin [1],[2]

1.3.2. Ưu nhược điểm của viên nang mềm
1.3.2.1. Ưu điểm

- Sinh khả dụng cao hơn so với dạng viên nén quy ước. Hỗn hợp dược chất trong
nang là dạng lỏng, diện tích tiếp xúc của dược chất với mơi trường hịa tan lớn, dược
chất nhanh chóng được hịa tan và hấp thu.
- Tuổi thọ sản phẩm được kéo dài, do dược chất được bọc trong vỏ nang kín, có màu,
có chất chắn tia tử ngoại nên hạn chế được tác động của ánh sáng và q trình oxy
hóa.
- Đa dạng về cách sử dụng, hình dạng, kích thước, màu sắc.
- Độ đồng đều phân liều cao, có thể phân liều nhỏ, thích hợp để bào chế các thuốc có
hoạt tính và độc tính cao.
- Viên mềm dẻo dễ uống, che dấu được mùi vị khó chịu.
- Viên nang mềm là dạng bào chế có ưu điểm của dạng thuốc lỏng (về mặt sinh khả
dụng) và dạng thuốc rắn (về mặt vận chuyển, bao bì..) [1],[2].
1.3.2.2. Nhược điểm
Quy trình sản xuất viên nang mềm phức tạp, tốn nhiều lao động và thời gian. Cần các
thiết bị chuyên dụng với chi phí tốn kém, bao gồm hệ thống tạo gel, máy tạo nang,
hệ thống sấy nang, nguồn gelatin đạt chất lượng cao ổn định cần được quan tâm .
Nước có thể di chuyển từ dịch vỏ nang vào dịch đóng nang trong quá trình bảo quản
làm cho dạng viên nang mềm khơng phù hợp với các chế phẩm có chứa hoạt chất dễ
bị kết tinh trong nước hay dễ bị thủy phân [1].

.


.

1.3.3. Các phương pháp bào chế viên nang mềm
1.2.3.1. Phương pháp nhúng khuôn
Là phương pháp đầu tiên để sản xuất viên nang mềm quy mơ nhỏ.

Hình 1.4. Phương pháp nhúng khn tạo vỏ nang mềm

Các khn kim loại hình quả trám được nhúng vào dung dịch gelatin đã đun đến nhiệt
độ 45-50 oC. Các khn sau đó được lấy ra, để khơ tự nhiên ngồi khơng khí, gelatin
khơ sẽ tạo thành vỏ nang. Các vỏ nang được tách khỏi khuôn, thao tác đóng thuốc
vào nang sẽ được thực hiện thủ công bằng pipet, hoặc một bơm tiêm phân liều. Vỏ
nang được hàn kín bằng cách nhỏ 1 giọt gelatin nóng chảy hoặc dùng 1 mỏ hàn để
gia nhiệt cho gelatin nóng chảy.
Dù đã có nhiều cải tiến dùng bộ khn có thanh định hình nhưng năng suất vẫn khơng
cao nên phương pháp này chỉ dùng để chế tạo 1 lượng viên nhỏ dùng trong nghiên
cứu dược chất mới [1],[2],[3].
1.2.3.2. Phương pháp nhỏ giọt
Ứng dụng nguyên lý căn bản là một giọt chất lỏng khi cho rơi tự do sẽ tạo giọt hình
cầu do sức căng bề mặt chất lỏng. Phương pháp nhỏ giọt được thực hiện theo nguyên
tắc tạo giọt đồng thời và lồng vào nhau của dung dịch dược chất và dung dịch tạo vỏ
nang.

.


.

Hình 1.5. Ngun lý phương pháp nhỏ giọt
3

Ưu điểm
-

Viên khơng có gờ

-


Thiết bị đơn giản

-

Ít hao hụt gelatin

Nhược điểm:
-

Chỉ sản xuất được nang hình cầu

-

Dung dịch thuốc chỉ có thể là dung dịch dầu, độ nhớt thấp

-

Sai số khối lượng lớn, khơng áp dụng cho các dược chất có tác dụng
mạnh

-

Hiệu suất tạo nang không cao [1],[2],[3].

1.2.3.3. Phương pháp ép khuôn cố định
Thiết bị gồm 2 tấm kim loại đối xứng, mỗi tấm được đục lỗ để tạo hình tương ứng
với nửa viên nang. Dung dịch gelatin nóng khoảng 45 – 50 oC sẽ được đổ trên mỗi
tấm khuôn và để khô thành màng mỏng. Dung dịch hoặc hỗn dịch thuốc sẽ được đổ
trên nửa khuôn bên dưới. Hai tấm khuôn được ép mạnh vào nhau để tạo thành các
viên nang mềm.


.


.

Nhược điểm:
 Hiệu suất thấp
 Chênh lệch khối lượng thuốc trong nang có thể lên đến 20 - 40%.
 Hao hụt nguyên liệu nhiều có thể lên đến 15 - 20% [3].
1.2.3..4. Phương pháp ép khuôn quay (ép trụ)
Đây là phương pháp hiện đại nhất hiện nay, được sử dụng phổ biến trong qui mô công
nghiệp. Trong phương pháp này, q trình tạo dải gel, tạo nang, làm khơ và lau sạch
nang được thực hiện trên cùng một thiết bị, dịch nhân được phân liều chính xác bằng
nguyên tắc bơm piston.
Nguyên tắc hoạt động và kỹ thuật vận hành: Khối gelatin từ bình cung cấp được tải
qua một hệ thống phân liều và được trải thành lớp mỏng trên trống làm lạnh được
duy trì ở nhiệt độ 13 – 14 oC. Gelatin được trải thành tấm với độ dày sai lệch không
quá 10% so với độ dày dự kiến. Thông thường, tấm gelatin nên có độ dày trong
khoảng 0,6-1,2 mm. Vỏ nang dày chỉ cần thiết trong trường hợp điều chế viên nang
phải có độ bền vỏ cao. Dải băng gelatin được chuyển qua một bể dầu parafin và sau
đó chảy qua bộ phận tách trước khi được cho vào khn định hình.
Hỗn hợp thuốc được đóng vào nang sẽ chảy vào hệ thống phân liều, đi vào phần giữa
2 tấm gelatin. Phần đáy của bộ phận tách có những lỗ nhỏ nằm đúng vị trí của các ơ
có trên khn tạo hình. Khi vỏ nang đã được hàn kín khoảng 1/2 thì dược chất được
bơm vào, vỏ nang được định hình và được hàn kín ngay lập tức. Sự hàn kín được thực
hiện bằng lực ép của khn định hình và sự gia nhiệt của bộ phận phân phối thuốc
lên đến 37 – 40 oC [1],[2],[3].

.